Switch de Anticoagulantes en Adulto Mayor

1. MR3 DE MEDICINA INTERNA - KATHERINE BELTRAN
UNMSM
PRESENTACIÓN DE
ARTICULO

2. Seguridad al cambiar de un anticoagulante oral antagonista de
la vitamina K a NOAC en pacientes ancianos frágiles con
fibrilación auricular :
RESULTADOS DEL ENSAYO CONTROLADO ALEATORIZADO FRAIL-AF
Seguridad al cambiar de un anticoagulante oral antagonista de la vitamina K a NOAC
en pacientes ancianos frágiles con fibrilación auricular : RESULTADOS DEL ENSAYO CONTROLADO
ALEATORIZADO FRAIL-AF

3. Métodos :Diseño y supervisión de ensayos
 FRAIL-AF fue un ensayo de superioridad aleatorizado, multicéntrico, abierto y pragmático, iniciado por
un investigador.
 El ensayo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Médica del Centro Médico Universitario
de Utrecht
 El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, la ley holandesa y las regulaciones
relacionadas con la investigación clínica
 La financiación para el ensayo provino del gobierno holandés (ZonMw, subvención número 848015004)
con subvenciones educativas adicionales y sin restricciones de Boehringer-Ingelheim, BMS-Pfizer, Bayer y
Daiichi-Sankyo
 . Un representante de los pacientes formó parte del comité directivo. El comité científico en pleno, entre
cuyos miembros no se encontraban representantes de los contribuyentes financieros, tuvo la decisión
final.

4. Criterios de inclusión
 edad ≥75 años, recibiendo
anticoagulantes AVK
guiado por INR para la FA
 un indicador de fragilidad
de Groningen (GFI) ≥3
 voluntad de cambiar de
anticoagulantes AVK a
NOAC.
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN
PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR
Criterios de exclusión
 FA valvular (FA en estenosis mitral
grave/protesis mecánica )
 TFGe inferior a 30 ml/min/1,73
m2;
 formaron parte de otro programa
de investigación científica médica
 no querer firmar consentimiento
informado por escrito.
Pacientes
. El GFI es un cuestionario validado que evalúa la fragilidad desde una perspectiva
funcional en varios dominios

5. Aleatorización, procedimientos y
seguimiento
 Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo índice, cambiar a
una estrategia de tratamiento basada en NACO (suspender AVK y comenzar
NACO si el INR es <1,3) o
 al grupo control (continuar con el tratamiento con AVK guiado por INR, ya
sea 1 mg de acenocumarol o 3 mg de fenprocumón, apuntando a niveles de
INR entre 2,0 y 3,0).
 Se utilizó una aleatorización en bloques computarizada, estratificada por
servicio de trombosis y función renal al inicio del estudio (2 estratos: una
TFGe de 30 a 50 ml·min–1·1,73 metros–2y un eGFR≥50 ml·min–1·1,73
metros–2

6. Aleatorización, procedimientos y
seguimiento
 La decisión sobre el tipo de NACO quedó a criterio del médico tratante, si fuera necesario,
en colaboración con el estudio.
 El equipo del estudio no tenía preferencia por un NOAC u otro; sin embargo, cuando se les
pidió ayuda para elegir un NOAC, su objetivo era equilibrar los diferentes NOAC prescritos
tanto como fuera posible durante la selección de pacientes. En principio, la dosificación y
los ajustes de dosis de NOAC siguieron el resumen de las pautas de características del
producto, a menos que el médico tratante optara deliberadamente por una dosis diferente
(generalmente una reducción de dosis no autorizada), que luego fue aceptada
 Todos los pacientes fueron seguidos después de 1, 3, 6, 9 y 12 meses mediante entrevistas
telefónicas, y cuando se sospechó la aparición de cualquiera de nuestros resultados
predefinidos, se recuperó información médica adicional.

