JAIRO ANDRES MONTEGRO SACON

1. UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABI
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
SALUD INFECCION INMULOGIA, VIROLOGIA Y MICOLOGIA
LIPOPOLISACARIDOS: INCORPORACION Y PROCESAMIENTO
DE LAS ENDOTOXIMAS EN EL HIGADO
Autores. Jairo Andrés Montenegro Sacón
Coautor. Dr. Jorge Cañarte Alcívar
1. RESUMEN
Los lipopolisacáridos constituyen las endotoxinas de las bacterias Gramnegativos, se
localizan en la membrana externa de la envoltura celular bacteriana y juegan un papel
muy importante en la patogénesis de las infecciones bacterianas, así como al anfitrión y
su sistema de defensa. Básicamente el lipopolisacárido se compone de una porción
lipídica muy conservada entre las especies, denominada lípido A inmersa en la cara
externa de la membrana de la bacteria, y una porción hidrofílica compuesta por azucares
que presentan una gran variabilidad estructural, la mayoría de los pasos de la vía
biosintética de LPS han sido elucidas al menos en las enterobacterias. Las interacciones
moleculares de enzimas y sustratos durante el transporte del LPS hasta la membrana
externa bacteriana, las implicaciones en la biología de estos microorganismos y su uso
farmacológico de análogos de LPS en la terapéutica del choque endotóxico. Un estudio
detallado que se realizó en ratas sobre la acumulación hepática de los lipopolisacáridos
se indicó que se asocia en primera instancia a las células de Kupffer y posteriormente en
los hepatocitos, la intervención directa de los macrófagos de kupffer en la incorporación
de los lipopolisacáridos por el hígado ha sido demostrada por numerosos autores.

2. 2. INTRODUCCIÓN
En la membrana plasmática del
lipopolisacárido la interacción frente a la
superficie celular constituye la etapa
inicial en el mecanismo de su acción a
pesar de los numerosos estudiaos
realizados. (1) En el intestino existe una
gran de bacterias Gramnegativos que, a
su vez, liberan grandes cantidades de
lipopolisacárido, esta endotoxina de
origen intestinal sigue en el organismo
un proceso fisiológico que podría
resumirse en su eliminación de la sangre
por tal y su detoxificación por el hígado,
si este mecanismo de eliminación se ve
alterado, se producen alteraciones al
nivel hepático. (2) El lipopolisacárido
atraviesa difícilmente la berrera
intestinal, pero en estados de
inflamación, alcoholemia, hipoperfusión
o anoxia la pared intestinal permite una
absorción mucho más elevada de esta
macromolécula por ello, además del
papel de la endotoxina en la
patofisiología del shock endotóxico, el
lipopolisacárido parece que puede
intervenir enfermedades así numerosas
hepatopatías están asociadas con
frecuencia a una endotoxina periférica,
por lo que la endotoxina intestinal ha
sido propuesta como un mediador de la
lesión hepática. (3) Alunas de las
complicaciones vasculares de la cirrosis
pueden ser consecuencia de un estado
endotoxémico de origen intestinal,
durante la ictericia obstructiva, la
endotoxina causa las alteraciones
postoperatorias de la función renal e
incluso la muerte, el efecto
antiendotoxina de las sales biliares en
este sentido queda patente ya que la
administración preoperatoria de las sales
biliares previene la endotoxina y las
alteraciones renales ligadas a la ictericia
obstructiva. Aunque es difícil concluir si
la endotoxina es la causa o el resultado
de algunas hepatopatías, en el caso de la
ictericia obstruida se ha comprobado que
es una consecuencia, la cual a su vez
determina un vínculo ya que la lesión
hepática inducida por la endotoxina es
potenciada por el infarto biliar. (4)
Por otra parte, el lipopolisacárido puede
actuar sinérgicamente con factores
hepatotóxicos como el etanol
relacionándose la sensibilidad a
hepatotoxinas con la sensibilidad al
lipopolisacárido, esto ha sido
demostrado para el caso de D-
galactosamina utilizando ratones
resistentes a la endotoxinas y C3H/HeN,
histocompatibles con los anteriores pero
sensible a la endotoxina, la transferencia
de macrófagos de la estirpe sensible a la
resistente, transfirió tanto la sensibilidad
al lipopolisacárido como a la D-

