Terapia farmacológica primaria para la insuficiencia cardÃ_aca con fracción de eyección reducida.pdf

1. Terapia farmacológica primaria para la insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección reducida
TemaGráficos (8)
AUTOR:
Theo E Meyer, MD, PhD
EDITOR DE SECCIÓN:
Stephen S Gottlieb, MDDEPUTY
EDITOR:
Todd F Dardas, MD, MS
Divulgaciones de los colaboradores
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nuevas pruebas y se completa nuestro proceso de revisión por pares.
Revisión de la literatura actual hasta: marzo de 2024.
Este tema se actualizó por última vez: 07 de agosto de 2023.
IntroducciónLa insu
fi
ciencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico común con síntomas
causados por el deterioro de uno o ambos ventrículos para proporcionar un gasto cardíaco
adecuado a una presión de llenado normal debido a un trastorno cardíaco estructural o funcional
[1]. Los pacientes con síntomas de IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEV) ≤40
por ciento se clasi
fi
can como con IC con fracción de eyección reducida (HFrEF); esta clasi
fi
cación
identi
fi
ca a los pacientes para los que el tratamiento con un régimen de terapia médica puede
reducir la gravedad de los síntomas, la morbilidad y la mortalidad asociadas con la IC.
Este tema presenta la terapia farmacológica de la HFrEF en pacientes con síntomas de IC clase II
o III de la Asociación del Corazón de Nueva York [1,2].
Los pacientes con disfunción sistólica reducida que son asintomáticos o que tienen síntomas
refractarios graves de la IC se revisan en otro lugar. (Ver "Manejo y pronóstico de la disfunción
sistólica del ventrículo izquierdo asintomática" y "Manejo de la insu
fi
ciencia cardíaca refractaria
con fracción de eyección reducida").
Los pacientes con fracción de eyección ligeramente reducida se discuten por separado.
(Ver "Tratamiento y pronóstico de la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección ligeramente
reducida").
Otros aspectos del manejo de pacientes con HFrEF se presentan por separado e incluyen:
● Una visión general del manejo de HFrEF. (Ver "Descripción general del manejo de
la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección reducida en adultos").
● Terapia farmacológica secundaria para HFrEF. (Ver "Terapia farmacológica
secundaria para insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección reducida").
●Manejo de la IC aguda. (Ver "Tratamiento de la insu
fi
ciencia cardíaca
descompensada aguda: terapias especí
fi
cas" y "Tratamiento de la insu
fi
ciencia
cardíaca descompensada aguda: consideraciones generales").
●Manejo de pacientes embarazadas con IC o de aquellos que están amamantando.
(Ver "Manejo de la insu
fi
ciencia cardíaca durante el embarazo").
OBJETIVOS DE LA TERAPIAEn pacientes con síntomas de IC y FEV reducida (HFrEF), los
objetivos de la terapia son reducir la gravedad de los síntomas, disminuir el riesgo de mortalidad y
morbilidad, y atenuar o posiblemente revertir el proceso de remodelación adversa del VI.
TERAPIA DIURÉTICAEn pacientes con HFrEF que tienen signos y síntomas de sobrecarga
de volumen, tratamos con diuréticos para lograr y mantener un equilibrio óptimo de líquidos. Los
diuréticos se pueden usar en combinación con la terapia neurohormonal. El enfoque de la terapia
diurética en pacientes con IC se discute por separado. (Ver "Uso de diuréticos en pacientes con
insu
fi
ciencia cardíaca").
RÉGIMEN PARA PACIENTES CON SÍNTOMAS DE LEVES A MODERADOS
Componentes primarios de la terapia - En pacientes con HFrEF que tienen síntomas de IC de
clase II a III de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) (tabla 1), sugerimos terapia
combinada con un agente de cada una de las siguientes clases de medicamentos, en lugar de
otras combinaciones de terapia:

2. ● Antagonista del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con preferencia por un
inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI; es decir, sacubitril-
valsartán) (algoritmo 1).
●Bloqueadorbeta.
●Antagonista del receptor de mineralocorticoides (MRA).
●Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2).
Este régimen terapéutico se basa en evidencia indirecta derivada de ensayos clínicos que
normalmente comparan una sola terapia con placebo más terapia de fondo. No hay ensayos que
comparen directamente varios regímenes, y la terapia de fondo no fue óptima en ensayos
sucesivos de farmacoterapia de IC, lo que limita las comparaciones indirectas. Sin embargo, en
ensayos grandes, cada componente de este régimen redujo la morbilidad y la mortalidad en
comparación con el placebo.
Dosis y calendario de terapias farmacológicas primarias para la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección
reducida en adultos
Tabla 2
Los agentes especí
fi
cos utilizados para la terapia y el enfoque para lograr una terapia óptima y
evitar los efectos adversos se describen en una tabla (tabla 2) y en las siguientes secciones.
(Consulte "Gestión de agentes especí
fi
cos" a continuación).
Este enfoque de la terapia es coherente con las directrices profesionales [1]. En ausencia de
ensayos que comparen directamente un régimen con otro, el efecto general de la terapia
combinada solo se puede inferir indirectamente:
● Un metanálisis en red de ensayos de terapia farmacológica para pacientes con
HFrEF sugirió que un régimen de ARNI, betabloqueante, MRA e inhibidor de SGLT2
redujo el riesgo de mortalidad por todas las causas en comparación con el placebo
(razón de riesgo [HR] 0,39, IC del 95% 0,31-0,49) [3]. Cuando se comparó un
régimen de ARNI, betabloqueante, MRA e inhibidor de SGLT2 con un régimen de
ARNI, betabloqueante, MRA y vericiguat, el régimen con el inhibidor de SGLT2 tenía
una relación de riesgo más baja sin evidencia clara de superioridad (HR 0,82, IC del
95% 0,66-1,01). Sin embargo, este estudio tiene limitaciones signi
fi
cativas, en
particular para los metaanálisis de la red (por ejemplo, comparaciones indirectas
entre tratamientos).
Se discuten más pruebas para cada componente de la terapia primaria en otra parte de este
tema. (Ver "Sacubitril-valsartán, inhibidor de la ECA o ARB" a continuación y "Betabloqueante" a
continuación y "Antagonista del receptor de mineralocorticoide" a continuación y "Inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2" a continuación).
La evidencia de otros agentes para el tratamiento de la HFrEF se discute por separado.
(Ver "Terapia farmacológica secundaria para la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección
reducida").
Secuencia de terapia: por lo general, agregamos cada medicamento secuencialmente, en lugar
de todos a la vez, para permitir la identi
fi
cación de la fuente de cualquier efecto adverso o
intolerancia. En general, utilizamos una secuencia de terapia que sigue el orden en que se
estudiaron estos agentes (es decir, ARNI, bloqueador beta, MRA y,
fi
nalmente, inhibidor de
SGLT2). Sin embargo, las características del paciente (potasio, presión arterial, gravedad de la
IC) pueden permitir una secuencia diferente de terapia, y algunos expertos abogan por el inicio de
más de un medicamento al mismo tiempo.
Nuestra justi
fi
cación se extiende desde la secuencia de ensayos de HFrEF en los que se
estudiaron agentes nuevos en pacientes que ya tomaban otros agentes efectivos (por ejemplo, se
estudiaron los MRA en pacientes que ya tomaban un inhibidor de la enzima de conversión de la
angiotensina [ECA] o ARB y un betabloqueante). La elección de la droga dentro de cada clase se
describe en otra parte de este tema. (Ver "Sacubitril-valsartán, inhibidor de la ECA o ARB" a

