Este documento resume los principales aspectos de los fármacos analgésicos opioides. Describe los receptores opioides y su distribución en el sistema nervioso central y periférico. Explica los efectos de los opioides, incluyendo analgesia, depresión respiratoria y adicción. También cubre temas como tolerancia, dependencia física, farmacocinética de la morfina y usos terapéuticos comunes de los opioides.

1. FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

2. Morfina Opio “jugo” Papaver somniferum (amapola ó adormidera)

4. Principales alcaloides y derivados presentes en el opio 10%

5. PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS Precursor Péptidos endógenos Proencefalina Met-encefalinas Leu-encefalinas Proopiomelanocortina  -endorfina Prodinorfina Dinorfinas A y B  -Neoendorfina Pronociceptinas Nociceptina/ orfanina FQ ¿? Endomorfinas 1 y 2

6. OPIÁCEOS : Alcaloides presentes en el opio y sus derivados semisintéticos. OPIOIDES : Opiáceos + compuestos sintéticos + péptidos endógenos con afinidad por los receptores opiodes.

7. RECEPTORES OPIOIDES: acoplados a Gi/o   1  2 y  3 . Disminución [AMPc] Abre canales de potasio   1 y  2 . Disminución [AMPc] Abre canales de potasio   1  2 y  3 . Disminución [AMPc] Cierra canales calcio

8. DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES Y PÉPTIDOS OPIOIDES SNC y periférico: fibras aferentes sensitivas primarias y simpáticas, plexos mioentéricos y submucoso del aparato digestivo, en la vejiga urinaria, conductos deferentes. Células implicadas en inflamación e inmunidad. Células de tejidos exócrinos y endócrinos.

9. Acción Receptores Localización Inhibición del dolor  ,  ,  Asta posterior de la médula espinal y centros supraespinales Depresión respiratoria  ,  Tronco cerebral: centro respiratorio Adicción  >  SNC: sistemas “gratificantes” Euforia y sedación  SNC Disforia  SNC Miosis  ,  SNC Rigidez muscular  SNC: núcleos basales Dependencia física  >  ;  ? SNC y SNA Tolerancia  ,  ,  Nauseas y vómitos  ,  ,  SNC

10. Acción Receptores Localización Motilidad gastrointestinal  ,  ? SNE y centros espinales Motilidad vesical  SNA y centros espinales Diuresis: Inhibición Estimulación   Hipotálamo / hipófisis ¿Riñón? Bradicardia  >  =  Tronco cerebral Hipotensión  =  >  SNA y tronco cerebral Acciones endocrinológicas: Liberación de prolactina Liberación de GH Liberación de ACTH Inhibición de ADH Inhibición de LH   >   ,    ,  Hipotálamo / hipófisis

11. Agonistas puros : máxima actividad intrínseca preferentemente  : Pertenecen a este grupo : Morfina Heroína Meperidina Metadona Fentanilo y sufentanilo.

12. Antagonistas puros : carecen de actividad intrínseca, tienen afinidad por los tres receptores  ,  ,  aunque en mayor medida por  . Existen varios compuestos pero los únicos utilizados son la naloxona y naltrexona.

13. Agonistas parciales: actividad intrínseca menor a la de los agonistas puros; en presencia de un agonista puro  producen cierto grado de antagonismo. El fármaco más característico es la buprenorfina.

14. Agonistas-Antagonistas mixtos : agonistas  y agonistas parciales o antagonistas  . Pertenecen a este grupo: Nalorfina Pentazocina Butorfanol Nalbufina.

