Toxicologia trabajo de investigacion
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- 1. UNIVERSIDAD TECNICA DE MACHALA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS Y DE LA SALUD ESCUELA DE BIOQUIMICA Y FARMACIA CONSULTA DE TOXICOLOGIA 2013 SUSTANCIAS MUTAGENICAS ALUMNA: VIVIANA SIGUENZA BARZALLO DOCENTE: DR.CARLOS GARCIA 12/11/2013
- 2. SUSTANCIAS MUTAGENICAS SUSTANCIAS MUTAGENICAS MUTÁGENO: Agente físico o químico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Se pueden clasificar en: La gran parte de los agentes químicos requieren de la activación metabólicantes de reaccionar con componentes celulares. Los estudios experimentales y los ensayos diagnósticos (test de Ames), sugieren que un 90% de los carcinógenos químicos son MUTAGÉNICOS, es decir, son capaces de inducir una alteración genética celular en forma permanente. La iniciación es una alteración bioquímica que no manifiesta morfología reconocible. Algunos compuestos orgánicos como los hidrocarburos policíclico saromáticos (dimetilbenzantraceno, benzopireno, 3.metilcolantreno) y ciertos metales (Ni, Cd, Co, Pb, Be) tienen un efecto directo mediante uniones covalentes a los ácidos nucleícos. Gran parte de los compuestos orgánicos, requieren de la metabolización a un compuesto secundario, siendo este el que produce el efecto carcinogénico, por ejemplo nitrosaminas que se forman en el tracto gastro intestinal a partir de elementos de la dieta y bajo la acción de la flora bacteriana. Este cambio es realizado por enzimas cuya función es metabolismo de drogas y destoxificación.Es por eso que la acción de los carcinógenos químicos dependen de otros factores como especie, raza, sexo, edad, dieta, estado hormonal, presencia o ausencia de sistemas enzimáticos metabolizantes y promotores tumorales. Las alteraciones en la información genética ocurren como resultado de las pequeñas alteraciones que puede sufrir en la estructura de la molécula del ADN, por lo tanto la secuencia de las bases para las siguientes generaciones es distinta. LOS AGENTES MUTAGENICOS FÍSICOS Y QUÍMICOS interactúan con el ADN causando cambios en su estructura, este tipo de cambio puede ser debido a una perdida,adición o remplazo de las bases produciéndose así la alteración en la secuenciade ADN afectando al mensaje genético.El cáncer es una enfermedad en la cual no hay reglas para el crecimiento celularnormal. El crecimiento de las células normales es regulado cuidadosamente parasatisfacer todas las necesidades del organismo. En cambio, las célulascancerosas se dividen continuamente y en forma autónoma, invadiendo einterfiriendo la función de los tejidos normales. LOS AGENTES ALQULANTES: tienen en el ADN es muy factible para lasquimioterapias o investigaciones para detectar la mutagenicidad de estos elementos en los seres vivos, como lo que se hace con Drosophila Melanogaster, conocida como la mosca de la fruta el cual se utiliza sus cromosomas para estudios de enfermedades genéticas y/o mutaciones, ya que sus cromosomas son muy grandes y un grado de similitud cromosómica con los humanos. TOXICOLOGIA Página 1
- 3. SUSTANCIAS MUTAGENICAS COMPUESTOS ORGANICOS MUTAGENICOS: Los compuestos orgánicos mutagenicos también son conocidos como químicos mutagenicos, son químicos con numerosas sustancias tienen acción mutágenica en el organismo y principalmente en el ADN. Las mutaciones producidas por estos compuestos producen cambios en el genotipo, alterando las secuencia de las bases en los genes, dependiendo de la extensión del cambio se producirán mutaciones puntuales o aberraciones cromosómicas las aberraciones cromosómicas pueden ser detectadas durante la vida intrauterina, mediante la obtención de líquido amniótico y cultivo de células fetales en un examen conocido como amniocentesis tras abdominal. Es importante señalar que la mayoría de las células son capaces de dañar el ADN, siempre que estos mecanismos de reparación estén intactos, se puede confiar que la mayoría de las mutaciones se corregirá antes de que creen un problema. Pero cuando se comprometen los mismos mecanismos de reparación lo mas probable es que un mayor número de mutaciones generen consecuencias