3. continuación y "Betabloqueante" a continuación y "Antagonista del receptor de
mineralocorticoide" a continuación y "Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2" a
continuación).
Adición de un agente antes de la optimización de la dosis: comenzamos agentes adicionales
antes de maximizar la dosis de cualquier terapia primaria dada para HFrEF, a menos que haya
una necesidad clínica de aumentar la dosis de un inhibidor del sistema renina-angiotensina-
aldosterona [RAAS], betabloqueante o MRA (por ejemplo, hipertensión no controlada, control de
la frecuencia de la
fi
brilación auricular). Aunque los ensayos que establecieron la e
fi
cacia de los
inhibidores de la RAAS y los betabloqueantes se centraron en altas dosis de estos agentes (tabla
2), la adición de otros agentes (es decir, MRA, inhibidores de la SGLT2) puede tener un mayor
efecto en la reducción de la mortalidad en HFrEF que un aumento de la dosis.
Este enfoque no se ha probado formalmente en un ensayo, y solo los estudios retrospectivos
evalúan si el efecto de la dosis es mayor que el efecto de iniciar agentes adicionales:
● En un estudio de registro, los pacientes que tomaron un inhibidor de la RAAS y un
bloqueador beta del 50 al 99 por ciento de su dosis objetivo tuvieron tasas más
bajas de mortalidad y hospitalización que los pacientes que tomaron solo una clase
de medicamento en o por encima de su dosis objetivo [4].
En otra parte de este tema se discute más información sobre la dosi
fi
cación de medicamentos
para el tratamiento de la HFrEF. (Consulte "Gestión de agentes especí
fi
cos" a continuación).
Curso de tiempo para el inicio: las terapias primarias para el HFrEF deben iniciarse en el curso
de tiempo más corto posible, pero de una manera que permita la evaluación de la tolerancia de
cada agente. En general, comenzamos cada uno de los agentes primarios para el tratamiento de
la HFrEF dentro de los dos o tres meses posteriores al inicio de la terapia. Este enfoque está
motivado principalmente por el rápido inicio de los efectos bene
fi
ciosos de las terapias primarias
para la HFrEF, que son evidentes dentro de las semanas o meses del inicio de la terapia.
Manejo de las limitaciones comunes de la terapia óptima: los efectos secundarios y las
intolerancias que limitan el uso de las terapias primarias para el tratamiento de la HFrEF son
especí
fi
cos del agente y son el resultado de las interacciones entre los agentes. Si los efectos
adversos de los agentes primarios para el tratamiento con HFrEF no se resuelven después de
cambiar la dosis o el agente a otra terapia primaria, pueden ser necesarias terapias secundarias
para HFrEF. Las limitaciones comunes a la terapia se discuten en detalle en otras partes de este
tema, mientras que las terapias secundarias para la HFrEF se discuten por separado.
(Ver "Manejo de los efectos adversos de los medicamentos" a continuación y "Terapia
farmacológica secundaria para la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección reducida").
Duración de la terapia: la terapia farmacológica para el tratamiento de la HFrEF generalmente
continúa inde
fi
nidamente, incluso en pacientes con recuperación de la función sistólica [5]. En
ensayos pequeños, los pacientes cuya terapia se retiró tuvieron un empeoramiento de los signos
y síntomas de la IC en comparación con los pacientes que continuaron la terapia:
● Riesgo de abstinencia de medicamentos en pacientes con disfunción
sistólica persistente del VI - En pacientes que tienen HFrEF en curso,
continuamos la terapia sin cesar. El enfoque para los pacientes con IC
descompensado se describe por separado. (Ver "Tratamiento de la insu
fi
ciencia
cardíaca descompensada aguda: terapias especí
fi
cas", sección sobre "Enfoque de
la terapia a largo plazo en pacientes hospitalizados").
Este enfoque está motivado principalmente por la e
fi
cacia de estos agentes, como
se describe en los ensayos principales y en los ensayos pequeños en los que los
pacientes cuya terapia se retiró mostraron daños:
• El riesgo de empeoramiento de la IC por la retirada del bloqueador del sistema
de angiotensina se ilustró mediante un ensayo controlado aleatorio en pacientes
tratados con un inhibidor de la ECA [6]. Después de al menos 10 semanas
de terapia con quinapril, 224 pacientes con HFrEF de clase funcional II o III de
NYHA fueron asignados al azar para continuar con el quinapril o para recibir
placebo durante 16 semanas. En comparación con los pacientes que

4. continuaron con un inhibidor de la ECA, los pacientes retirados a placebo tenían
una peor clase funcional de NYHA (empeoramiento en el 18 frente al 9 por
ciento), tolerancia al ejercicio, síntomas de la IC y calidad de vida. El
empeoramiento progresivo de la IC comenzó de cuatro a seis semanas después
de la retirada del inhibidor de la ECA.
• Tres estudios observacionales pequeños y no controlados sugirieron un alto
riesgo de empeoramiento de la IC después de la retirada de los betabloqueantes
en pacientes con HFrEF con miocardiopatía dilatada [5]. En el más grande de
estos estudios, la terapia con betabloqueantes a largo plazo (duración media
superior a un año) en 26 pacientes se asoció con una mejora de la clase NYHA
(3,3 a 1,8) y la FEVI (25 a 41 por ciento) [7]. La retirada posterior de la terapia
con betabloqueantes en 24 pacientes (tiempo de observación medio de 7,7
meses) se asoció con un empeoramiento de la clase de la NYHA (1,8 a 2,8) y la
FEVI (41 a 32 por ciento), y hubo cuatro muertes. La reanudación de la terapia
con betabloqueantes en 12 pacientes se asoció con una mejora de la clase
NYHA (3,3 a 2,0) y la FEVI (23 a 33 por ciento).
● Riesgo de retirada del medicamento después de la recuperación de la
disfunción sistólica del VI - En pacientes con HFrEF que ha mejorado y que no
tienen efectos adversos del medicamento, no detenemos la terapia farmacológica
para HFrEF; existe un riesgo de IC recurrente y remodelación adversa después de
la interrupción del tratamiento para HFrEF, incluso en pacientes con recuperación de
la función sistólica del VI. No se han establecido predictores
fi
ables de la
recuperación duradera de la función sistólica ventricular.
El riesgo de HFrEF recurrente después del cese de la terapia se ilustró mediante un
ensayo piloto abierto en 51 pacientes asintomáticos con miocardiopatía dilatada
previa en los que la FEVI había mejorado de <40 por ciento a ≥50 por ciento; 25
pacientes fueron asignados al azar a la retirada del tratamiento y 26 a la
continuación del tratamiento [8]. Durante los primeros seis meses, entre el grupo de
retirada, 11 (44 por ciento) alcanzaron el punto
fi
nal principal de la recaída
(reducción de la FEVI de más del 10 por ciento y a menos del 50 por ciento, un
aumento en el volumen diastólico
fi
nal del VI en más del 10 por ciento y a mayor
que el rango normal, un aumento de dos veces en el nivel de péptido natriurético
tipo N-terminal pro-B y a más de 400 ng/L, o evidencia clínica de IC), en
comparación con ninguno de los asignados asignados a continuar el tratamiento.
Después de seis meses, 25 de los 26 pacientes asignados inicialmente para
continuar la terapia cambiaron a la terapia retirada; durante los seis meses
siguientes, nueve pacientes (36 por ciento) alcanzó el criterio de valoración principal
de la recaída.
GESTIÓN DE AGENTES ESPECÍFICOSLos pacientes con síntomas de IC de clase II a III
de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) y FEVI ≤40 por ciento deben ser evaluados
para la terapia con un agente de cada una de las siguientes clases de agentes:
Elección del vasodilatador en adultos con insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección reducida*
Algoritmo 1
Sacubitril-valsartán, inhibidor de la ECA o ARB - En pacientes con antecedentes de síntomas
de clase II a III de la NYHA y FEVI ≤40 por ciento que son tratados adecuadamente por
sobrecarga de volumen y que por lo demás están clínicamente bien compensados,
recomendamos la terapia inicial con sacubitril-valsartán en lugar de un inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina (ECA), la monoterapia del bloqueador del receptor de la
angiotensina II (ARB) o agentes vasodilatadores de otras clases (algoritmo 1). En general, solo
comenzamos con el sacubitril-valsartán en pacientes que tienen una presión arterial sistólica
≥100 mmHg y que pueden pagar el medicamento de forma
fi
able. Otras terapias vasodilatadoras,
excepto los betabloqueantes vasodilatadores y los antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides (MRA), deben interrumpirse para permitir la terapia con sacubitril-valsartán.

