Este documento discute las transfusiones sanguíneas en neonatología, incluyendo la importancia de la hemoglobina, riesgos generales de transfusiones, injuria pulmonar asociada a transfusiones, fisiopatología de la injuria pulmonar asociada a transfusiones, riesgo específico neonatal de transfusiones de paquete globular y enterocolitis necrotizante, evaluación y tratamiento de trombocitopenia, y riesgos y complicaciones de las transfusiones de plaquetas.

1. Transfusiones Sanguíneas en
Neonatología
Dr. Marco Rivera Meza
Médico - Pediatra
Managua, Nicaragua

2. Importancia de la Hemoglobina
Disponibilidad del Oxígeno en los tejidos (mls 02/min)=
Gasto Cardíaco (L/min) x Hb (gr/L) x
1.31 (mls 02/g Hgb) x Sp02

3. Riesgos generales para las
transfusiones sanguíneas
• Injuria aguda pulmonar relacionada a la
transfusión. (TRALI)
• Reacciones transfusionales hemolíticas.
• Sepsis asociadas a transfusiones.
• Otras infecciones (Virales y nuevos patógenos)
– Babebiosis
– Malaria
– Síndrome de Creutzfeldt - Jacob

4. Injuria pulmonar asociado a
transfusiones
• La injuria pulmonar se presenta 6 horas después
de la transfusión.
– Se observan cambios radiológicos y en los
requerimientos de oxígeno (o incrementos del
oxigeno en el ventilador)
• Más frecuentemente asociado a plasma fresco
congelado o plaquetas, pero también se observa
seguido de un paquete globular.
• Debe de diferenciarse de la transfusión asociada
a sobrecarga circulatoria (TACO)

5. Fisiopatología de la Injuria
Pulmonar asociada a transfusiones
TRALI
Anticuerpos Responsables
leucocitarios en el biológicos modificados,
plasma del donante elaborados durante el
almacenamiento del
componente
Predisposición de las
condiciones del recipiente

6. Riesgo específico neonatal en la
transfusión de paquete globular: ECN?

7. Transfusiones de paquete globular y
ECN: Estudios Iniciales (1980s – 1990s)
• Dos estudios describieron la relación entre
transfusiones y ECN
(Mc Grady et al., 1987 Bednarek et al., 1988)
• No observaron específicamente ninguna
relación.
• No evaluaron otras variables de confusión

8. Transfusiones sanguíneas y ECN:
recientes estudios
• Mally et al., 2006: 35% (6/17)
Porcentajes de
• Valieva et al., 2009: 37.5% (3/8)
casos de casos
• Christensen et al., 2010: 35% (40/112)
diagnosticados
• Josephson et al., 2010: 38% (18/47)
como ECN en 48
• Blau et al., 2011: 25% (9/36)
horas o menos
• Paul et al., 2011: 27% (33/122)
después de la
• Singh et al., 2011: 72% (80/111)
transfusión
• El-Dib et al., 2011: 56% (14/25)

9. Transfusiones paquete globular y
ECN: mas recientes estudios
• Características clínicas de los pacientes con
transfusiones asociadas a ECN (TA – NEC) vs.
No (TA – NEC )
– Baja edad gestacional y peso al nacer
– Aparición tardía de ECN
• Mally et al.,: 32±7 vs. 12±7 días
• Christensen et al.,: 23 (20 – 27) vs. 16 (13 – 19) días
• Josephson et al.,: 37 (23 – 55) vs. 16 (13 – 19) días
• Paul et al.,: 30±20 vs. 14±6 días
• Blau et al.,: 30±5 vs. 14±2 días

10. Transfusiones paquete globular y
ECN: mas recientes estudios
Condición tardía de TA – NEC vs no TA – NEC
Estable si soporte ventilatorio (Mally 2006)
Mas frecuentemente en ventilador y con
parámetros de alta frecuencia (Josephson, 2010 y
Blau, 2011)
hematocrito Pre – transfusional
No diferencias en hematocrito pre-transfusión
(Josephson, 2010; Paul, 2011)
Hematocrito bajo en pacientes con TA – NEC (Blau,
2011; Singh, 2011)