7. RESULTADOS
 Aparicion de un evento principal el endpoint combinado de sangrados mayores (directrices
de la International Society of Thrombosis and Hemostasis) o sangrados no mayores
clínicamente relevantes (sangrados que no cumplieran los criterios de sangrado mayor, pero
requiriesen de alguna valoración médica).
 objetivos secundarios: diferencias en la tasa de eventos tromboembólicos y la mortalidad
entre los dos grupos.
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN
PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR
Sangrado mayor: una hemorragia mortal; y/o cualquier sangrado en un área u órgano crítico (intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal,
intraarticular, pericárdico o intramuscular que conduce a un síndrome compartimental); y/o sangrado que provoque una caída en nivel de
hemoglobina de 2 g/dL (1,24 mmol/L) o más; y/o sangrado que conduce a una transfusión de 2 o más unidades de sangre entera o glóbulos rojos.
Sangrado no mayor clinicamrente relevante:cualquier hemorragia que no fuera grave pero que incluyera al menos uno de los siguientes elementos: hemorragia que
motivó una consulta cara a cara; requerir una intervención médica por parte de un profesional de la salud; o que conduzca a la hospitalización o a un mayor nivel de
atención.

8. RESULTADOS
 Los criterios de valoración secundarios incluyeron mortalidad por todas
las causas, complicaciones hemorrágicas graves (separadas de las
complicaciones hemorrágicas CRNM); complicaciones hemorrágicas
CRNM (separadas de las complicaciones hemorrágicas graves); la
aparición de eventos tromboembólicos por todas las causas (accidente
cerebrovascular isquémico; ataque isquémico transitorio;
tromboembolismo arterial periférico); la combinación de eventos
tromboembólicos y hemorragia mayor o CRNM; y la combinación de
accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

9. RESULTADOS:
 Durante un periodo de 4 años y medio (Entre enero de 2018 y junio de 2022), se
evaluó la elegibilidad de un total de 2621 pacientes.de los cuales la mayoría no
cumplían criterios de inclusión quedando un total de 1.330 que se sometieron a
aleatorización.
 Después de la aleatorización, 7 pacientes (0,5% de la población del ensayo)
fueron excluidos del análisis porque, en retrospectiva, el servicio de trombosis
participante registró erróneamente que 5 pacientes tenían FA y 1 paciente tenía
una TFGe
 Así, la población con intención de tratar incluyó 662 pacientes que cambiaron
de AVK a NACO y 661 pacientes que continuaron con manejo de AVK guiado
por INR
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN PACIENTES
ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR

11. RESULTADOS
 estrategia (suspender AVK y comenzar NOAC si INR es inferior a 1,3) – o al grupo de control (continuar
con tratamiento con AVK guiado por INR (ya sea 1 mg de acenocumarol o 3 mg de fenprocumón)
apuntando a niveles de INR entre 2,0 y 3,0).
 Inicialmente, los pacientes asignados al azar a NOAC comenzaron a tomar NOAC cuando el INR era
<2,0 después de suspender el tratamiento con AVK. Sin embargo, poco después de iniciado el
tratamiento, el DSMB observó una tendencia a sufrir más hemorragias durante el período de
cambio.
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN
PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR
seguidos después de 1, 3, 6, 9 y 12 meses mediante entrevistas
telefónicas.

12. RESULTADOS
 57 (8,6%) pacientes cambiaron a dabigatrán,
 332 (50,2%) a rivaroxabán,
 115 (17,4%) a apixabán y
 109 (16,5%) a edoxabán;
 en los 3 restantes pacientes (0,5%), faltaba información sobre los NACO prescritos.
 En pacientes asignados al azar a cambiar de un AVKA a un NOAC, la dosificación siguió la
dosificación autorizada en el mercado en la mayoría de los casos. Excepto 44 pacientes (6,6%) en
quienes se produjo una reducción de dosis no autorizada.
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PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR

13. RESULTADOS
 90 pacientes fallecieron durante el seguimiento (44 en el brazo de intervención (6,6%) y 46 en el brazo
de control (7,0%).
 de todos los fallecidos 31 fueron muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares
 Un total de 10 muertes fueron 5 hemorragias fatales tanto en la intervención (0,8%) como en brazo
de control (0,8%).
 8 pacientes se perdieron durante el seguimiento (3 pacientes en el grupo AVK y 5 pacientes en el grupo
NOAC)
 en los 1269 pacientes restantes que no retiraron el consentimiento (99,4%) se determinó la aparición de
los resultados primarios
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN
PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR

14. Resultados
 Tras un seguimiento de 12 meses, los pacientes que habían cambiado a ACOD presentaron
una mayor incidencia del evento combinado (15,3 frente al 9,4%; p < 0,001) con una razón de
riesgo de 1,69 (1,23-2,32; p < 0,05) en el análisis por curvas de supervivencia. La tasa de
eventos tromboembólicos fue similar en ambos grupos (2,4 frente al 2,0%; p > 0,05), así como
la mortalidad total (6,7 frente al 7,0%; p > 0,05).
 Llevando a la conclusión de que el cambio de una estrategia anticoagulante basada
en AVK a un tratamiento con ACOD en población añosa y frágil se asoció a un
incremento del riesgo hemorrágico sin un beneficio en la reducción de eventos
tromboembólicos.
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN PACIENTES
ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR
Estos resultados llevaron a detención prematura del estudio por
futilidad en el brazo de intervención