adversas. Algunos estudios han indicado que el deterioro del sistema de reparación del ADN es responsable en parte de muchos efectos adversos en la salud que generalmente se observan a edad avanzada. Según el tipo de sustancia que sea, pueden provocar distintos efectos: • Modificaciones de las bases nitrogenadas por ejemplo, el ácido nitroso provoca la eliminación del grupo amino de las bases y el gas mostaza añade grupos metilo o etilo en las bases. Todo ello provoca mutaciones puntuales. • Sustituciones de una base por otra análoga. Algunas sustancias se parecen a las bases y provocan un emparejamiento erróneo durante la replicación al cambiar una base por otra (por ejemplo el 5bromouracilo puede incorporarse en vez de timina y la 2-aminopurina puede sustituir a la adenina). • Intercalación de moléculas. Ciertas moléculas se intercalan en la cadena polinucleotídica del ADN y provocan mutaciones por inserción o de elección. Son por ejemplo la acridina y la proflavina que son dos colorantes y el benzopireno, que se encuentra en el humo del tabaco y en los alquitranes, provoca mutaciones al intercalarse entre las dos cadenas del ADN. Un cambio en el ADN puede alterar las proteínas de las células.es importante determinar que proteínas y en qué tipo de células ocurre la alteración para los efectos finales. Cuando la mutación ocurre en una célula del embrión en desarrollo, el resultado de la anomalía reproductiva puede ser aborto espontaneo y si la mutación afecta a una proteína que controla el funcionamiento celular adecuado, el resultado puede ser una enfermedad crónica. Las alteraciones genéticas que afectan la reproducción celular pueden 6. detener la proliferación de una célula y causar su mente o su proliferación incontrolada, como el cáncer. Así mismo es posible que el daño genético no tenga efecto perjudicial alguno, debe recordarse que cada célula del cuerpo contiene un complemento total de cromosomas; es decir, cada célula contiene toda la información necesaria para la estructura y el funcionamiento adecuado de todo el cuerpo. Obviamente gran parte del ADN en una célula está inactivo. Por ejemplo, una célula en la planta del pie no usa el material genético específico para la producción TOXICOLOGIA Página 2
- 4. SUSTANCIAS MUTAGENICAS de saliva. si el gen o genes codificados para la producción de saliva estuviera dañado en una célula del pie , nadie lo notaria, y la salud no se vería afectada: sería una mutación silenciosa. Mutaciones: La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la doble hélice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick, 1953), sería que una mutación es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN. Mutación espontánea: Se produce de forma natural o normal en los individuos. Mutación inducida: Se produce como consecuencia de la exposición a agentes mutagenicos químicos o físicos. Los compuestos orgánicos mutagenicos tienen distintos de mutación y por endedistintos derivados para estos que en su categoría: 1.- Agentes alquilantes :son grupos mutagénicos químicos que ceden los grupo salquilo como CH30 CH3-CH2 a grupos amino o ceto de los nucleótidos. inducen aberraciones de tipo cromatídico en todos los estadios celulares y las aberraciones sólo serán visualizadas después de que la célula atraviese un periodo S (replicación del ADN ). se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Los agentes alquilantes funcionan por medio de tres mecanismos diferentes, los cuales todos alcanzan el mismo resultado - la interrupción de la función del ADN yla muerte celular. En el primer mecanismo un agente alquilante (representado en la figura debajocomo una estrella rosada) adhiere grupos alquinos (compuestos pequeños decarbonoilustrados como triángulos rosados) a las bases del ADN. Esta alteración resulta en que el ADN sea fragmentado por las enzimas de reparo cuando éstas tratan de reemplazar las bases alquiladas (esquema 3 del diagrama debajo). Las bases alquiladas previenen el síntesis del ADN y la transcripción del ARN del ADN afectado. Un segundo mecanismo por el cual los agentes alquilantes causan daño al ADN es en la formación de puentes cruzados, uniones entre