15. MORFINA DROGA PATRÓN

16. EFECTOS GENERALES Sedación Estupor Euforia Bienestar

17. Opium smokers in the East End of London, 1874. From the Illustrated London News, 1 August 1874

18. ANALGESIA MEDULA ESPINAL Asta posterior Sistema eferente “ Controla” Sistema aferente “ Vehiculiza” TÁLAMO, HIPOTÁLAMO SISTEMA LÍMBICO Y CORTEZA MESENCÉFALO BULBO FIBRAS SENSITIVAS PRIMARIAS NOCICEPTOR

19. Quimioreceptores Mecanoreceptores Termoreceptores TRPV1 TRPV2 ENaC P2Y BKB1 y BKB2 TRPV1 ASIC P2X Na ++ /Ca ++ Transducción

20. Na + v 1.7 Na + v 1.8 Na + v 1.9 Conducción

21. Glutamato Neuropéptidos Opioides endógenos Receptor a opioides Neurona de proyección (2º) Interneurona encefalinérgica Fibra C/A  (1º) Receptor a glutamato Neurotransmisión

22. DEPRESIÓN RESPIRATORIA INHIBICIÓN DEL CENTRO RESPIRATORIO Deprime el volumen minuto respiratorio Frecuencia Amplitud Reducción de la sensibilidad del centro Respiratorio al CO 2 y a la hipoxia CONSECUENCIAS: Aumenta la pCO 2 Reducción del pH arterial y la pO 2 Acidosis respiratoria Dependiente de la DOSIS y VÍA de administración

23. OTRAS ACCIONES CENTRALES Deprimen el reflejo de la tos a nivel bulbar. Miosis (acción des-inhibitoria sobre el núcleo de Edinger-Westphal perteneciente al oculomotor; puede ser inhibida por atropínicos). Náuseas y vómitos (activación de la zona quimiorecetora). Hipotermia de origen hipotalámico

24. EFECTOS GASTROINTESTINALES Acción a nivel Central y sobre los plexos mientéricos (-Ach) Aumentan el tono y reducen la motilidad Retraso del vaciamiento gástrico Mayor absorción de agua CONSTIPACIÓN Hipertonía del esfínter de Oddi Aumento de la presión de las vías biliares

25. TOLERANCIA : “Reducción del efecto analgésico que hace necesario incrementar la dosis para obtener el mismo efecto” Desensibilización a nivel de los sistemas efectores de los receptores opioides. Interacción del sistema opioide con otros sistemas reguladores de la neurotransmisión (glutamato, GABA). Si bien es variable en cada paciente, rara vez constituye un problema insalvable.

26. TOLERANCIA : SI Sedación Nauseas y vómitos Analgesia Euforia Prurito Depresión respiratoria (ojo ?) NO Miosis Constipación

27. DEPENDENCIA FÍSICA : “estado fisiológico alterado que requiere la administración continua de opioides para evitar la aparición del síndrome de abstinencia ” El síndrome de abstinencia se manifiesta al interrumpir el consumo y comprende un conjunto de síntomas cuya magnitud es proporcional a la de los cambios fisiológicos adaptativos previos. La intensidad y duración depende del fármaco, interrupción abrupta o prolongada, y del tiempo de tratamiento

28. ADICCIÓN Emociones Dolor Respiración

29. ADICCIÓN : “Deseo compulsivo de consumir una sustancia” Consumo recreativo : alta capacidad para producir adicción (circuitos dopaminérgicos de recompensa etc). En pacientes cuando la indicación es por dolor, incluso cuando el uso es prolongado, la tendencia al abuso es excepcional.

30. FARMACOCINÉTICA DE LA MORFINA A: Oral, BD 15-64% D: Baja unión a proteínas (35%) M: Alta Extracción hepática metabolitos: morfina-6-glucurónido (activo) y morfina-3-glucurónido (inactivo) Vida media: 2-3 h. E: Renal (90%), heces (circuito enterohepático).