5. En pacientes similares que no pueden tolerar el sacubitril-valsartán (por ejemplo, hipotensión) o
no pueden obtenerlo de forma
fi
able, recomendamos el tratamiento con un inhibidor de la ECA o
ARB en lugar de otros agentes vasodilatadores de otras clases.
En pacientes que no pueden tolerar un inhibidor del receptor de la angiotensina-neprilisina
(ARNI), un inhibidor de la ECA o un ARB por otras razones (por ejemplo, hiperpotasemia,
disfunción renal), el dinitrato de hidralazina-isosorbido u otro agente puede reemplazar a uno de
estos agentes (algoritmo 1Ytabla 3). El enfoque de estos pacientes se discute por separado.
(Ver "Terapia farmacológica secundaria para la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección
reducida", sección "Incapacidad para tomar terapia farmacológica primaria").
Los detalles del manejo de pacientes que no pueden tolerar la terapia vasodilatadora para HFrEF
se discuten en otra parte de este tema. (Consulte "Manejo de los efectos adversos de los
medicamentos" a continuación).
Este enfoque es consistente con las directrices profesionales y la evidencia directa e indirecta de
que la terapia ARNI tiene la mayor e
fi
cacia en relación con los inhibidores de la ECA, los ARB y el
dinitrato de hidralazina-isosorburo [1]. Sin embargo, todos estos agentes tienen efectos
bene
fi
ciosos en comparación con la no terapia. (Ver "Evidencia" a continuación y "Terapia
farmacológica secundaria para la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección reducida",
sección "Añadir dinitrato de isosorbida más hidralazina en pacientes seleccionados").
Precauciones generales: por lo general, no iniciamos ni continuamos la terapia con sacubitril-
valsartán, inhibidor de la ECA o ARB en los siguientes escenarios (tabla 4):
● Hipotensión o insu
fi
ciencia cardíaca descompensada - En general, antes de
comenzar un ARNI, un inhibidor de la ECA o una terapia de ARB, la presión arterial
sistólica debe ser ≥90 mmHg y no debe haber signos de empeoramiento o IC
gravemente descompensada.
● Enfermedad renal crónica o aguda e hiperpotalemia: el sacubitril-valsartán, los
inhibidores de la ECA y los ARB deben iniciarse con precaución en las dosis más
bajas en pacientes que tienen una tasa de
fi
ltración glomerular estimada (TFG) <30
ml/min por 1,73 m2y no deben iniciarse ni aumentarse la dosis si el nivel de potasio
es superior a 5,0 mEq/L (algoritmo 1).
●Angioedema: los inhibidores del sacubitril-valsartán y la ECA pueden causar
angioedema a través de su efecto inhibitorio en el sistema de calicreina, que
aumenta la bradiquinina. El angioedema previo, independientemente de su causa,
es una contraindicación absoluta para el tratamiento con sacubitril-valsartán. Los
estudios sugieren que la tasa de angioedema con la terapia con ARB es similar a la
de otros antihipertensivos [9,10].
● Uso en el embarazo y durante la lactancia: el sacubitril-valsartán, los inhibidores
de la ECA y los ARB están contraindicados durante el embarazo debido al potencial
de teratogenicidad. Algunos de estos agentes se pueden usar durante la lactancia.
(Ver "Manejo de la insu
fi
ciencia cardíaca durante el embarazo", sección "Evitar la
inhibición de la angiotensina").
● Uso simultáneo de múltiples inhibidores del sistema renina-angiotensina-
aldosterona (RAAS)-neprilisina - Agentes de esta clase (es decir, inhibidores de la
ECA, ARB, ARNI, aliskiren); no debe usarse en combinación; solo se debe usar un
agente en un momento dado. El uso simultáneo de múltiples agentes de esta clase
de medicamentos se asocia con un mayor riesgo de toxicidad [11-14].
● Estenosisbilateral de la arteria renal: los pacientes con estenosis bilateral de la
arteria renal (o estenosis de un riñón que funciona solo) pueden iniciar el tratamiento
con un bloqueador del sistema angiotensina (sacubitril-valsartán, inhibidor de la ECA
o ARB de un solo agente) con un control cuidadoso para una disminución de la TFG.
(Ver "Tratamiento de la estenosis o estenosis bilateral de la arteria renal
aterosclerótica de un riñón que funciona en solitario", sección "Terapia médica").
● Transición a sacubitril-valsartán desde un inhibidor de la ECA o ARB - La
transición a sacubitril-valsartán desde un inhibidor de la ECA o ARB requiere
atención a lo siguiente:

6. - Transición entre un inhibidor de la ECA y el sacubitril-valsartán - El
sacubitril-valsartán no debe administrarse a pacientes que hayan tomado un
inhibidor de la ECA en las 36 horas anteriores (algoritmo 2) debido al riesgo
de angioedema (ver más arriba). Esto es cierto para iniciar el sacubitril-
valsartán en pacientes que ya toman un inhibidor de la ECA y para iniciar un
inhibidor de la ECA en pacientes que ya toman sacubitril-valsartán.
- Transición de un ARB a sacubitril-valsartán - Como se indica en la
información de prescripción para sacubitril-valsartán, el tevalsartán en el
sacubitril-valsartán está más biodisponible que el valsartán en otras
formulaciones de tabletas comercializadas; 26, 51 y 103 mg de valsartán en
el comprimido de sacubitril-valsartán son equivalentes a 40, 80 y 160 mg de
valsartán en otras formulaciones de tabletas comercializadas,
respectivamente [15].
Si se cambia de monoterapia con ARB a sacubitril-valsartán, no se requiere un
período de lavado; la siguiente dosis de ARB se puede sustituir por una dosis
equivalente de sacubitril-valsartán (algoritmo 2).
Dosi
fi
cación: las dosis iniciales y las dosis objetivo de sacubitril-valsartán, inhibidor de la ECA y
los ARB se enumeran en la tabla (tabla 2). Sugerimos que el agente inhibidor de la RAAS-
neprilisina y el bloqueador beta se someten a una titulación juntos; los efectos de un inhibidor de
la RAAS-neprilisina sobre la hemodinámica, la función renal y los niveles de potasio no deben
excluir la terapia con un bloqueador beta o MRA [16]. (Consulte "Componentes primarios de la
terapia" más arriba).
Monitoreo - El monitoreo de sacubitril-valsartán, inhibidor de la ECA o ARB incluye análisis de
sangre de referencia y de seguimiento (potasio sérico, nitrógeno ureico en sangre, creatinina
sérica) de una a dos semanas después del inicio del medicamento o después de cualquier
aumento de la dosis. Cualquier aumento de la dosis debe continuar solo según lo tolerado sin
hipotensión sintomática, hiperpotasemia o una disminución signi
fi
cativa de la función renal.
Después de alcanzar la dosis objetivo o la dosis máxima tolerada, los análisis de sangre se
revisan periódicamente (por ejemplo, cada tres a seis meses), dependiendo de la estabilidad y la
función renal del paciente. La monitorización cercana es particularmente importante en pacientes
con enfermedad renal o estenosis bilateral de la arteria renal. (Ver "Efectos renales de los
inhibidores de la ECA en la insu
fi
ciencia cardíaca" y "Tratamiento de la estenosis de la arteria
renal aterosclerótica bilateral o la estenosis de un riñón que funciona solo").
Durante la terapia con sacubitril-valsartán, el nivel sérico de péptido natriurético pro-B de tipo N-
terminal (NT-proBNP) puede ser clínicamente útil en escenarios clínicos especí
fi
cos. Los niveles
de BNP no deben medirse en pacientes que toman sacubitril-valsartán. El sacubitril-valsartán
causa una elevación de los niveles de BNP a través de su inhibición de la neprilisina. Dado que la
NT-proBNP no se degrada por la neprilisina, sus niveles no aumentan por la inhibición de la
neprilisina:
● En el ensayo PARADIGM-HF, los pacientes aleatorizados a ARNI tuvieron niveles
más altos de BNP pero niveles más bajos de NT-proBNP a las cuatro semanas y
ocho meses en comparación con los del grupo de inhibidores de la ECA [17].
● Del mismo modo, en el ensayo PIONEER-HF, hubo reducciones más pequeñas en
el BNP, pero mayores reducciones en NT-proBNP en los pacientes tratados con
ARNI en comparación con los tratados con inhibidor de la ECA [16].
El papel de la medición del péptido natriurético en el diagnóstico y el seguimiento de la IC se
discute por separado. (Ver "Promedición de péptidos natriuréticos en la insu
fi
ciencia cardíaca").
Evidencia: grandes ensayos aleatorios han demostrado la e
fi
cacia del sacubitril-valsartán, los
inhibidores de la ECA y los ARB para el tratamiento de pacientes con síntomas de IC de clase II a
III de la NYHA que tienen una FEVI <40 por ciento. Hay menos evidencia del uso de estos
agentes en pacientes que tienen síntomas de IC de clase I o clase IV de la NYHA o una FEVI >40
por ciento, excepto en pacientes con un infarto de miocardio (IM) reciente.
●Sacubitril-valsartán - En pacientes estables con IC de clase II a III de la NYHA, el
sacubitril-valsartán redujo el riesgo de mortalidad o rehospitalización y mejoró la