átomos en el ADN (las cadenas rosadas debajo). En este proceso, dos bases son unidas por medio de unagente alquilante que tiene dos sitios de unión con el ADN. Los puentes pueden ser formados dentro de una sola molécula de ADN (como es ilustrado debajo) ocomo puentes cruzados que conectan dos moléculas distintas de ADN. Este enlace previene el ADN de ser separado para la síntesis o la transcripción. Un tercer mecanismo de acción de los agentes alquilantes es la inducción de nucleótidos disparejos llevando a mutaciones. En una doble hélice normal deADN, A siempre se empareja con la T y G siempre se empareja con C. Como lafigura muestra, las bases alquiladas G pueden ser emparejadas erróneamente conT. Si esta alteración sucede y no es corregida, esto puede resultar en unamutación permanente. Los grupos alquilantes generalmente se encuentran azidirinas ,epóxidos,aldehídos, cy dialquílicos. FORMALDEHIDO: utilizados en fabricación de resinas sintéticas, desinfectante de semillas y fungicidas detectados en humo de tabaco y automóviles, fue probada su mutágenidad en la E. coli .Acetaldehído: utilizado como disolvente en industrias de caucho, curtido de pielesy papel, detectado en humo de tabaco y automóviles. Acroleína: utilizado en tratamiento de papel, gomas TOXICOLOGIA Página 3
- 5. SUSTANCIAS MUTAGENICAS químicas plásticos e industrias farmacéuticas. Detectado en el humo de tabaco barnices vegetales automóviles y atmosferas de pinturas. COMPUESTOS NITROGENADOS: Perdida de un grupo amino exociclico con aparición de un grupo carbonilo anular, da ligar a que se altere la formación de puentes de hidrogeno entre las bases. Un caso relevante en las desanimaciones de las bases surge como consecuencia dela desanimación de la 5-metil-citosina, en este caso la retirada del grupo amino dela 5-metil-citosina convierte a esta en timina, que es un nucleótido normal en el ADN, por lo que si este error no se repara antes de la replicación la maquinaria encargada de la misma podría formar una hebra hija con una A en lugar de una G. La importancia de este tipo de desanimaciones se debe a la frecuencia con la que aparecen en el genoma eucariótico pares GC en los que la citosina está metilada. Se piensa que la frecuencia de desanimaciones por célula y día es más baja que la de formación de sitios AP, pero no por ello dejan de ser una causa importante de mutaciones. ACIDO NITROSO (HNO2): compuesto inorgánico que se encuentra solo en solución y en sus sales. Desamina la adenina a hipoxantina y la citosina a uracilo. Debido a las distintas propiedades de apareamiento de los productos de desanimación, se producen transiciones. Hidroxilamina (NH2OH). Reacciona con la citosina donde el grupo amino es reemplazado por un grupo Hidroxilamina. Este derivado de la citosina se aparea con adenina produciéndose transiciones GC ----> AT. AGENTES INTERCALANTES: Un grupo interesante de sustancias, acridinas y bromuro de etidio, son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal puede conducir a micro inserciones o micro de lesiones en el ADN, originando mutaciones por corrimiento de lectura. Hidrocarburos aromáticos polinucleares:3.4 benzopireno:, agente cancerígeno muy potente que también contamina el aire. Detectado en el desgaste de correas cauchos en poleas.Naranja de acridina: Bromuro de etidioProflavina Analogos de bases: los análogos de bases son moléculas como el 5-bromouracilo o la 2aminopurinase incorporan en el ADN durante la biosíntesis de los ácidos nucleícos, se replicanen lugar de las bases correspondientes timina y adenina sustituyendo a purinaspor pirimidinas, lo que hace el bromouracilo con la timina . Cuando uno de estosanálogos de bases se incorpora en el ADN, la replicación puede ocurrirnormalmente aunque ocasionalmente, ocurren errores de lectura que resultan enla incorporación de bases erróneas en la copia de ADN.5-Bromuro de uracilo:2-Aminopurina: Metabolitos Reactivos: Conjunto de reacciones metabólicas que incrementan la toxicidad de los compuestos electrofilicos con alta afinidad por nucleofilos: ADN y proteínas. La mayoría de bio activadores se producen con las reacciones de fase 1 , los derivados mas polares suelen ser más reactivos, N-hidroxis, epoxis, radicales libres, etc. suelen tener bio transformaciones de reacciones TOXICOLOGIA Página 4