31. USOS TERATEÚTICOS DE LOS OPIOIDES ANALGÉSICO Morfina Codeína Buprenorfina Fentanilo Propoxifeno Levorfanol Tramadol Metadona ANTITUSÍGENO Codeína Dextrometorfano ANTIDIARREICO Codeína Loperamida Difenoxilato ANTIDISNEICO Morfina

32. REACCIONES ADVERSAS DE LOS OPIOIDES Empleando dosis dentro del rango terapeútico FRECUENTES ESPORÁDICOS INFRECUENTES Agudos: Náuseas y vómitos Somnolencia Inestabilidad Confusión Crónicos: Constipación Náuseas y vómitos Sequedad de boca Inquietud Prurito Alucinaciones Mioclonias Depresión respiratoria Dependencia

33. Potente y eficaz analgésico, euforizante. Acción antitusígena Mayor liposolubilidad que la morfina: ingresa rápidamente y en mayor concentración al SNC. Sus efectos adversos son más pronunciados que los de la morfina. Administración oral y parenteral. Se metaboliza a monoacetilmorfina, morfina y M-6-G que son los compuestos activos. NO SE EMPLEA EN TERAPEÚTICA HEROÍNA

34. Un poco de historia….

39. Potencia y eficacia analgésica menor a la morfina. Útil en dolores moderados asociados a AINES. Sus efectos adversos son menos pronunciados: deprimen menos el SNC. Acción antitusígena. Administración oral (BD 50%). Se metaboliza a morfina (polimorfismo genético CYP2D6). Los metabolizadores lentos responden pobremente a la codeína. CODEÍNA

40. Potencia y eficacia analgésica similar a la morfina. Sus efectos adversos son similares a la morfina. Administración oral (BD 90%). Dosis única: Vida media 18 h, duración de acción 4-6 h. Administración crónica: Vida media 47 h, duración de acción 6-12 h. Mayor riesgo de toxicidad. Uso clínico: deshabituación y rehabilitación de adictos a heroína. METADONA

41. Potencia 80-100 veces mayor que la morfina. Muy liposoluble: Rápido inicio de acción (10 min.), corta duración de acción (90 min.). Durante muchos años se empleó exclusivamente en anestesia. Usos clínicos: anestesia, dolor agudo y crónico (parches transdérmicos). FENTANILO

42. MIOSIS PUNTIFORME DEPRESION CENTRAL DEPRESION RESPIRATORIA INTOXICACIÓN ANTAGONISTAS NALOXONA (IV)

43. La naloxona es un fármaco antagonista de los receptores opioides , muy usado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos . Para tratar la toxicidad por opiáceos en adultos, se indican usualmente (por vía IV , IM o subcutánea). En la depresión por opiáceos se utilizan (por vía IV) entre 0,1 y 0,2 mg (a intervalos de 2 a 3 minutos, hasta conseguir ventilación y estado de conciencia adecuados, sin dolor significativo). Las dosis pediátricas (en neonatos) se suministran a través de la vena umbilical, o bien por vía IM o subcutánea. NALOXONA

44. NALTREXONA La naltrexona es un fármaco antagonista de los receptores opioides , muy usado para prevenir la recaída en la cura de mantenimiento del drogadicto, una vez superada la fase de desintoxicación por opiáceos . La dosis oral es de 50 mg por día o 100 mg tres veces por semana.

45. NALOXONA Y NALTREXONA Farmacocinética Ambas tienen baja BIODISPONIBILIDAD (1º Paso hepático). Pero la naltrexona tiene una vida media unas 10 veces mayor que la naloxona , lo que le permite alcanzar concentraciones adecuadas en el tratamiento crónico en forma oral.

46. MITOS DE LA MORFINA “ Existen una serie de prejuicios generalizados sobre el uso de morfina, los cuales ocasionan que a muchos enfermos de cáncer no se les suministre los analgésicos que precisan o se los indiquen de forma inadecuada e insuficiente” A continuación se enumeran algunos de los más frecuentes. La morfina es peligrosa porque causa depresión respiratoria. La morfina provoca euforia. La morfina provoca acostumbramiento. La tolerancia a la morfina se desarrolla rápidamente. Si a un paciente de cáncer le han prescripto morfina, quiere decir que está muriéndose. Si el paciente tiene morfina en su casa, se la robarán. El paciente usará la morfina para suicidarse. Es una especie de muerto que vive. La morfina afecta el corazón. Si comenzamos con morfina, después..... ¿Qué le administraremos al paciente?

47. FIN