7. calidad de vida en comparación con un inhibidor de la ECA, mientras que entre los
pacientes menos estables asignados a sacubitril-valsartán mientras estaban
hospitalizados, el sacubitril-valsartán redujo el riesgo de rehospitalización:
• Un ensayo (PARADIGM-HF) en pacientes con HFrEF encontró que el sacubitril-
valsartán redujo el riesgo de mortalidad y hospitalización por HF en comparación
con una dosis similar del inhibidor de la ECA enalapril [18]. En este ensayo, 8442
pacientes con HFrEF (predominantemente NYHA clase funcional II o III) fueron
asignados al azar para recibir dosis altas de sacubitril-valsartán (es decir, 97/103
mg dos veces al día) o enalapril (10 mg dos veces al día) después de una fase
de ejecución de enalapril y luego sacubitril-valsartán. Al inicio, la mayoría de los
pacientes de ambos grupos de tratamiento estaban recibiendo tratamiento
farmacológico recomendado para la IC crónica (incluyendo más del 90 por ciento
que recibía betabloqueantes).
En los pacientes asignados a sacubitril-valsartán, hubo un menor riesgo de
muerte en comparación con el enalapril (17,0 frente al 19,8 por ciento; relación
de riesgo [HR] 0,84, IC del 95% 0,76-0,93) y un menor riesgo de hospitalización
por IC (12,8 frente al 15,6 por ciento; HR 0,79, IC del 95% 0,71-0,89). Además,
los pacientes asignados a sacubitril-valsartán tenían una mayor calidad de vida
relacionada con la salud, según lo medido por el Cuestionario de Cardiomiopatía
de Kansas City [19].
El grupo de sacubitril-valsartán tuvo tasas más altas de hipotensión y
angioedema no grave, pero tasas más bajas de insu
fi
ciencia renal,
hiperpotasemia y tos en comparación con el grupo de enalapril.
En particular, los pacientes inscritos en PARADIGM-HF fueron capaces de
tolerar una dosis relativamente alta de enalapril o sacubitril-valsartán, y
aproximadamente el 6 por ciento de los pacientes fallaron en la fase de ren-in-in,
ya sea con enalapril o con sacubitril-valsartán. Durante el seguimiento, la dosis
diaria total media de enalapril (19 mg) y sacubitril-valsartán (375 mg) fue cercana
a sus respectivas dosis iniciales (es decir, 20 mg y 400 mg diarios).
•En el ensayo PIONEER-HF, 881 pacientes hospitalizados con IC aguda fueron
asignados al azar para recibir sacubitril-valsartán o enalapril después de la
estabilización hemodinámica y luego se observaron durante ocho semanas para
detectar cambios en el NT-proBNP (el resultado primario) y la ocurrencia de
eventos clínicos (resultados secundarios) [16]. La mayoría (90 por ciento) de los
pacientes inscritos tenían síntomas de ICI cardíaca clase II o III de la NYHA. Los
pacientes tratados con sacubitril-valsartán tuvieron una mayor disminución en los
niveles de NT-proBNP (-47 frente a -24 por ciento; relación de cambios entre los
grupos 0,71, IC del 95 % 0,63-0,81). Los dos grupos tenían un riesgo similar de
mortalidad, y el grupo de sacubitril-valsartán tenía una reducción en el riesgo de
rehospitalización (8 frente al 14 por ciento; HR 0,56, IC del 95% 0,37-0,84). Las
tasas de empeoramiento de la función renal, hiperpotasemia, hipotensión
sintomática y angioedema no di
fi
rieron signi
fi
cativamente entre los dos grupos.
Por lo tanto, el tratamiento con sacubitril-valsartán antes del alta hospitalaria
demostró una mayor reducción de NT-proBNP y una posible reducción del riesgo
de rehospitalización.
● Inhibidores de la ECA: en múltiples ensayos aleatorios grandes, prospectivos y
controlados con placebo, los inhibidores de la ECA han demostrado una reducción
signi
fi
cativa de la mortalidad y la readmisión [20-25], así como un alivio de los
síntomas [26-28]. Estos ensayos suelen utilizar una estrategia de aumentar la dosis
a la dosis máximamente tolerada.
Estos bene
fi
cios se resumieron mediante un metanálisis de cinco ensayos (tres que
comenzaron durante la primera a tres semanas después de la MI) en los que
participaron 12.763 pacientes con FEVI ≤35 por ciento o <40 por ciento y/o IC
clínica; aproximadamente el 20 por ciento de los sujetos estaban tomando un

8. bloqueador beta. La inhibición de la ECA tuvo los siguientes bene
fi
cios en
comparación con el placebo [24]:
•Una mortalidad total más baja (23 frente al 27 por ciento para el placebo; odds
ratio [O] 0,80, IC del 95 % 0,74-0,87). La mayor parte del bene
fi
cio de mortalidad
se debió a un menor número de muertes por IC progresiva. Este bene
fi
cio del
tratamiento fue evidente poco después del inicio del tratamiento y continuó
aumentando después de más de cuatro años.
• Una tasa más baja de readmisión para la IC (14 frente al 19 por ciento; O 0,67,
IC del 95 % 0,61-0,74).
• Una menor incidencia de IM (9 frente al 11 por ciento; OR 0,79, IC del 95%
0,70-0,89), pero no hay diferencia en el accidente cerebrovascular.
Estamos a favor de objetivos más altos para las dosis de inhibidores de la ECA
basadas en el enfoque utilizado en ensayos que establecieron la e
fi
cacia del
inhibidor de la ECA y en datos de menor calidad que compararon directamente
varias dosis de inhibidor de la ECA (tabla 2). Los datos incluyen:
•Un ensayo probó la hipótesis de dosis bajas frente a altas del inhibidor de la
ECA lisinopril y encontró que los pacientes asignados a dosis altas de lisinopril
tenían un menor riesgo de mortalidad u hospitalización por todas las causas (80
frente al 84 por ciento; HR 0,88, IC del 95% 0,82-0,96) y un riesgo similar de
mortalidad (43 frente al 45 por ciento; HR 0,92, IC del 95% 0,82-1,03) [29].
• En un metanálisis que incluyó ocho ensayos, hubo una señal para mejorar los
resultados con inhibidores de la ECA de dosis altas, pero hubo una marcada
incertidumbre sobre el resultado de la mortalidad (riesgo relativo [RR] 0,94;
0,87-1,02) y la hospitalización por todas las causas (RR 0,94; 0,86-1,02) [30].
Otro metanálisis llegó a conclusiones similares [31].
● ARBs - Los bene
fi
cios de la terapia ARB de un solo agente para HFrEF se
demostraron en ensayos aleatorios. En comparación con el placebo, es probable
que los ARB sean efectivos y, en comparación con los inhibidores de la ECA, los
efectos son similares. Es más probable que las dosis más altas de ARB sean
efectivas que las dosis más bajas.
•Una revisión sistemática incluyó nueve ensayos aleatorios que compararon la
terapia con ARB con placebo [11]. Lo más probable es que los ARB reduzcan la
mortalidad total (RR 0,87, IC del 95% 0,76-1,00) y las hospitalizaciones totales
(RR 0,94, IC del 95% 0,88-1,01) [11].
•Los resultados agrupados de ensayos que compararon ARB con inhibidores de
la ECA en pacientes con HFrEF mostraron tasas de mortalidad similares (RR
1,05, IC del 95% 0,91-1.22) con una estimación puntual que favoreció a los
inhibidores de la ECA [11]. Tampoco hubo diferencias signi
fi
cativas en el
accidente cerebrovascular, el IM, las hospitalizaciones por IC o el total de
hospitalizaciones. Las retiradas de medicamentos debido a efectos adversos
fueron menos comunes con los ARB en comparación con los inhibidores de la
ECA (RR 0,63, IC del 95 % 0,52-0,76).
• Los ensayos de ARB suelen aumentar la dosis del agente en estudio a un
objetivo preespeci
fi
cado. Además, el ensayo HEAAL comparó dosis bajas con
altas de irbesartán y encontró riesgos similares de mortalidad entre los dos
grupos (35 frente al 33 por ciento; HR 0,94, IC del 95% 0,94-1,04) y tasas más
altas de rehospitalización en el grupo de dosis bajas (26 frente al 23 por ciento;
HR 0,87, IC del 95% 0,76-0,98) [32].
Bloqueador beta - Recomendamos el tratamiento con succinato de metoprolol, carvedilol,
carvedilol de liberación sostenida o bisoprolol en lugar de con otros betabloqueantes. Las dosis
iniciales se describen en una tabla (tabla 2).