11. TA-NEC: Potenciales mecanismos
• Isquemia – reperfusión?
– Está la anemia severa asociada a una disminución en la
perfusión mesentérica?
– Estudio PINT: no se observo significancia estadística en la
aparición de ECN en el grupo con transfusión liberal.
• ECN: 5.3% vs. 8.5% (p=0.2)
• Injuria intestinal asociada a transfusión
– Mecanismos inmunes: Anti HLA o anticuerpos anti neutrófilos.
• No soportado por la evidencia
– Mecanismos no inmunes: modificadores biológicos
responsables Activación neutrófilos liberación de
proteasas y oxidasas Daño endotelial
• Modificadores biológicos responsables incluyen: lípidos bioactivos,
citoquinas, ligandina CD40

12. TA-NEC: Potenciales mecanismos
• Lesión por «almacenamiento» de los glóbulos rojos, que
conduce a una disminución de la oxigenación de los
tejidos
– Pérdida de ATP y pérdida de la estabilidad de la membrana
• Disminución de la deformabilidad de glóbulos rojos (incapacidad
para circular en pequeños capilares)
– Disminución de los niveles de 2,3-difosfoglicerato (2,3
DPG)
• Incremento en la afinidad del oxígeno; reducción en el suministro.
– Fragmentación de los glóbulos rojos: la liberación
de Hemoglobina libre
• La Hemoglobina libre el óxido nítrico (NO) es ávido, por lo tanto
el oxido nítrico (NO) puede alterar la vasodilatación mediada,
causando vasoconstricción mesentérica disminuyendo la
perfusión.

13. TAC-NEC: conocimientos actuales
• Patogénesis de ECN es multifactorial.
• Muchos casos de ECN no están asociados a
transfusión de glóbulos rojos.
– Aproximadamente el 35% de los casos están asociados
a transfusiones sanguíneas (después de 48hrs)
• Distintos grupos clínicos
• Estudios adicionales son necesarios para
establecer los mecanismos responsables de esa
asociación (¿asociación causal?) y potenciales
intervenciones

14. Evaluación y Tratamiento de la
Trombocitopenia: ¿Qué hay de nuevo?
• Incidencia de la trombocitopenia
– En la población neonatal general: 0.7 – 0.9%
– En la unidades de cuidados intensivos
neonatales: 20 – 30%
• 6% de todas las admisiones tienen
trombocitopenia severas (plaquetas < de
50,000 /µL)
• La causa de la trombocitopenia es desconocida
en más del 50% de los casos

15. Evaluación de los mecanismos de la
trombocitopenia
• Parámetros fácilmente disponibles
– El volumen medio de plaquetas (MPV)
• Las plaquetas más jóvenes son las más grandes
• Alto MPV (> 10 fL) sugiere destrucción de plaquetas
• Trombocitopenias congénitas (es decir, las
plaquetas pequeñas, plaquetas grandes en macro
trombocitopenias familiares).
• El tiempo entre las transfusiones
– Disminución de la producción aproximadamente: 7 días
– Incremento en el consumo de 2,7 ± 0,9 días

16. Evaluación de los mecanismos de la
trombocitopenia
• Las nuevas pruebas (menos disponibles)
– Las concentraciones de Trombopoyetina
(TPO)
– Progenitores Circulante de megacariocitos
– Los estudios de médula ósea de los
megacariocitos
– Porcentaje de plaquetas Reticuladas

18. Porcentaje de Plaquetas Reticuladas
(% RP)
• Son Las plaquetas recién liberados de la médula
ósea, que contienen ARN residuales
• El % de RP en la sangre refleja la producción de
plaquetas
• Prueba Análoga a los reticulocitos para evaluar la
anemia. Prueba No estandarizada, que requiere el
flujo de la citometría (clínicamente impráctico)
• Equivalentes clínicos: fracción inmadura de
plaquetas (IPF), medido en Sysmex XE -
Pro analizadores de células de la serie

19. Tratamiento de la
trombocitopenia:
¿Qué es lo nuevo?

20. ¿Cuál es la evidencia qué guía las
transfusiones de plaquetas en neonatología?
• Un ensayo aleatorio (Andrew et al., 1993)
– 152 bebés con bajo peso al nacer, 0-7 días de edad
– Asignados al azar para transfusiones de plaquetas para el
recuento de plaquetas <150 x 109 / L o <50 x 109 / L
– La mayoría de los niños en el segundo grupo
fue transfundida con plaquetas de 60 x 109 / L
– No hay diferencia en la frecuencia o la gravedad de la hemorragia
intraventricular
Grupo tratado: 28%
Grupo control: 26%
• Las conclusiones de un solo ensayo aleatorio: La transfusión
de los neonatos con MBPN con un conteo de Plaquetas de 60 x 109
/ L en la primera semana de la vida no reduce la incidencia o
gravedad de la hemorragia intraventricular