3. galactosamina. (5) La gran importancia
de los macrófagos en relación
hepatoxicidad-endotoxicidad ya fue
indicada por Nolan ya que este
investigador ropuso la siguiente
hipótesis en relación al papel del
lipopolisacárido intestinal en las
manifestaciones hepática y
extrahepáticas de una lesión del hígado,
la función de las células sinosolubles del
hígado es crítica para la viabilidad de los
hepatocitos; si no hay una hepatoxicidad
afecta a las células de kuffer, disminuye
la capacidad hepátiac para procesar y
eliminar la endotoxina, esta primera
lesión de las células sinosubiales
convierte el hígado en excesivamente
sensible a cantidades normales inocuas
de lipopolisacárido absorbido desde el
intestino, ello da lugar a una segunda
agresión al hígado que de nuevo ve
disminuida su capacidad destoxficadora
de lipopolisacárido, todo conduce a la
presencia masiv de esta macromolécula
en circulación sistemática, ocasionando
así manifestaciones extrahepáticas de la
lesión, después de esto hoy en día esta
hipótesis fue aceptada, pero no obstante
queda mucho por conocer sobre la
contribución relativa de la hepatotoxina
por si misma, la endotoxina procedente
del intestino ylos productos derivados de
macrófagos, en el daño al hepatocito. (6)
3. INCORPORACION Y
PROCESAMIENTO
INTRACELULAR DE LAS
ENDOTOXINAS EN EL
HÍGADO
Un estudio detallado en ratas, sobre la
acumulación hepática de
lipopolisacárido, mostró que se asocia en
primera instancia a las células de Kupffer
y posteriormente en los hepatocitos, la
intervención directa de los macrófagos
de Kupffer en la incorporación de
lipopolisacárido por el hígado ha sido
demostrada por numerosos autores. (7)
La interacción del lipopolisacárido en la
célula de la membrana plasmática
constituye la etapa inicial en el
mecanismo de su acción, a pesar de los
numerosos estudios realizados se conoce
poco sobre las bases moleculares del
proceso, no obstante existe un modelo
clásico propuesto en 1973 por Shands y
basado en una estructura trilaminar de
los lipopolisacárido, posteriormente se
ha propuesto la existencia de dos pasos
en la interacción endotoxina-membrana
celular de mamíferos: (8) Adherencia:
etapa reversible, de naturaleza iónica e
independiente de la temperatura, que
determina la especificidad celular del
lipopolisacárido; Coalescencia: Etapa
irreversible, temperatura-dependiente y

4. que supone la inserción del lípido A en
la bicapa lipídica. En el caso de las
células de Kupffer la incorporación de
lipopolisacárido implicaría un
mecanismo de pinocitosis adsortiva,
aunque hay datos que indican la
existencia de sitios específicos de unión.
(9)
En las mitocondrias han aparecido
cambios ultra estructurales
desencadenados en estos orgánulos por
la interacción directa con el
lipopolisacárido tras su incorporación en
las células, estas alteraciones
morfológicas se localizan en la
membrana interna y suponen
desorganización de las cretas
mitocondriales que originan así
desequilibrios en el control respiratorio,
parece estar inhibida la actividad del
ATP pasa mitocondrial, con lo que se
paraliza la síntesis de ATP. (10) La
acción de la endotoxina sobre las
mitocondrias hepáticas modifica
también la incorporación de calcio así
como la activación de la fosfolipasa A,
por este catión, dando lugar a hidrólisis
de fosfolípidos de la membrana interna y
originando un incremento en la
permeabilidad mitocondrial, en este
sentido, ha sido descrito un incremento
del contenido total de calcio en el hígado
durante el shock endotóxico siendo
también que se ha comprobado que la
administración de bloqueantes de calcio
reduce la mortalidad de ratas
endotóxicas. (11)
Los lisosomas son orgánulos que están
asociados tanto a la propagación de la
patogénesis de shock podemos decir que
se ha observado que el tratamiento de
lipopolisacárido aumenta su fragilidad
siendo esta una de las más importantes
consecuencias de la endotoxina en el
hígado, además se observa la aparición
de vacuolas relacionadas con procesos
de auto fagocitosis y degradación de
orgánulos subcelulares, por otra parte, no
solo se promueve la liberación de
enzimas lisosomales, sino que la
actividad de algunas de ellas como la B-
glucuronidasa y la fosfatasa ácida es
estimulada en vivo por el
lipopolisacárido. (12) Es probable por
tanto que la estabilidad lisosomal y la
distribución de enzimas lisosomales
tengan papeles muy significativos en la
endotoxicosis, en la cual concurren
además una serie de estímulos
fisiopatológicos (aumento de la
temperatura, disminución de la pO2
disminución de flujo sanguíneo y
presencia de radicales libres) que pueden
convertir la actividad lisosomal en
acciones nocivas, la mayoría de estas
acciones están relacionadas con el