15.  La incidencia de un compuesto de eventos
hemorrágicos y tromboembólicos, que evalúa el
beneficio neto de la estrategia anticoagulante,
resultó mayor en los pacientes que cambiaron a
ACOD (17,4 frente al 11,0%).
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN
PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR
Resultados

17. SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN
PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR

19. CONCLUSION
 En conclusión, el ensayo pragmático FRAIL-AF demostró que cambiar el
tratamiento con AVK guiado por INR a un NACO en pacientes ancianos frágiles
con FA no valvular se asocia con más complicaciones hemorrágicas que continuar
con el tratamiento con AVK guiado por INR.
 Aunque el ensayo no tuvo el poder estadístico suficiente para demostrar
diferencias en los eventos tromboembólicos, hemorragia mayor aislada, accidente
cerebrovascular hemorrágico o la combinación de accidente cerebrovascular
hemorrágico e isquémico, no hubo una señal clara de que el cambio resulte en
una reducción de estos resultados en nuestra población de ensayo.
 Por lo tanto, los autores creen que su ensayo indica que se debe aplicar una
cuidadosa consideración al elegir entre continuar con AVK o cambiar de un
AVK a un NACO en pacientes mayores que viven con fragilidad.
SEGURIDAD AL CAMBIAR DE UN ANTICOAGULANTE ORAL ANTAGONISTA DE LA VITAMINA K A UN NOAC EN
PACIENTES ANCIANOS FRÁGILES CON FIBRILACIÓN AURICULAR

21. LECTURA CRITICA

22. A/¿Son válidos los resultados del ensayo?
 1 ¿Se orienta el ensayo a una
pregunta claramente definida?
Una pregunta debe definirse en términos de:
- La población de estudio.
- La intervención realizada.
- - La comparación
- - Los desenlaces considerados: tanto los
positivos como los negativos
 Seguridad al cambiar de un anticoagulante oral
antagonista de la vitamina K a NOAC en pacientes
ancianos frágiles con fibrilación auricular :
RESULTADOS DEL ENSAYO CONTROLADO
ALEATORIZADO FRAIL-AF
Puntúa su importancia según GRADE ( No relevantes: 1-3; Importantes :4-6 y Críticos para la decisión: 7-9)
SI LA PREGUNTA NO
ES LA PREGUNTA
CLINICA DE TU
ESCENARIO, NO VALE
LA PENA SEGUIR
662 pacientes que cambiaron de AVK a NACO y 661
pacientes que continuaron con manejo de AVK
El estudio se suspendió de forma prematura. El diseño
original contemplaba la aleatorización de 2.500
pacientes, podría presentar limitaciones en la
interpretación de los resultados al limitar la potencia
estadística de las observaciones.

23.  2 ¿Fue aleatoria la asignación
de los pacientes a los
tratamientos? - ¿Se genero
adecuadamente la secuencia? -
¿Se mantuvo oculta la
secuencia de aleatorización? -
¿Son iguales en línea basal?
 Los pacientes fueron asignados
aleatoriamente al grupo índice, cambiar a
una estrategia de tratamiento basada en
NACO (suspender AVK y comenzar NACO
si el INR es <1,3) o
 al grupo control (continuar con el
tratamiento con AVK guiado por INR, ya
sea 1 mg de acenocumarol o 3 mg de
fenprocumón, apuntando a niveles de INR
entre 2,0 y 3,0).
El control de INR asociado a la toma de AVK podría
suponer un mayor cuidado médico de realizar
modificaciones terapéuticas o higiénico-dietéticas