21. ¿Puede el recuento de plaquetas <50 x 109 / L puede
ser tolerado seguramente en los recién nacidos?
• Primer estudio retrospectivo (Murray et al., 2004) Revisión
de 53 recién nacidos con recuentos de plaquetas <50
x 10 9 / L
• 51% transfundidos
– El recuento de plaquetas <30 x 109 / L
– Plaquetas recuento de 30-50 x 109 / L y hemorragia previa
o clínicamente inestable
• No hubo mayor grado de hemorragia,
independientemente de si se realizó la
transfusión de plaquetas o se derivó la misma

22. Thrombocytopenia and risk of IVH (von
Lindern J et al, BMC Pediatrics, 2011)
En este estudio, no hemos encontrado ninguna relación
entre la severidad de la trombocitopenia y hemorragia
intraventricular, lo que sugiere que la etiología de la
hemorragia intraventricular en los recién nacidos es un
proceso multifactorial complejo. Sin embargo, nuestros
resultados deben interpretarse con cuidado debido a
las limitaciones asociadas a la naturaleza retrospectiva
del estudio y tamaño de las muestras relativamente
pequeñas de algunas variables en los subgrupos.

23. Severe thrombocytopenia and
bleeding risk (Baer et al., Pediatrics 2009)
Aunque un tercio de los recién nacidos inscritos
en este estudio desarrollaron trombocitopenia de
20 x 109 plaquetas por L, el 91% no hizo mayor
desarrollo de una hemorragia. La mayoría de las
transfusiones de plaquetas se les administró a los
recién nacidos con trombocitopenia sin sangrado
o solo hemorragia menor.

24. Severe thrombocytopenia and bleeding risk
(Stanworth et al., Pediatrics 2009)
• Estudio Multicéntrico prospectivo observacional
de recién nacidos con trombocitopenia
– 169 recién nacidos (recuento de plaquetas <60 x 109 /L
– 9% (15/169) tenía hemorragias graves
• 60% (9/15) con HIV
• 87% (13/15) durante los primeros dos semanas de la vida
• 87% (13/15) en los recién nacidos <28 semanas de gestación

25. ¿La No transfusión de plaquetas disminuye
la mortalidad o la morbilidad neonatal?
• Los recién nacidos que reciben las transfusiones
de plaquetas tienen un riesgo relativo de
morir 10 veces mas que los recién nacidos no
transfundidos (Del Vecchio et al, 2001; García et al, 2001).
• Un estudio reciente de 1600 recién nacidos, con
trombocitopenia (Baer et al., 2007)
– El Número de transfusiones de plaquetas predijo
la tasa de mortalidad.
– El Análisis de sensibilidad de Estadística sugiere que
la mortalidad fue debido a los efectos perjudiciales
de las transfusiones de plaquetas

26. ¿La No transfusión de plaquetas disminuye
la mortalidad o la morbilidad en ENC?
• 46 recién nacidos con enterocolitis necrotizante
(406 transfusiones de plaquetas)
– Los pacientes que desarrollaron intestino corto o
colestasis recibió más plaquetas que aquellos que
no lo hicieron (9 vs 1,5 transfusiones de plaquetas,
p = 0,01)
Kenton et al., 2005

27. Conclusiones
• En todos los estudios, las transfusiones de
plaquetas se correlacionan con una mayor
morbilidad y la mortalidad en los pacientes UCIN
• Ningún estudio ha evaluado la gravedad de
enfermedad
– ¿Son las transfusiones de plaquetas simplemente un
marcador de la gravedad de la enfermedad, O
– ¿Las transfusiones de plaquetas contribuyen a la
morbilidad y la mortalidad?

