Flores J. et al. Farmacología Humana. 5ª edición. Elsevier. España, 2008

1. Metabolismo de los fármacos: Fase I
Erika Tenorio
Quinto “A”

2. Mecanismos Generales
Fármaco
transformación
Acción
enzimática en
el hígado
Riñón, g.
suprarrenales,
pulmón,
intestino
No generan
nueva acción
enzimática
Reacciones en
dos fases

3. Plasma y en
diversos
tejidos
Fracción
microsómica
del hígado
Funcionalización
Inactivación
Cambio de inactivo a activo
Conversión de un producto activo en otro activo- terapéutico
Conversión de un producto activo en otro activo- toxico
Fase I
Hidrólisis
Oxidación
Reducción
Alteran o crean
nuevos grupos
funcionales

4. Fase II
Acoplo a
sustrato
endógeno
Inactiva al
fármaco
Promueve
eliminación
Convierte
metabolitos
intermedios
Conjugación- hígado

5. REL- Hígado Lipofílico
monooxigenasas
citocromo
P450 (CYP)
Utiliza O2
NADPH-
citocromo P450-
reductasa
Flujo continuo de
electrones

6. Esquema del mecanismo de acción del
citocromo P450.

7. CITOCROMOS P450
Hemoproteína
50 CYP en humanos
Localizados en REL y mitocondrias principalmente
Pueden ser específicas o no
Metabolismo de sustancias endógenas
Responsables del 90% de cambios de los fármacos
Primera línea de defensa contra xenobióticos

8. • NADPH reductasa,
redoxina Fe-azufreClase I
• P450 reductasa
conteniendo
FAD/FMN
Clase II
• Son
autosuficientesClase III
• NADPH
Clase IV

9. Los CYP3A4/5
metabolizan
aproximadamente el
36% de todos los
fármacos
metabolizados
CYP2D6 (19%)
CYP2C8/9 (16%)
CYP1A2 (11%)CYP2C19 (8%)
CYP2E1 (4%)
CYP2A6 (3%)

10. Es la isozima CYP
metabolismo de
más del 60% de
los fármacos: 30%
hepática y 70%
intestinal
Actúa sobre el
metabolismo de
fármacos
antiarrítmicos,
antagonistas del
calcio, opioides,
antihistamínicos,
antirretrovirales,
inmunosupresores,
antimicrobianos, y
de productos
endógenos
esteroideos

11. CYP2D6
Polimorfismo 70 variantes
alélicas: funcionales, no
funcionales, o de reducida
funcionalidad.
Son sustratos prototipo el
dextrometorfano, el
metoprolol,
y otros fármacos lipófilos,
como algunos analgésicos,
antiinflamatorios,
antiarrítmicos y
antidepresivos
En función: los
individuos se clasifican
en metabolizadores
activos o pobres. La
acción terapéutica o
tóxica del fármaco.

12. CYP2C9
Metaboliza productos
endógenos y fármacos
importantes: el
anticoagulante
warfarina, losartán, los
hipoglucemiantes, los
antiinflamatorios
ibuprofeno y
diclofenaco.
Polimorfismo genético
puede afectar la
actividad
hipoglucemiantes y de
la warfarina.
Responsable de los efectos
secundarios de los
hidrocarburos aromáticos, así
como de otras sustancias
tóxicas y cancerígenas.
Participa en el metabolismo
de: paracetamol, cafeína y
teofilina, y clozapina.
Los fármacos son también
sustratos de otras formas
CYP, por lo que sus vías
metabólicas son complejas,
dándose una gran producción
de metabolitos a través de
vías metabólicas alternativas.
CYP1A2

13. Metaboliza : los
inhibidores de
la bomba de
protones
(omeprazol)
Polimorfismo
genético. Se
conocen 11
alelos de los
que al menos 8
codifican
enzimas con
menor o nula
actividad.
Su actividad
puede ser
inducida o
inhibida
Patrón de dosis
génica.
Biotransformación de
la acetona, etanol y
anestésicos volátiles
como halotano
Son también
sustratos el
paracetamol y varias
nitrosoaminas.
Los valores de
CYP2E1 se inducen
por el propio etanol
y la acetona, pero
pueden aumentar
su actividad
catalítica ciertos
estados
patológicos, como
la diabetes y la
desnutrición.

14. Regulación de la expresión de
citocromos P450
 La transcripción de la proteína.
 Constitución
 Sexo
 Tejido donde se encuentran
 Fase de desarrollo

15. Reacciones oxidativas
a) Hidroxilación de cadenas
laterales alifáticas
b) Hidroxilación de un anillo
aromático
R—CH2—CH3 → R—CHOH—CH3
c) Desalquilación oxidativa de
grupos alquilos asociados a
grupos N, O y S
R—NH—CH3 → R—NH2 + HCHO
R—O—C2H5 → R—OH + CH3—CHO
R—S—CH3 → R—SH + HCHO
d) Desaminación oxidativa: el
O sustituye a un grupo —NH2
e) Formación de sulfóxidos:
introducción de O en un
radical tioéter

16. f) Desulfuración: sustitución de S por O
g) Oxidación e hidroxilación de aminas
h) Epoxidación: adición enzimática de
oxígeno a través de un doble enlace

17.  a) Alcohol y aldehído deshidrogenasas: Su coenzima es la NAD.
R—CH2OH → R—COOH
 b) Oxidación de purinas: xantinooxidasa
 c) Monoaminooxidasas : son flavoproteínas mitocondriales, las que
oxidan la noradrenalina, y otras aminas biógenas
R—CH2—NH2 → R—CHO + NH3
 d) Deshalogenación.

18. a) La nitrorreducción en el hígado
CYP
reductasa
NADPHcit
ocromo C
reductasa
Reductasa
no
identifica
da.
Xantinoox
idasa

19.  b) La azorreducción actúa sobre el prontosil
c) Algunos aldehídos son reducidos a alcoholes por alcohol
deshidrogenasas:
hidrato de cloral → tricloro-etanol.
La azorreducción se puede realizar en el microsoma hepático, con
intervención del CYP o sin ella.

20.  a) esterasas
 b) amidasas
 c) glucosidasas
 d) peptidasas

21.  Flores J. et al. Farmacología Humana. 5ª edición.
Elsevier. España, 2008