24.  3 ¿Se mantuvo la comparabiiliad de los
grupos a través del estudio?
 - Desviaciones por problemas en la
asignación o en la incorporación al
grupo (cegado). -Desviaciones por
problemas en la la adhesión al
tratamiento (cegado, etc) -(Piensa en
cómo pueden influir en el análisis esos
detalles)
 Tras un seguimiento de 12 meses, los pacientes que
habían cambiado a ACOD presentaron una mayor
incidencia del evento combinado (15,3 frente al 9,4%;
p < 0,001) con una razón de riesgo de 1,69 (1,23-2,32;
p < 0,05) en el análisis por curvas de supervivencia. La
tasa de eventos tromboembólicos fue similar en
ambos grupos (2,4 frente al 2,0%; p > 0,05), así como
la mortalidad total (6,7 frente al 7,0%; p > 0,05).
 Un total de 22 pacientes no cambiaron a un NACO a
pesar de haber sido asignados al cambio (3,3%), 57
(8,6%) pacientes cambiaron a dabigatrán, 332 (50,2%)
a rivaroxabán, 115 (17,4%) a apixabán y 109 (16,5%) a
edoxabán. En los 3 pacientes restantes (0,5%) faltaba
información sobre los NACO prescritos.
La población incluida se encontraba en tratamiento previo
con AVK. Esto podría representar un sesgo de
supervivencia al evaluar los eventos adversos de esta
terapia

25.  4 ¿Fue adecuado el manejo de las pérdidas durante el
estudio?. Valora si:
 - ¿Difieren según el grupo?
 - Las perdidas pueden depender se su valor.
 - ¿Se hace analisis de sensibilidad?
 LLa duración media del seguimiento fue de 344 días y
90 pacientes murieron durante el seguimiento (44 en
el grupo de intervención [6,6%] y 46 en el grupo de
control [7,0%]). De los pacientes que murieron, un
total de 31 muertes fueron muertes relacionadas con
enfermedades cardiovasculares: en el grupo de
intervención, 12 muertes cardiovasculares (1,8%; 8 por
insuficiencia cardíaca terminal, 4 por infarto de
miocardio mortal); y en el grupo de control, 19
muertes cardiovasculares (2,9%; 14 por insuficiencia
cardíaca terminal, 5 por infarto de miocardio mortal).
Un total de 10 muertes fueron 5 hemorragias fetales
tanto en el brazo de intervención (0,8%) como en el
brazo de control (0,8%). En total, 8 pacientes se
perdieron durante el seguimiento (3 pacientes en el
grupo de AVK y 5 pacientes en el grupo de NOAC

26.  5 ¿Fue adecuada la medicion de los desenlaces?
- Tipo de desenlace medido y método usado
- Cegamiento (paciente, clínico, analizador).
- Es diferencial la medición o no.
 Después de haber observado 163 eventos de resultados
primarios (101 en el grupo de NOAC [15,3%] y 62 [9,4%] en
el grupo de AVK), este ensayo de superioridad, con la
hipótesis de que cambiar al tratamiento con NOAC
conduciría a menos hemorragias mayores y CRNM, se
detuvo por inutilidad siguiendo el consejo del DSMB
 los procedimientos del estudio no fueron cegados y,
además, algunos eventos hemorrágicos en el grupo de
NACO ocurrieron mientras el paciente (todavía) estaba
tomando AVK, y viceversa. Sin embargo, la proporción de
estos eventos hemorrágicos que ocurrieron sin la
estrategia anticoagulante a la que fueron asignados al azar
fue pequeña en ambos grupos de tratamiento: 7 de 101
(6,9%) eventos hemorrágicos en el grupo de NOAC y 5 de
62 (8,1%) eventos hemorrágicos en el grupo de NOAC. el
brazo de VKA
La tasa de eventos tromboembólicos resultó baja (en torno al 2%) por el reducido
número de pacientes incluidos, el estudio no presenta el poder estadístico para evaluar
este endpoint.
Se observaron diferencias en función del tipo de ACOD que recibieron los
pacientes. La adjudicación del tipo de ACOD se realizó a discreción del
investigador, siendo el rivaroxabán el ACOD empleado en el 50% de los
pacientes. el tratamiento con rivaroxabán, así como el apixabán, se
asociaron a la aparicion del evento principal, cosa que no ocurrió con el
dabigatrán y el edoxabán.

27.  6 ¿ Se evito la comunicación selectiva de
resultados?
 ¿Hay reporte selectivo de desenlaces o
reporte selectivo de analisis?
 Se decidió suspender la inclusión y
completar el seguimiento de todos los
participantes en el estudio.