- 6. SUSTANCIAS MUTAGENICAS de oxidación catalizadoras.-N-hidroxilo del acetaminofen: reacciona co n las proteínas del hígado.Derivados del epoxi-benzo-a-pireno se combina con el DNA.7,8-dihydrodiol FARMACOS: un fármaco, de acuerdo con la farmacología, es cualquier sustancia que produce efectos medibles o sensibles en los organismos vivos y que se absorbe, puede transformarse, almacenarse o eliminarse. Los fármacos pueden ser sustancias creadas por el hombre o producidas por otros organismos y utilizadas por el hombre. De esta forma, hormonas, anticuerpos, interleucinas y vacunas son considerados fármacos al ser administrados en forma farmacéutica. En resumen, para que una sustancia biológicamente activa se clasifique como fármaco, debe administrarse al cuerpo de manera exógena y confines médicos. Hay muchos fármacos que pueden producir malformaciones sobre todo durante el embarazo. Algunos de ellos son: Atenolol: es un fármaco del grupo de los beta bloqueadores, para el tratamiento delos trastornos cardiacos. Efecto que se produce en el feto: Retarda el crecimiento fetal y otras anormalidades que se asocian al crecimiento normal del feto. Enalapril: Antihipertensivo. Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Utilizado en el tratamiento de la hipertensión y algunos tipos deinsuficiencia cardíaca crónica. Enalapril fue el primer miembro del grupo deinhibidores de la ECA llamado dicarboxilato. Entre sus efectos secundarios seencuentran: mareos, tos, sarpullido, debilidad y vómitos. PRODUCEN EN EL FETO: problemas neurológicos(a nivel del SNC)y cardiovascular es en el feto debido aque atraviesan la barrera placentaria(Ejm.Bloqueos de ramas sanguíneas). DOMPERIDONA: Combinación de acción periférica (gastrocinética) y antagonismo dereceptores de dopamina en zona de emisión de quimiorreceptores, en área postrema. Produce riesgo fetal comprobado, en los que se involucran problemas de retardado de la función psicólogo motora. Uno de los fármacos más reconocido que causa mutaciones o alteraciones durante el embarazo es la talidomida. Talidomida: es un fármaco que fue comercializado entre los años 1958 y 1963como sedante y como calmante de las náuseas durante los tres primeros meses de embarazo (hiperémesis gravídica).La talidomida es una sustancia química sintetizada en 1955 de composiciónftalimido-3-dioxo-2,6 piperidina o N ftalimido-glutarimida.El uso de la talidomida se hace bajo estricta supervisión médica. Su efectoinmunomodulador y antiinflamatorio se explica mediante la inducción en elincremento de la relación linfocitos T CD8/CD4 por disminución de los linfocitos Tcolaboradores circulantes, además inhibe la producción de Interleucina 1 y 12, losfactores de necrosis tumoral alfa y gamma.Busulfán: es usado para tratar la leucemia mielógena crónica, es administradousualmente en forma de una tableta oral. El efecto secundario más común delbusulfán es la depresión de la médula ósea, lo cual resulta en conteos de célulassanguíneas alterados. Por esta razón los conteos celulares deben sermonitoreados frecuentemente para evitar efectos más serios. CARMUSTINA: es un agente alquilante usado para tratar varios tipos de cáncer.Enfermedades para las cuales carmustina es usada incluyen: Mieloma múltiple Tumores del cerebroEnfermedad de Hodgkins Linfoma no HodgkinsLa carmustina es administrada intravenosamente o como un implante .Doxorubicina: es un antibiótico antraciclino que ejerce sus TOXICOLOGIA Página 5