28. Riesgos y complicaciones de las plaquetas
transfusiones
• TRALI (transfusiones asociadas Lesión pulmonar)
• Taco (Sobrecarga circulatoria asociado a la
transfusión)
• La sepsis bacteriana
– Incidencia: 1:24,000 1:500,000 transfusiones plaquetarias
– Grandes infecciones que provienen de las transfusiones
de plaquetas (predominantemente de las almacenadas a
temperatura ambiente)
– poco reconocido y poco reportado
• Los patógenos emergentes
• babesiosis
• Chagas

29. Riesgos y complicaciones de las
transfusiones de plaquetas
• Reacciones de Citosinas / mediada
por proteínas plasmáticas
– Las plaquetas contienen niveles significativos del
factor activador de plaquetas (PAF) ligados en la
actualidad a las suspensiones de plaquetas
– PAF induce necrosis intestinal y
trombocitopenia en modelos animales, y
contribuye a la patogénesis de la ENC

30. Riesgo de transfusiones de plaquetas en
comparación con otros componentes sanguíneos
• Las transfusiones de sangre en los niños: un
análisis multi-institucional de
complicaciones (Slonim y col., 2008)
• Las transfusiones de glóbulos rojos: 0,95%
• Las transfusiones de plaquetas: 1,85%
• Los factores de la coagulación: 0.36%
• Otros suero / plasma: 0,7%

31. Conclusiones
• La evidencia actual sugiere:
– No hay evidencia de beneficio de transfusiones de
plaquetas administradas a recién nacidos prematuros que
no sangran con conteo de plaquetas ≥ 60 x 109 / L
– Mientras que la trombocitopenia es un factor de riesgo de
hemorragia intraventricular y la mortalidad en la UCIN, no
hay una correlación clara entre la gravedad de la
trombocitopenia y el riesgo clínico de sangrado
significativo
– Existen riesgos asociados con transfusiones de plaquetas
• Probablemente no reconocido en la UCIN
Es imperativo que se realicen Los estudios prospectivos bien
diseñados para establecer los umbrales seguros para la
transfusión de plaquetas en los recién nacidos

32. Alternativas a las transfusiones de plaquetas:
primera generación de factores trombopoyéticos
• IL-11 recombinante
• Trombopoyetina recombinante (TPO)
• Pegilado Humano recombinante
• Factor Crecimiento y Desarrollo de
megacariocitos (PEG-rHuMGDF)

33. rIL-11 (Neumega)
• Aprobado por la FDA para la prevención de
trombocitopenia inducida por quimioterapia
• Nunca se ha investigado en los recién nacidos
• Aspectos positivos
– Beneficios experimentales para ECN y la sepsis en
modelos animales
• Los aspectos negativos
– Toxicidad significativa (arritmias, retención de líquidos)
– La falta de eficacia en determinadas variedades de
trombocitopenia pediátrica (PTI)

34. TPO recombinante
• Estimulador más potente de trombopoyesis en
modelos animales y pacientes adultos
• Aislado por primera vez en 1994
• Disminución del nadir de la trombocitopenia
inducida por la quimioterapia
• 2004: Todos los ensayos clínicos para rTpo
fueron interrumpidos
– El desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra
endógena Tpo
– trombocitopenia severa
– La anemia aplásica

35. «Segunda Generación» agentes trombocitopoyéticas:
TPO-miméticos
• Los compuestos que no tienen una secuencia
homológica a TPO
– Bajo riesgo de la generación de anticuerpos de
reacción cruzada
– Enlazan a TPO-receptor (c-MPL) y tienen
efectos similares a la TPO
– Aprobado por la FDA para los adultos con
PTI refractaria (2008)
• AMG531 (Romiplostin, Nplate®, Amgen)
• SB-497115 (Eltrombopag, GlaxoSmithKline)

38. Tpo miméticos en neonatología:
¿Es el momento?
• Consideraciones especiales
– Necesidad de identificar candidatos adecuados para el tratamiento de:
• Los recién nacidos se prevé que haya una trombocitopenia severa que dura 14 días.
– Efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos prevé que sea diferente
• Probablemente la necesidad de dosis más bajas que en los adultos
– Receptor de la TPO se expresa en el cerebro (TPO es pro-apoptótica
relativo a los precursores neuronales)
• Necesidad de evaluar los efectos no hematopoyéticas de TPO en el desarrollo del
organismo
• Conclusión
– Miméticos de TPO en la actualidad sólo debe utilizarse en
el contexto de ensayos clínicos bien diseñados.

39. Bibliografía