28.  7 ¿Cuál es el efecto del tratamiento para cada
desenlace?
- ¿Qué desenlaces se han medido?
- Detalla los positivos y los negativos
- ¿Cómo se analizó el estudio?:
ITT (intención de tratar) o mITT
APP(por protocolo)
ATT (de los tratados)
- Entonces….¿Cuál es el efecto?
 Tras un seguimiento de 12 meses, los pacientes que habían cambiado
a ACOD presentaron una mayor incidencia del evento combinado
(15,3 frente al 9,4%; p < 0,001) con una razón de riesgo de 1,69 (1,23-
2,32; p < 0,05) en el análisis por curvas de supervivencia. La tasa de
eventos tromboembólicos fue similar en ambos grupos (2,4 frente al
2,0%; p > 0,05), así como la mortalidad total (6,7 frente al 7,0%; p >
0,05).
 Llevando a la conclusión de que el cambio de una estrategia
anticoagulante basada en AVK a un tratamiento con ACOD en
población añosa y frágil se asoció a un incremento del riesgo
hemorrágico sin un beneficio en la reducción de eventos
tromboembólicos.
 Numéricamente, se observaron más hemorragias gastrointestinales y
urogenitales en el brazo de intervención que en el brazo de control:
17 (2,6%) versus 4 (0,6%) hemorragias gastrointestinales y 20 (3,0%)
versus 11 (1,7%) hemorragias urogenitales, respectivamente. Se
observó accidente cerebrovascular hemorrágico en 7 (1,1%)
pacientes que cambiaron a NACO frente a 6 (0,9%) pacientes en los
que continuaron con AVK.

29.  8 ¿Cuál es la precisión de los estimadores del
efecto?
 ¿Cuáles son sus intervalos de confianza?
 La inspección visual de la curva de incidencia
acumulada reveló el potencial de no
proporcionalidad relacionada con el período de
cambio, es decir, del día 1 al día 100, con líneas
que solo divergieron después del día 100 (de
hecho, el momento después del cual todos los
pacientes habrían sido cambiados de un AVK a un
NOAC en nuestro brazo de intervención).
Siguiendo el plan de análisis estadístico en tales
circunstancias, introdujimos que se debería
introducir en el modelo de Cox una función
escalonada que utilice un término de interacción
de período de tiempo. Este análisis de sensibilidad
mostró un HR para los primeros 100 días de 1,17
(IC del 95 %, 0,70–1,96) y un HR de 2,10 (IC del 95
%, 1,40–3,16) para los días 100 a 365.

30.  9 ¿Puede aplicarse estos resultados en tu medio
o población local?
 ¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo
son demasiado distintos a tus pacientes?
 ¿Hay otros ensayos parecido a este?
 En su caso ¿son consistentes con éste?
 ensayo ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct
Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K
Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial
inAtrial Fibrillation)
 y el ensayo ARIS-TOTLE (Apixaban for Reduction in
Stroke and Other Thromboembolic Trial). Eventos en
Fibrilación Auricular) ambos encontrados una interacción
estadísticamente significativa para el efecto de la
polifarmacia sobre las hemorragias graves con una
ventaja cada vez menor (y en algunos análisis revertida)
de los NACO sobre los AVK en este resultado de
seguridad cuando se usan más medicamentos.22,23
 Por último, en el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective
Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial
Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48),
edoxabán se asoció con una tasa de hemorragia
significativamente menor en comparación con warfarina,
en diferentes niveles de fragilidad, excepto en aquellos
que se encuentran en el extremo más severo del
espectro de fragilidad
La evaluación de la fragilidad (índice de Groningen) es
ajena a la práctica clínica cardiológica diaria en
nuestro medio.

31.  10 ¿Se han tenido en cuenta todos los
resultados y su importancia clínica? -
Utilidades y disutilidades de cada desenlace
-Balance efectos positivos/negativos -
Preferencias del paciente, costes etc.
 2 estrategias de anticoagulación sanitarias
en pacientes mayores que viven con
fragilidad, a saber,cambiar del tratamiento
con AVK guiado por INR a un NACO o
continuar con AVK. Esto se hizo
deliberadamente, porque responde a la
pregunta clínicamente relevante de si este
paciente en particular con FA que vive con
fragilidad debería cambiar de un AVK a un
NOAC o no. Para esta pregunta clínica
pragmática, decidimos que un diseño
abierto era lo más apropiado, porque
imitaría la atención clínica futura tanto como
fuera posible.

32.  11 ¿Los beneficios a
obtener justifican los
riesgos y los costes? Es
improbable que pueda deducirse solo de
un ensayo pero, ¿qué piensas tú al
respecto?
NO LO JUSTIFICAN

33. GRACIAS