9. Los betabloqueantes se inician comúnmente después del tratamiento óptimo para la sobrecarga
de volumen y poco después de que el paciente haya comenzado un ARNI, un inhibidor de la ECA
o la monoterapia con ARB.
Ciertos grupos de pacientes pueden ser más propensos que otros a tolerar betabloqueantes
especí
fi
cos:
● Hipertensión e hipotensión: el carvedilol puede tener más efecto en la presión
arterial que los otros betabloqueantes preferidos debido a sus propiedades
antagonistas alfa-1. Por el contrario, el succinato de metoprolol y el
bisoprolol pueden tener menos efecto en la presión arterial en comparación con el
carvedilol.
●Asma: en pacientes con HFrEF y asma, es importante evaluar formalmente al
paciente para detectar el asma; los síntomas de la IC son similares a los síntomas
del asma. (Ver "Asma en adolescentes y adultos: Evaluación y diagnóstico").
En pacientes con asma de moderada a grave que tienen HFrEF, normalmente
iniciamos el tratamiento con una dosis baja de succinato de metoprolol o bisoprolol.
No usamos carvedilol en pacientes con asma que tengan síntomas leves,
persistentes o peores. (Ver "Una visión general del manejo del asma", sección sobre
"Categorías de gravedad del asma").
Este enfoque se basa en la farmacología (es decir, alta selectividad beta-1
del metoprolol y el bisoprolol, antagonismo no selectivo de beta-1 y beta-2
con carvedilol) de estos agentes y estudios que sugieren intolerancia y efectos
adversos del bloqueo beta no selectivo en la mecánica pulmonar en pacientes con
asma:
• En una revisión sistemática de ensayos aleatorizados que incluyeron a
pacientes con asma, los pacientes que estuvieron expuestos de forma aguda a
la terapia con betabloqueantes tenían un mayor riesgo de síntomas, una
disminución en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y una
disminución de la respuesta a los broncodilatadores inhalados en comparación
con los expuestos a placebo [33]. Había una relación dosis-respuesta, y los
betabloqueantes selectivos beta-1 fueron mejor tolerados que los agentes no
selectivos.
•En pacientes con asma y HFrEF, solo el 50 por ciento toleró el tratamiento
con carvedilol [34].
● Enfermedad pulmonar obstructiva crónica - Los pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) pueden tomar succinato
de metoprolol, bisoprolol o carvedilol para el tratamiento de la HFrEF. La evidencia
disponible sugiere que estos betabloqueantes no representan un riesgo para la
seguridad en pacientes con EPOC, incluso si hay un componente broncoespástico
[34,35].
Precauciones: las contraindicaciones relativas a la terapia con betabloqueantes incluyen las
siguientes:
●Bradicardia o bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado: si
el paciente tiene un bloqueo AV de segundo o tercer grado y no tiene un
marcapasos, la terapia con bloqueador beta está relativamente contraindicada. Sin
embargo, el paciente debe ser evaluado para la colocación adecuada de un
marcapasos, un des
fi
brilador de cardiovertido implantable o un dispositivo de
resincronización cardíaca. Si un marcapasos es apropiado, se puede iniciar un
bloqueador beta después de colocar el marcapasos.
Las indicaciones para el marcapasos, la resincronización y la implantación de
dispositivos des
fi
briladores se discuten por separado. (Ver "Descripción general de
los marcapasos en la insu
fi
ciencia cardíaca" y "Terapia de resincronización cardíaca
en la insu
fi
ciencia cardíaca sistólica: Indicaciones y elección del

10. sistema" y "Prevención primaria de la muerte cardíaca súbita en pacientes con
miocardiopatía e insu
fi
ciencia cardíaca con FEVI reducida".)
● Insu
fi
ciencia cardíaca grave - En pacientes con síntomas persistentes de IC de
clase IV de la NYHA (tabla 1) o Etapa D HF (tabla 5), los betabloqueantes deben ser
utilizados raramente y solo por especialistas experimentados en insu
fi
ciencia
cardíaca; estos pacientes corren el riesgo de descompensación causada por el
efecto inotrópico negativo de los betabloqueantes [2]. Aunque una pequeña fracción
de los pacientes inscritos en ensayos de betabloqueantes tenían síntomas de IC de
clase IV, los resultados favorables de estos ensayos son más aplicables a los
pacientes con síntomas de IC de clase II o III que comprendieron la mayoría de
estos ensayos (tabla 2). (Ver "Evidencia" más abajo).
Dosi
fi
cación: la terapia debe comenzar con una dosis baja (tabla 2), y la dosis debe duplicarse a
intervalos de dos semanas o más hasta que se alcance la dosis objetivo o los síntomas se limiten.
Se debe hacer todo lo posible para alcanzar la dosis objetivo, ya que el bene
fi
cio parece ser
dependiente de la dosis o estar relacionado con el grado de bloqueo beta. No ajustamos la dosis
a una frecuencia cardíaca objetivo en particular; no hay un valor probado de esta estrategia. Sin
embargo, incluso las dosis bajas parecen ser bene
fi
ciosas y deben usarse cuando no se toleran
dosis más altas. No es raro que una dosis que no fue bien tolerada durante la titulación inicial
puede ser tolerada en un momento posterior o con una tasa de titulación más lenta.
La evidencia de nuestro enfoque de la dosi
fi
cación se discute en otra parte de este tema.
(Ver "Evidencia" más abajo).
Monitoreo: se debe informar al paciente de que los betabloqueantes pueden conducir a un
aumento de los síntomas durante una o dos semanas. Los pacientes deben pesarse diariamente
y llamar al médico si ha habido un aumento de peso de 1 a 1,5 kg que persiste durante tres o más
días. El aumento de peso por sí solo puede tratarse con diuréticos, pero el edema resistente o la
descompensación más grave pueden requerir una reducción de la dosis o el cese (posiblemente
transitorio) del bloqueador beta. Los pacientes que no pueden tolerar una dosis baja de un
betabloqueante pueden tener IC avanzada, lo que requiere un enfoque diferente de la terapia.
(Ver "Fensaciones clínicas y diagnóstico de insu
fi
ciencia cardíaca avanzada").
Evidencia - En pacientes con HFrEF que tienen IC de clase funcional II a III de NYHA, los
ensayos aleatorios de betabloqueantes especí
fi
cos (carvedilol, carvedilol de liberación
sostenida, succinato de metoprolol de liberación sostenida y bisoprolol) han demostrado que
estos agentes reducen los riesgos de mortalidad y hospitalización y disminuyen la gravedad de
los síntomas de la IC:
● Reducción de la mortalidad y readmisión: estos bene
fi
cios se ilustraron
mediante un metanálisis que incluyó 22 ensayos en los que participaron más de
10.000 pacientes con una FEVI <35 a 45 por ciento, casi todos los cuales tenían IC
de clase funcional II o III de la NYHA y tratamiento con un inhibidor de la ECA [36].
Se observaron los siguientes hallazgos:
• Los betabloqueantes redujeron signi
fi
cativamente la mortalidad total a un año
(OR 0,65, IC del 95% 0,53-0,80) y dos años (OR 0,72, IC del 95% 0,61-0,84) en
comparación con el placebo. La terapia con betabloqueantes salvó 3,8 vidas en
el primer año por cada 100 pacientes tratados.
• Los betabloqueantes también redujeron la hospitalización por IC (OR 0,64, IC
del 95% 0,53-0,79), con un bene
fi
cio absoluto de cuatro hospitalizaciones menos
en el primer año por cada 100 pacientes tratados.
• Se observaron hallazgos similares en un metanálisis limitado a grandes
ensayos aleatorios [37].
● E
fi
cacia comparativa de los betabloqueantes: se dispone de datos limitados
sobre la e
fi
cacia comparativa de carvedilol, carvedilol de liberación
sostenida, succinato de metoprolol y bisoprolol, y la evidencia disponible no nos
lleva a preferir uno de estos agentes sobre otro:
•Un metanálisis comparó los efectos de los betabloqueantes vasodilatadores,
principalmente carvedilol, con los betabloqueantes no vasodilatadores (en gran