- 7. SUSTANCIAS MUTAGENICAS efectos sobre las células cancerosas por medio de dos mecanismos diferentes:Intercalación: en su rol como un agente intercalante este fármaco encaja entre las bases de ADN y bloquea la síntesis del ADN y su transcripción. Inhibición de las enzimas: este agente inhibe la actividad de una enzima, latopoisomereasa II. Esto lleva a rompimientos en el ADN genómico.La doxorubicina es usada para una gran variedad de cánceres y solo algunos tiposde cánceres no responden a este medicamento. Estos tipos de cánceres incluyenel cáncer del colon, el melanoma, las leucemias crónicas, y el cáncer renal.Temozolamide: es un agente alquilinizante usado primordialmente para eltratamiento de tumores cerebrales difíciles de tratar (astrocytomas) en pacientesadultos; igualmente puede ser usado para el tratamiento de melanomametastático. CLORAMBUCIL: es un agente alquilante que se usa para tratar una variedad decánceres. Padecimientos para los cuales clorambucil es usado incluyen:Leucemia linfocítica agudaLinfomasEnfermedad de HodgkinEl clorambucil no debe ser tomado por las pacientes que se encuentran o piensanvolverse embarazadas porque este medicamento podría tener efectos dañinos enel feto. Este medicamento también puede tener efectos en la fertilidad en los añosdespués del tratamiento. MEDICAMENTOS CON ALTO RIESGO TERATOGENO EN HUMANOS.Fármacos EfectosVitamina A y congéneres (ácido Microcefalia, microftalmía, hidrocefalia,retinoico, estretinato e isotretinol) DTN, agenesia del vermis cerebeloso, CC.Aminopterina y Metrotexato Defectos esqueléticos y de extremidades, hipoplasia de huesos craneales, dismorfia facial característica, micrognatia.Hidantoina o Fenitoina Hipoplasia mediofacial, sinofris, CC, anomalías genitales, labio leporino (LL), RM.Trimetadiona y Parametadiona Hipoplasia medio-facial, cejas en V, sinofris,LL, CC, malformaciones urogenitales, RM.Dietiletilbestrol Malignización testicular en fetos masculinos, virilización de fetos femeninos, quistes testiculares, hipospadias.Warfarina Microcefalia, hipoplasia medio- facial, epífisis punteadas, hipoplasia de uñas y falangesAminoglucósidos Sordera de percepción.Andrógenos y progestágenos Virilización del feto femenino, quistes testiculares, hipospadias.Litio CC (anomalía de Ebstein)Tetraciclina Hipoplasia de esmalte dental, disminución del índice de crecimiento óseo lineal.Antitiroideos Defectos esqueléticos y de extremidades, hipotiroidismo, RM.Antidepresivos tricíclicos Defectos reductivos de miembros.Ansiolíticos LL y/o paladar hendido (PH), hipotonía, síndrome de abstinencia neonatal.Danazol Efecto androgénico sobre el feto femenino.Barbitúricos CC, fisura palatina, defectos reductivos de extremidades.Corticoesteroides PH, CC, insuficiencia adreno cortical.Anfetaminas PH, CC, defecto reductivo de miembros.Clomifeno DTN, embarazos múltiples.Indometacina Cierre precoz del ductus arterioso, hipertensión pulmonar.Amiodarona Bradicardia fetal, disfunción tiroidea. CASOS CLINICOS DE MUTACIONES QUIMICAS Efectos promutagenigos en el agua tratada de Villa Hermosa.- Lugar :planta de villa hermosa- España-el tratamiento de de las aguas antes de clorar deja pasar deja pasaraproximadamente 30% de los mutagénicos indirectos por contaminación.-puedes agregarse o potenciar los nuevos mutagenicos formados por la cloraciónde agua.Aberraciones cromosómicas en trabajadores expuestos a plaguicidas- TOXICOLOGIA Página 6
- 8. SUSTANCIAS MUTAGENICAS Trabajadores en finca y empaquetadoras de banano en Costa Rica( expuestos aplaguicidas todo el año)-carbofuran, terbufos,, oxamil, glisofato, paraqual, ametrina.-provoca daño genético en las células somáticas de los trabajadores.Problemas a la salud a largo plazo: aumento de riesgos tumorales en trabajadoreso hijos, desordenes del desarrollo, problemas reproductivos, abortos repetitivos.-tanto las sustancias químicas que reaccionan directamente con el ADN, como algunas consideradas mutagenicos indirectos, son aberraciones cromosómicas MUTÁGENOS FÍSICOS: Radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. MUTÁGENOS BIOLÓGICOS: Organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. MUTÁGENOS QUÍMICOS: Compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca. MUTAGÉNICOS QUÍMICOS: Mutágenos Directos Sustancias que no requieren activación por parte de los sistemas enzimáticos, se unen directamente al ADN. Por ejemplo, los gases mostaza, ácido nítrico y sulfúrico. Análogos de bases: Tienen similitud estructural con las bases nitrogenadas, como por ejemplo el 5-bromouracilo o la 2-aminopurina, que se incorporan en el ADN que se replica en lugar de las bases correspondientes timina y adenina. Produce una transición de AT a GC. Agentes que reaccionan con el ADN: Reaccionan directamente