El tratamiento con anacetrapib mostró efectos positivos en la reducción de colesterol LDL y aumento de HDL en pacientes con alto riesgo de cardiopatía isquémica, con un perfil de efectos adversos aceptable. Aunque no se observaron diferencias significativas en eventos cardiovasculares y mortalidad entre el grupo de anacetrapib y el placebo, surgieron preocupaciones sobre una posible tendencia hacia mayor mortalidad cardiovascular. Se advierte la necesidad de estudios adicionales para evaluar la utilidad clínica de este tratamiento.

1. Eficacia y seguridad del tratamiento con anacetrapib en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de cardiopatía isquémica Cannon CP, Shah S, Dansky HM, Davidson M, Brinton EA, Gotto AM Jr. et al. Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2010; 363: 2406-2415. AP al día [ http://www.apaldia.com/resumenes/resumen.php?idresumen=651 ]

2. Antecedentes El tratamiento de la hipercolesterolemia con estatinas reduce el riesgo de padecer una cardiopatía isquémica, pero no lo elimina del todo. Los niveles bajos de colesterol HDL se asocian a un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad, por lo que se cree que los tratamientos capaces de aumentarlos podrían conseguir reducciones adicionales del riesgo. Los inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol ( cholesteryl ester transfer protein - CETP ) aumentan los niveles de HDL y algunos disminuyen también los de LDL.

3. Objetivos Estudiar la seguridad y los efectos sobre las lipoproteínas del tratamiento con anacetrapib en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica o alto riesgo de desarrollarla.

4. Diseño (1) Ensayo clínico (estudio DEFINE - Details of the Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib ) Criterios de inclusión: 18-80 años antecedentes de cardiopatía isquémica conocida o con alto riesgo de desarrollarla (riesgo estimado mediante las tablas de Framingham >20% a los 10 años), en tratamiento con estatinas con o sin otros tratamientos hipolipemiantes, y niveles de colesterol LDL de 50-100, colesterol HDL <60 y triglicéridos ≤400 mg/dL.

5. Diseño (2) Criterios de exclusión: insuficiencia cardíaca, episodio agudo de cardiopatía isquémica o de AVC en los últimos 3 meses, afectos de hepatopatías o nefropatías crónicas o en tratamiento con anticoagulantes orales. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente y a doble ciego a tomar con la comida: 100 mg/d de anacetrapib o placebo.

6. Diseño (3) Se decidió retirar del estudio a los pacientes que presentasen niveles de colesterol LDL <25 mg/dL en dos determinaciones consecutivas. Variables de resultado principales: porcentaje en la reducción del colesterol LDL a las 24 semanas de tratamiento y efectos adversos (PA, hepáticos, musculares, electrolitos, eventos cardiovasculares y muertes por cualquier causa). Variables secundarias: niveles del colesterol LDL a las 76 semanas y colesterol HDL, no HDL y las apolipoproteínas B y A-I a las 24 y 76 semanas.

7. Resultados (1) Características iniciales de los dos grupos parecidas. Edad media: 62 años Varones: 77% Antecedentes de CI: 55%. Col. LDL: 82 mg/dL . Col. HDL: 40,5 mg/dL.

8. Resultados (2) Se excluyeron 142 (17,6%) del grupo de tratamiento activo y 1 (0,1%) del grupo placebo por presentar niveles de colesterol LDL <25 mg/dL. Aproximadamente un 15% de los asignados al tratamiento activo y un 17% de los asignados al placebo interrumpieron el tratamiento por otros motivos. Al final del estudio se dispuso de los datos de más del 99% de los participantes.

9. Resultados (3)

10. Resultados (4) Cambio respecto a los valores iniciales a las 24 semanas -50 -25 0 25 50 75 100 125 150 175 Colesterol total Colesterol LDL Colesterol HDL Triglicéridos PCR % Placebo Anacetrapib P<0,001 P<0,05 P<0,001 P<0,05 P<0,05

11. Resultados (5) No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en: proporción de pacientes que tuvieron que interrumpir el tratamiento por efectos indeseables, porcentaje de pacientes que presentaron síntomas musculares, en la mayor parte de los parámetros analíticos monitorizados, con dos excepciones: menos pacientes en el grupo intervención que en el grupo placebo experimentaron elevaciones importantes de las transaminasas y niveles de sodio disminuyeron algo más en los pacientes asignados al grupo placebo que en el grupo intervención.

12. Resultados (6) Eventos cardiovasculares y mortalidad en los dos grupos (en %) (diferencias sin significación estadística). 1,0 1,4 Muertes totales 0,6 0,6 AVC no mortal 0,7 1,1 0,1 2,0 Placebo 0,1 Ingreso por angina inestable Anacetrapib 0,7 IAM no mortal 0,5 2,6 Muertes de causa cardiovascular Eventos cardiovasculares mayores

13. Conclusiones Los autores concluyen que el tratamiento con anacetrapib tiene efectos muy potentes sobre el colesterol HDL y LDL, con un perfil de afectos adversos aceptable y sin los efectos adversos cardiovasculares que se observaron con el torcetrapib.

14. Comentario (1) Hasta ahora, el tratamiento sobre el perfil lipídico se ha basado en intentar disminuir el nivel de colesterol LDL mediante las estatinas. Este enfoque ha demostrado su eficacia en la prevención cardiovascular primaria y secundaria. Sin embargo, un porcentaje elevado de pacientes en tratamiento hipolipemiante presentan nuevos eventos (lo que se incluye en el concepto de &quot;riesgo cardiovascular residual&quot;).

15. Comentario (2) Para intentar reducir este riesgo se han propuesto nuevos abordajes, como los tratamientos para elevar el colesterol HDL. Entre los fármacos capaces de conseguirlo se encuentran los inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol. Se ha descartado la utilización del primer fármaco de este grupo que se probó en humanos, el torcetrapib, dado que en un ensayo clínico de 12 meses se detectó un incremento en la mortalidad por todas las causas y en el número de eventos cardiovasculares, al parecer ligado al hiperaldosteronismo detectado en el que en el grupo de tratamiento activo.

16. Comentario (3) En estudios preclínicos, el anacetrapib había demostrado aumentar de forma importante los niveles de colesterol HDL y disminuir de forma significativa los del LDL sin que se detectasen efectos apreciables sobre la PA. En esta publicación, se detallan los resultados observados en un ensayo clínico a medio plazo. Los efectos sobre el colesterol HDL y el LDL son similares a la de los estudios previos, el fármaco se toleró razonablemente bien y no se detectaron indicios de hiperaldosteronismo.

17. Comentario (4) Sin embargo, a pesar de que no era el objetivo del estudio, se apreció una tendencia no significativa estadísticamente a una mayor mortalidad cardiovascular y total, por lo que es necesario disponer de estudios más amplios antes de poder decidir su utilidad en la clínica.