11. parte bisoprolol) [38]. Los betabloqueantes vasodilatadores se asociaron con un
mayor bene
fi
cio de supervivencia que los agentes no vasodilatadores (45 frente
al 27 por ciento); esta diferencia fue mayor en pacientes con miocardiopatía no
isquémica. Sin embargo, este análisis incluyó un ensayo (COMET) que comparó
el carvedilol con el tartrato de metoprolol, que puede sobreestimar el bene
fi
cio
relativo del carvedilol.
●Efecto de la dosis: consideramos que el diseño de ensayos aleatorios de
betabloqueantes es la evidencia más sólida para el uso de altas dosis de
betabloqueantes (tabla 2). La evidencia auxiliar de los análisis post hoc y los
metaanálisis de los ensayos de bloqueadores beta también apoya la estrategia de
aumentar la dosis a una dosis máximamente tolerada. La evidencia incluye lo
siguiente:
• En un metanálisis de ensayos de betabloqueantes, la reducción de la
frecuencia cardíaca se asoció con el riesgo de muerte (relación de reducción de
5 latidos/min de los riesgos relativos 0,83; IC del 95% 0,71-0,84), mientras que la
dosis de betabloqueante no se asoció claramente con el riesgo de muerte [39].
Este hallazgo sugiere indirectamente que una dosis más alta de betabloqueante
fue más efectiva que una dosis más baja. Este resultado fue con
fi
rmado por otro
metaanálisis [40].
• En un ensayo que comparó carvedilol en placebo, dosis bajas, medias o altas,
el criterio secundario de valoración de la mortalidad se produjo en 16, 6, 7 y 1
por ciento de los pacientes, respectivamente [41]. Los principales puntos
fi
nales
del rendimiento en una prueba de caminata de seis minutos y una cinta de correr
fueron similares entre los grupos.
Antagonista de los receptores de mineralocorticoides: sugerimos eplerenona en lugar
de espironolactona (tabla 2). Esta preferencia se basa en un menor riesgo de efectos secundarios
endocrinos (por ejemplo, ginecomastia, impotencia en hombres) con eplerenona. Sin embargo, si
el costo es una barrera para el tratamiento con eplerenona, la espironolactona es una primera
opción razonable.
Por lo general, iniciamos la terapia de MRA poco después del inicio de un inhibidor de la RAAS-
neprilisina y un bloqueador beta, al tiempo que dejamos tiempo su
fi
ciente para evaluar el efecto
de estos otros agentes sobre la función renal, la hiperpotasemia y la estabilidad clínica general.
Precauciones y efectos secundarios: el inicio de la terapia con MRA se limita a pacientes cuyo
potasio sérico y función renal se pueden controlar cuidadosamente y que tienen potasio sérico
basal <5,0 mEq/L y una eGFR ≥30 ml/min por 1,73 m2. Durante la terapia con MRA, el potasio
sérico no debe exceder los 5,5 mEq/L sin un cambio adecuado de dosis. (Consulte "Dosi
fi
cación y
monitoreo" a continuación).
● Factores de riesgo para la hiperpotasemia - Los factores de riesgo para la
hiperpotasemia entre los pacientes tratados con un MRA incluyen disfunción renal,
edad avanzada, IC más grave, diabetes mellitus (DM), mayor concentración de
potasio en suero de referencia, depletamiento por volumen, disfunción renal, ciertos
medicamentos (por ejemplo, otros diuréticos ahorradores de potasio) y ciertos
extractos de hierbas (por ejemplo, jugo de noni, jugo de alfalfa (tabla 6)) [42-49].
Se requiere un control periódico de la hiperpotasemia para todos los pacientes; la
función renal normal por sí sola no excluye de forma
fi
able la posibilidad de
hiperpotasemia con el tratamiento con MRA. (Consulte "Dosi
fi
cación y monitoreo" a
continuación).
● Efectos secundarios: los efectos secundarios endocrinos de
la espironolactona incluyen ginecomastia, dolor en los senos, irregularidades
menstruales, impotencia y disminución de la libido; estos efectos secundarios son el
resultado de una unión no selectiva a los receptores de andrógenos y
progesterona. La eplerenona tiene un per
fi
l de efectos secundarios similar, pero
tiene una mayor especi
fi
cidad para el receptor de mineralocorticoides, lo que reduce

12. el riesgo de efectos secundarios endocrinos (10 frente al 1 por ciento para la
eplerenona) [50].
Según nuestra experiencia y en función de la fecha disponible, creemos que los
MRA rara vez causan disfunción renal [51-53].
Dosi
fi
cación y monitoreo: las dosis iniciales y objetivo de espironolactona y eplerenona se
incluyen en una tabla (tabla 2). La dosis de espironolactona o eplerenona debe reducirse si los
niveles de potasio sérico aumentan. Utilizamos el siguiente enfoque para ajustar la terapia de
MRA al nivel de potasio:
● Si el nivel de potasio sérico es de 5,5 a 6,0 mEq/L, la dosis debe reducirse (por
ejemplo, la dosis de espironolactona de 50 a 25 mg/día, o de 12,5 cada dos días
para detenerse) [49,54].
● Si el nivel de potasio sérico es >6,0 mEq/L o la función renal está empeorando, se
debe interrumpir el tratamiento con MRA y se requiere un manejo adecuado de la
hiperpotasemia o el empeoramiento de la función renal. (Ver "Tratamiento y
prevención de la hiperpotasemia en adultos", sección sobre "Determinación de la
urgencia de la terapia" y "Síndrome cardiorrenal: pronóstico y tratamiento", sección
sobre "Manejo").
Después de la resolución de la hiperpotasemia (nivel de potasio <5,0 mEq/L) y la estabilización
de la función renal durante al menos 72 horas, se puede considerar el reinicio con una dosis
reducida, dependiendo del riesgo de hiperpotasemia recurrente y/o insu
fi
ciencia renal. Los
enfoques especí
fi
cos para minimizar el riesgo de hiperpotasemia se describen en una tabla (tabla
5) [47].
En los ensayos RALES, EPHESUS y EMPHASIS-HF, se produjo hiperpotasemia grave (potasio
sérico >6 mEq/L) en el 2 al 5,5 por ciento de los pacientes que recibieron un MRA [42-44,54].
Evidencia: los ensayos controlados aleatorios demuestran que la espironolactona y la
eplerenona reducen el riesgo de mortalidad en grupos seleccionados de pacientes con HFrEF
[43,54,55]:
● IC de clase III o IV - La e
fi
cacia y la seguridad de la espironolactona (25 a 50 mg
al día) se comparó con el placebo en el ensayo controlado aleatorizado RALES que
incluyó a 1663 pacientes con IC de clase III o IV de la NYHA y FEVI ≤35 por ciento
[43]. Todos los pacientes estaban recibiendo diuréticos de ala, casi todos los
pacientes estaban recibiendo un inhibidor de la ECA, y la mayoría estaba tomando
digitalis; aproximadamente el 10 por ciento estaba tomando un bloqueador beta. El
estudio se detuvo debido a bene
fi
cios signi
fi
cativos en un seguimiento promedio de
24 meses: una reducción del 30 por ciento en la mortalidad general con
espironolactona (35 frente al 46 por ciento para el placebo; RR 0,70, IC del 95%
0,60-0,82), reducciones en la muerte por IC y muerte súbita, y una reducción del 35
por ciento en la hospitalización por IC [43]. El bene
fi
cio de la espironolactona fue
evidente a los tres meses y persistió durante los dos años del estudio. Otros efectos
de la espironolactona incluyeron la mejora de la clase funcional de la NYHA,
reducciones en la presión arterial sistólica y diastólica, reducción de la incidencia de
hipopotasemia (0,5 frente al 10 por ciento para el placebo) y un aumento
relacionado con la dosis en el riesgo de hiperpotasemia.
● IC de clase II: la e
fi
cacia de la eplerenona en comparación con el placebo en
pacientes con IC menos sintomática se demostró en el ensayo aleatorizado y
controlado EMPHASIS-HF [54]. El estudio incluyó a 2737 pacientes con IC de clase
II de la NYHA y un LVE ≤30 por ciento o LVE entre el 31 y el 35 por ciento con una
duración de QRS >130 ms. Los pacientes habían sido hospitalizados por una razón
cardiovascular (aproximadamente la mitad había sido hospitalizados por IC) en un
plazo de seis meses o tenían un nivel plasmático elevado de BNP. Casi todos
estaban recibiendo un inhibidor de la ECA o ARB, así como un bloqueador beta. El
estudio se detuvo prematuramente a los 21 meses debido a la evidencia de
bene
fi
cio con la eplerenona, que incluye una tasa de mortalidad signi
fi
cativamente
reducida (13 frente al 16 por ciento; HR 0,76, IC del 95% 0,62-0,93) y una menor