con el ADN, el cual no está replicándose, ocasionando cambios químicos en las bases lo que provoca apareamientos incorrectos. Son el ácido nitroso, la hidroxilamina, agentes alquilantes como el etilmetano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES), etiletanosulfonato, mostaza nitrogenada. AGENTE INTERCALANTES: Se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal origina mutaciones por corrimiento de lectura. Las sustancias más características de este grupo son las acridinas (naranja de acridina), bromuro de etidio y proflavina. Sustancias como el formaldehído, acetaldehído y acroleína han sido detectadas en el humo del tabaco y de los automóviles. MUTÁGENOS INDIRECTOS: Agentes químicos que para causar daño o efectos sobre el ADN requieren ser activados metabólicamente por sistemas. Se producen como consecuencia del metabolismo de sustancias que por sí mismas no son mutagénicas, el mejor ejemplo son la nitrosaminas que se forman cuando ingerimos alimentos ricos en nitratos. Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos y HeterocíclicosBenzantracenoBenzopirenoDibenzantraceno3Metilcolantreno 7,12-DimetilbenzantracenoPlantas naturales y productos microbianosAflatoxina B1CicasinaSafrolOtrosNitrosamidas y amidasInsecticidas, fungicidas REACCIONES OXIDATIVAS: Las formas reactivas del oxígeno (superóxidos, peróxidos y radicales hidroxilo) que se producen durante el metabolismo normal, el ozono y ciertas drogas pueden dañar el ADN e inducir mutaciones provocando cambios químicos en el ADN.Aflatoxina B1: Es un carcinógeno poderoso que se une a la posición N7 de la guanina. La TOXICOLOGIA Página 7
- 9. SUSTANCIAS MUTAGENICAS formación de este producto da lugar a la rotura del enlace entre la base y el azúcar, liberándose la base y el azúcar, generando un sitio a purínico. Hidrocarburos aromáticos policíclicos: El 3,4benzopireno es el agente carcinógeno más potente. El benzopireno contamina el aire como resultado de la combustión incompleta de combustibles, también se encuentra en condensados de humo de tabaco. EFECTOS DE LOS PROMUTÁGENOS EN EL AGUA TRATADA DE VILLA HERMOSALUGAR: Planta de Villa Hermosa-España.El tratamiento de las aguas antes de clorar deja pasar aproximadamente un 30% de los mutágenos indirectos formados por contaminación. Estos pueden agregarse o potenciar los nuevos mutágenos formados por la cloración del agua. Aberraciones cromosómicas en trabajadores expuestos a plaguicidas Trabajadores de las fincas y empacadoras de banano en Costa Rica (expuestos a plaguicidas todo el año). Carbofurán, terbufós, oxamil, glisofato, paraquat, ametrina. Provoca daño genético en las células somáticas de trabajadores. Problemas de salud a largo plazo: Aumento del riesgo para el desarrollo de tumores en los trabajadores o hijos Desórdenes del desarrollo Problemas reproductivos, abortos repetidos Tanto las sustancias químicas que reaccionan directamente con el ADN, como algunas de las consideradas mutágenos indirectos, pueden producir aberraciones cromosómicas. WEBGRAFIA: Sandoval-Villasana, A. M., A. Ruiz. 1997. “Uso de la Prueba de Ames enMonitoreo Ambiental”. Instituto Mexicano de Tecnología del Agua. Progreso.Jiutipec, Mor, CP 65510.Solari A J., 2004 “Genética Humana, fundamentos y aplicaciones”.Panamericana. 3°edicion. Argentina. Pag: 165 y 166. Zulaga-Quinteros, M,. A. Valencia, I. Ortiz. 2009 “Efecto Genotoxico yMutagenico de Contaminantes Atmosfericos. Redalyc. Pag: 33, 3341.http://www.interciencia.org/v20_04/art04/http://www.slideshare.net/pau2688/agent es-mutagenicoshttp://www.bvsde.ops-oms.org/bvsacd/eco/025901/02590103.pdfhttp://www.sindicatounitario.net/rlr/TEXTOS/NI_03/Nota-informativa-SSn%BA%2019-26-09-03-Mutag%E9nicosII.pdfhttp://www.tdx.cat/handle/10803/3879http://www.slideshare.net/dicoello/mutage nicosquimicoshttp://educativa.catedu.es/44700165/aula/archivos/repositorio//3250/339 2/html/22_agentes_mutagnicos_qumicos.htmlhttp://biologiamolecularmiguel.blogspot.c om/2012/04/513-agentes-mutagenicosfisicosy.htmlhttp://www2.udec.cl/~digentox/glosario/agentealquilante.htmlhttp://www.u am.es/personal_pdi/ciencias/erichard/biofisica/teoria/1127.%20DNA%20- TOXICOLOGIA Página 8