5. sistema circulatorio e implican aumento
de la permeabilidad vascular, necrosis o
pérdida de la musculatura lisa vascular y
alteraciones cardíacas que pueden
ocasionar arritmias o fallos cardíaco sin
embargo hay otras que incluyen
modificaciones en las propiedades de las
plaquetas y leucocitos, promueven
coagulación o adherencia a los vasos
sanguíneos, daño del parénquima
pulmonar y activación del sistema de
complemento siendo este que puede
cerrar el ciclo induciendo ruptura
lisosomal. (13)
4. PROCESAMIENTO
INTRACELULAR DE LOS
LIPOPOLISACÁRIDO
Diversos estudios han indicado que el
hígado modifica la endotoxina por
desacilación, por ello no elimina la
toxicidad de la molécula, mientras los
macrófagos peritoneales alteran la
porción de ácidos grasos de la molécula
del lipopolisacárido, en las células de
Kupffer la modificación se realiza
preferentemente sobre el componente
polisacárido, en ninguno de los dos casos
la molécula pierde su toxicidad pero sin
embargo parece dar lugar a una mayor
velocidad de incorporación por los
hepatocitos. Las células
parenquimatosas procesan en vitro la
endotoxina bacteriana mediante
desailación, habiéndose demostrado por
otra parte que el hepatocito interno
preferentemente el lipopolisacárido de
mutantes bacterianos rugosos. (14) Todo
ello parece seguir que el procesamiento
hepático del lipopolisacárido requiere la
intervención de varios tipos celulares: las
Kc que lo desglicosilan y las Pe que
seguidamente lo desacilan para quizás
eliminar completamente su toxicidad
mediante una desfosforilación final. (15)
Este esquema descrito es similar a la
eliminación y metabolización del
antígeno carcinoembrionario y del
complejo hemoglobina/ haptoglobina y
puede presentar un mecanismo
bioquímico seguido por el hígado para
secuestrar y eliminar antígenos
derivados del intestino. En la actualidad,
sólo en neutrófilos humanos ha sido
demostrada la existencia de una
modificación intracelular de la
endotoxina bacteriana que implique la
pérdida completa de su toxixidad, dicha
modificación supone la eliminación de
ácidos grasos no hidroxilados del
lípido.(16) Este proceso puede
representarse un mecanismo secundario
de seguridad que entra en juego si el
lipopolisacárido escapa a los
mecanismos de detoxificación hepáticos.
(17)

6. 5. ANALISIS CRITICO
Los lipopolisacáridos como se
mencionó anterior mente en la
investigación desempeñan una función
muy importante como endotoxinas
sobre las bacterias gramnegativas, se
puede decir que está en sus inicios era
una de los que factores que causaba
enfermedades severas ya que esta ayuda
a las bacterias a proliferarse; hoy en día
podemos decir que esta endotoxina ya
de una forma más amplia ya ha sido
estudiada y podemos utilizarla de
manera retrocesiva y poder así curar
varias enfermedades causados por
bacterias gramnegativos. Las
interacciones moleculares de enzimas y
sustratos durante el transporte del LPS
hasta la membrana externa bacteriana,
las implicaciones en la biología de estos
microorganismos y su uso
farmacológico de análogos de LPS en la
terapéutica del choque endotóxico, este
es uno de los mayores riesgos que corre
el hígado al momento de tener una
infección hepatotoxica.
6. CONCLUSIONES
El LPS/LOS es una molécula compleja
de funciones alternantes de las que se
destacan su prioridad estimulatoria del
sistema inmune y su capacidad dentro de
mediar la adhesión de las bacterias a los
epitelios; el reconocimiento de las rutas
de transducción del LPS así como las de
regulación y control son determinantes
para el entendimiento de los efectos
potencialmente malignos que puede
tener esta molécula una vez es liberada
de la membrana externa de los
microrganismos G(-), las nuevas
investigaciones apuntan hacia el
establecimiento del papel que
desempeña el LPS/LOS en diferentes
especies de bacterias G(-) en la
adherencia a las células epiteliales, se
propone que está molécula no solo se
comportaría como endotoxina sino que
además podría actuar como facilitador de
la unión de las bacterias a las células
permitiendo que la infección se
establezca en el anfitrión de tal manera
que los tratamientos contra infecciones
por bacterias gramnegativos no
solamente deberían incluir a las bacterias
sino además al LPS como posible
inductor y potenciador de este tipo de
infecciones.
Bibliografía
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