13. tasa de muerte por causas cardiovasculares (HR 0,76, IC del 95% 0,61-0,94). Los
pacientes que recibieron eplerenona también tuvieron una tasa signi
fi
cativamente
menor del resultado primario de muerte por causas cardiovasculares o
hospitalización por IC (18 frente al 26 por ciento en el grupo placebo; HR 0,63, IC
del 95 % 0,54-0,74). Las hospitalizaciones por HF y por cualquier causa también se
redujeron en el grupo de la eplerenona.
● Post-MI con IC o diabetes - La e
fi
cacia de la eplerenona frente a placebo en 6632
pacientes después de la MI se evaluó en el ensayo EPHESUS, que incluyó a
sujetos de estudio que tenían una IM de 3 a 14 días antes y una FEVI ≤40 por
ciento (media del 33 por ciento) con evidencia de IC (presente en el 90 por ciento) o
DM [44]. La mayoría de los sujetos en EPHESUS también estaban recibiendo
tratamiento con un inhibidor de la ECA o ARB (87 por ciento) y un betabloqueante
(75 por ciento). A los 16 meses, los pacientes tratados con eplerenona tenían una
tasa signi
fi
cativamente reducida de mortalidad por todas las causas (14,4 frente al
16,7 por ciento; RR 0,85, IC del 95% 0,75-0,96), lo que se debió en su totalidad a
una reducción de la mortalidad cardiovascular (12,3 frente al 14,6 por ciento). La
eplerenona también se asoció con reducciones signi
fi
cativas en la muerte cardíaca
súbita, que representó aproximadamente la mitad del bene
fi
cio de mortalidad, y las
hospitalizaciones por IC. El bene
fi
cio de mortalidad con eplerenona fue signi
fi
cativo
30 días después de la aleatorización (3,2 frente al 4,6 por ciento) [55]. La
ginecomastia, la impotencia o el dolor en los senos ocurrieron con la misma
frecuencia en ambos grupos (1,0 frente al 1,1 por ciento).
Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 - Sugerimos la terapia
con dapagli
fl
ozina o empagli
fl
ozina en lugar de otros inhibidores de la SGLT2 (tabla 2). Los
pacientes pueden comenzar un inhibidor de SGLT2 antes del uso de un inhibidor de la RAAS-
neprilisina, un bloqueador beta o una MRA. Sin embargo, los efectos del tratamiento con
inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, el efecto diurético que causa una presión arterial más baja)
no deben evitar el tratamiento con uno de estos agentes.
Contraindicaciones y precauciones: los inhibidores de la SGLT2 deben evitarse en los
siguientes entornos clínicos (ver "Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa para el
tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Contraindicaciones
y precauciones"):
●Presencia de DM tipo 1.
●Presencia de DM tipo 2 con cetoacidosis diabética previa (DKA) o una condición
que predispone a la DKA (incluida la insu
fi
ciencia pancreática o la adicción a las
drogas o al alcohol).
Los pacientes con DM tipo 2 tratados con un inhibidor de la SGLT2 deben recibir
educación sobre los síntomas y riesgos de la EAC y las medidas adecuadas a
seguir si se producen síntomas o signos, incluida la interrupción del inhibidor de la
SGLT2 y la búsqueda de atención médica inmediata [56]. Se recomienda la
interrupción temporal de los inhibidores de la SGLT2 y el monitoreo de la
cetoacidosis en situaciones que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (como el
ayuno prolongado debido a la enfermedad o al estado perioperatorio). Para los
pacientes que están programados para someterse a una cirugía, puede ser
apropiado interrumpir temporalmente la dapagli
fl
ozina al menos tres días antes de la
cirugía [56]. (Ver "Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 para el
tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2", sección sobre
"Cetoacidosis diabética").
Los inhibidores de SGLT2 deben usarse con precaución en los siguientes escenarios:
●Agotamiento por volumen o hipotensión sintomática.
● TFE <20 ml/min por 1,73 m2, enfermedad renal terminal o disminución rápida de la
función renal.
●Historial de infecciones complicadas del tracto urinario o infecciones genitales.

14. ●Presencia de factores de riesgo para la amputación del pie (incluidos aquellos con
neuropatía, deformidad del pie, enfermedad vascular y/o antecedentes de ulceración
previa del pie). Los pacientes que toman inhibidores de la SGLT2 deben ser
monitoreados para detectar signos y síntomas de ulceración del pie.
Dosi
fi
cación: las dosis de los inhibidores de la SGLT2 preferidos para el tratamiento de la HFrEF
(tabla 2) son dapagli
fl
ozina 10 mg una vez al día, empagli
fl
ozina 10 mg una vez al día
y canagli
fl
ozina 100 mg al día [57-60]. Se pueden utilizar dosis más altas para el tratamiento de
pacientes con HFrEF y DM tipo 2.
Evidencia - En ensayos aleatorios que incluyeron pacientes con HFrEF que fueron tratados con
un inhibidor de la RAAS-neprilisina, un bloqueador beta y un MRA, el tratamiento con un inhibidor
de la SGLT2 redujo el riesgo de mortalidad y rehospitalización en comparación con el placebo. Es
probable que haya un efecto de clase de estos agentes, pero preferimos usar agentes estudiados
especí
fi
camente en pacientes con HFrEF. Los agentes estudiados incluyen:
●Dapagli
fl
ozina - El ensayo DAPA-HF encontró que el inhibidor de la
SGLT2 dapagli
fl
ozina se agregó a la terapia farmacológica optimizada (incluyendo la
MRA, si está indicado) y a la terapia de dispositivos (incluida la terapia de
resincronización cardíaca [CRT], si está indicada) redujo la mortalidad por todas las
causas y el empeoramiento de la IC en adultos con HFrEF funcional de clase II, III o
IV de la NYHA con o sin DM [57]. 4744 pacientes fueron asignados al azar a 10 mg
de dapagli
fl
ozina una vez al día o placebo, con un seguimiento medio de 18,2
meses.
• El resultado primario (compuesto de empeoramiento de la IC o muerte
cardiovascular) se redujo con dapagli
fl
ozina en comparación con placebo (16,3
frente a 21,2 por ciento; HR 0,74, IC del 95% 0,65-0,85). Un empeoramiento del
evento de la IC (hospitalización o una visita urgente por IC) ocurrió en 237
pacientes (10,0 por ciento) en el grupo de dapagli
fl
ozina y en 326 pacientes
(13,7 por ciento) en el grupo de placebo (HR 0,70, IC del 95% 0,59-0,83). La
hospitalización por IC también se redujo signi
fi
cativamente con dapagli
fl
ozina
(9,7 frente al 13,4 por ciento; HR 0,70, IC del 95 % 0,59-0,83).
• La mortalidad por todas las causas se redujo signi
fi
cativamente
con dapagli
fl
ozina en comparación con el placebo (11,6 frente al 13,9 por ciento;
HR 0,83, IC del 95 % 0,71-0,97). La muerte por causas cardiovasculares también
se redujo signi
fi
cativamente con dapagli
fl
ozina (9,6 frente al 11,5 por ciento; HR
0,82, IC del 95% 0,69-0,98).
• Los hallazgos en pacientes sin DM fueron similares a los de los pacientes con
DM. La frecuencia de los eventos adversos, incluyendo depleción por volumen,
disfunción renal e hipoglucemia mayor, fue similar en los dos grupos de
tratamiento. Sin embargo, un metanálisis a nivel de paciente que combinó este
ensayo con el ensayo EMPEROR-Reduced no encontró diferencias signi
fi
cativas
en el efecto sobre el resultado compuesto renal entre los dos ensayos (HR
agrupada 0,62, IC del 95% 0,43-0,90) [61]. El resultado compuesto renal se
de
fi
nió como la primera aparición de una disminución sostenida del 50 por ciento
o más en la eGFR, enfermedad renal en etapa terminal (trfae sostenida <10 o 15
mL/min por 1,73 m2[menor límite si la EFG basal <30 mL/min por 1,73 m2],
tratamiento de diálisis crónica o recibiendo un trasplante renal) o muerte renal.
● Empagli
fl
ozina - El ensayo reducido por EMPEROR encontró que
la empagli
fl
ozina, inhibidor de SGLT2, añadida a la terapia farmacológica optimizada
(incluida la MRA, si está indicado) y la terapia por dispositivos (incluida la TRC, si
está indicada) redujo la hospitalización por IC, así como un resultado compuesto de
muerte cardiovascular o hospitalización por IC en adultos con HFrEF funcional de
clase II, III o IV de la NYHA con o sin DM [58]. 3730 pacientes fueron asignados al
azar a 10 mg de empagli
fl
ozina al día o placebo, con un seguimiento medio de 16
meses.

15. • El resultado primario (compuesto de hospitalización por IC y muerte
cardiovascular) se redujo con empagli
fl
ozina en comparación con el placebo
(19,4 frente al 24,7 por ciento; HR 0,75, IC del 95% 0,65-0,86), y este efecto se
observó en pacientes con y sin DM. La tasa de hospitalización por IC también se
redujo con empagli
fl
ozina (13,2 frente al 18,3 por ciento; HR 0,69, IC del 95 %
0,59-0,81).
• La muerte por causas cardiovasculares no fue signi
fi
cativamente diferente en
los dos grupos (7,6 frente al 8,1 por ciento; HR 0,92, IC del 95 % 0,75-1,12). La
mortalidad por todas las causas tampoco fue signi
fi
cativamente diferente (13,4
frente al 14,2 por ciento; HR 0,92, IC del 95% 0,77-1,10). Sin embargo, un
metanálisis (que combina este ensayo con el ensayo DAPA-HF) no encontró
diferencias signi
fi
cativas en estos resultados entre los dos ensayos, y el análisis
conjunto mostró reducciones signi
fi
cativas en la mortalidad (HR 0,87, IC del 95%
0,77-0,98) y la muerte cardiovascular (HR 0,86, IC del 95% 0,76-0,98) [61].
• La tasa anual de disminución de la TFG fue menor en el grupo
de empagli
fl
ozina que en el grupo placebo (-0,55 frente a -2,28 ml/min por 1,73
m2por año), y el riesgo de resultados renales adversos graves (compuesto de
diálisis crónica, trasplante renal o reducción profunda y sostenida de la TFG) fue
menor en los pacientes tratados con empagli
fl
ozina (1,6 frente al 3,1 por ciento;
HR 0,50, IC del 95% 0,32-0,77).
●Canagli
fl
ozina - En el ensayo CHIEF-HF, 417 pacientes que tenían IC con fracción
de eyección conservada (HFpEF; 60 por ciento) o HFrEF y DM tipo 2 o sin DM
fueron asignados al azar a canagli
fl
ozina o placebo [62]. El resultado principal del
ensayo fue una medida de los síntomas de la IC (es decir, puntuación total de
síntomas del cuestionario de miocardiopatía de Kansas City [KCCQ TSS]), y los
pacientes asignados a canagli
fl
ozina tuvieron un TSS de KCCQ más alto que los
pacientes asignados a placebo (diferencia en las puntuaciones a 12 semanas 4,3
puntos; IC del 95% 0,8-7,8). Los análisis de subgrupos mostraron que el efecto
bene
fi
cioso de la canagli
fl
ozina en la calidad de vida fue similar para los pacientes
con HFpEF, HFrEF, DM tipo 2 y pacientes sin DM. El juicio se detuvo antes de
tiempo debido a la falta de
fi
nanciación.
●Otros inhibidores de la SGLT2: queda por determinar si la sotagli
fl
ozina u otros
inhibidores de la SGLT2 (por ejemplo, la ertugli
fl
ozina) tienen efectos similares en
pacientes con HFrEF sin DM tipo 2, aunque es probable que haya un efecto de
clase de los inhibidores de la SGLT2 [63].
POBLACIONES ESPECIALES
Terapia primaria en pacientes hospitalizados: el enfoque de la terapia médica en pacientes
con HFrEF que están hospitalizados se discute por separado. (Ver "Tratamiento de la insu
fi
ciencia
cardíaca descompensada aguda: terapias especí
fi
cas", sección "Enfoque de la terapia a largo
plazo en pacientes hospitalizados").
Embarazo y lactancia: el tratamiento de la HFrEF en el embarazo y durante la lactancia se
discute por separado. (Ver "Manejo de la insu
fi
ciencia cardíaca durante el embarazo").
COVID-19 - Las indicaciones estándar para el uso de sacubitril-valsartán, inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II de
un solo agente para el tratamiento de la HFrEF se aplican a los pacientes con enfermedad por
coronavirus 2019 (COVID-19). Aunque se especuló que los niveles elevados de ACE2 causados
por los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona podrían afectar la susceptibilidad
al coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) porque la ECA2 es un
receptor de este virus, no hay evidencia de que el tratamiento con estos medicamentos empeore
el curso clínico de la infección por SARS-CoV-2. (Ver "COVID-19: Problemas relacionados con la
lesión renal aguda, la enfermedad glomerular y la hipertensión", sección sobre "Inhibidores del
sistema de renina y angiotensina").
GESTIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS MEDICAMENTOS

16. Hipotensión: la hipotensión que limita o impide la terapia farmacológica para la HFrEF debe
evaluarse y controlarse adecuadamente. Dado que muchos pacientes con HFrEF tienen presión
arterial baja, generalmente alteramos el régimen de medicamentos solo por síntomas o signos de
hipoperfusión que incluyen:
●Disminución de la tolerancia al ejercicio o aumento de la fatiga
●Presíncope o caídas
●Empeoramiento de la función renal
Las causas comunes de hipotensión incluyen:
● sobreiuresis o deshidratación
● Medicamentos vasoactivos
●Cambio en el ritmo cardíaco
●Infección intercurrente
● No adherencia al régimen prescrito
●Empeoramiento de la IC a pesar de la terapia
En los pacientes que tienen una presión arterial sistólica inferior a 90 a 100 mmHg antes del
tratamiento o que tienen hipotensión que es más probable que sea causada por la farmacoterapia
con HFrEF, normalmente comenzamos con la dosis más baja o reducimos la dosis de un solo
agente, respectivamente, antes de detener los agentes.
Los pacientes que no pueden tolerar las terapias primarias con HFrEF debido a la hipotensión
deben ser evaluados para detectar otros signos de IC avanzada, tratados con un agente dentro
de la misma clase que tiene menos efecto vasodilatador (por ejemplo, succinato de metoprolol en
lugar de carvedilol), o evaluados para el tratamiento con una terapia farmacológica secundaria
para HFrEF. (Ver " Manifestaciones clínicas y diagnóstico de insu
fi
ciencia cardíaca avanzada",
sección sobre "Cuándo sospechar insu
fi
ciencia cardíaca avanzada" y "Secunda terapia
farmacológica para la insu
fi
ciencia cardíaca con fracción de eyección reducida").
Manejo de la diuresis excesiva: los diuréticos y el efecto diurético de los inhibidores del
cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) pueden causar hipovolemia. Las terapias primarias
con un efecto diurético incluyen inhibidores del receptor de la angiotensina-neprilisina (ARNI),
antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (MRA) e inhibidores de la SGLT2.
Hiperpotasemia: se debe tratar la hiperpotasemia y identi
fi
car y abordar la(s) causa(s) antes de
iniciar o intensi
fi
car la terapia con ARNI, inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina
[ECA], ARB o MRA. Por lo general, se debe controlar un potasio sérico >5,0 mEq/L antes de
iniciar o intensi
fi
car la terapia, y un potasio sérico >5,5 mEq/L (o >5,0 mEq/L con signos de
electrocardiograma de hiperpotasemia) debe provocar la reducción de la dosis o el cese de la
terapia. El enfoque especí
fi
co de cada medicamento se describe en sus respectivas secciones:
●ARNIs, inhibidores de la ECA y ARB (consulte "Monitoreo" más arriba).
●MRAs (Ver 'Dosi
fi
cación y monitoreo' más arriba).
Empeoramiento de la función renal: el tratamiento con un inhibidor de la ECA, ARNI o ARB
tiene un efecto variable en la tasa de
fi
ltración glomerular (TFG) en pacientes con HFrEF: algunos
pacientes no tienen cambios en la TFG, otros tienen un empeoramiento de la función renal y otros
tienen una mejora de la TFG. Las medidas para reducir el riesgo de empeoramiento de la función
renal incluyen evitar la terapia concomitante con medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo,
medicamentos antiin
fl
amatorios no esteroideos [AINE]) y evitar el agotamiento del volumen (que
puede ocurrir con diuresis excesiva). Se deben evaluar y tratar otras causas potenciales de
empeoramiento de la función renal (incluida la estenosis bilateral de la arteria renal o la
enfermedad renal intrínseca). (Ver "Enfermedad renal crónica resultante de la estenosis de la
arteria renal aterosclerótica" y "Descripción general del manejo de la lesión renal aguda (IRA) en
adultos").
Empeoramiento de la insu
fi
ciencia cardíaca: en pacientes con empeoramiento de la IC que
recientemente tuvieron un cambio en su régimen farmacológico, el agente cambiado
recientemente debe detenerse o disminuir la dosis. Los medicamentos más comúnmente

17. asociados con el empeoramiento de la IC son los betabloqueantes. Si se desarrolla una
sobrecarga leve de líquidos durante la terapia con betabloqueantes, debe tratarse rápidamente
con un aumento de la terapia diurética [1]. Si los síntomas de la sobrecarga de líquidos no se
resuelven con el aumento del diurético, la dosis de betabloqueante debe reducirse o mantenerse.
El manejo de la terapia con betabloqueantes en pacientes con IC aguda descompensada se
discute por separado. (Ver "Tratamiento de la insu
fi
ciencia cardíaca descompensada aguda:
terapias especí
fi
cas", sección "Enfoque de la terapia a largo plazo en pacientes hospitalizados").