Ciclo de conferencias y debates en Ciencias "Medicina personalizada". En colaboración con Nature Publishing Group Dan Roden Universidad Vanderbilt, Nashville. Madrid, 3 de febrero de 2011

1. Un camino a la Medicina Personalizada:
la experiencia de Vanderbilt
Dan Roden
Catedrático de Medicina y Farmacología, Director del Instituto Oates para Terapia Experimental, Asistente del
Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville
E
l profesor Dan Roden, director del Instituto Para Dan Roden, los avances en el conocimiento de
Oates para Terapia Experimental, fue el res- las interacciones genéticoambientales que determinan
ponsable de iniciar esta conferencia, comen- la respuesta a los fármacos permiten seleccionar mejor
zando por las diferentes definiciones de Medicina Per- las terapias a utilizar en determinados pacientes. Actual-
sonalizada que existen actualmente. mente se conocen ya numerosas variaciones en los ge-
Según el National Cancer Institute, se trata de una nes que ayudan a predecir quién tiene más probabilida-
forma de medicina que usa la información de los ge- des de responder a un fármaco o quién es más proclive
nes de una persona, las proteínas y el medio ambiente a sufrir sus efectos secundarios.
para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Por
su parte, Nature Genetics considera que este tipo de me-
dicina es aquella que emplea la susceptibilidad genética Reseña biográfica
o la evaluación farmacogenética para confeccionar un Licenciado primero en mate-
cuidado preventivo individual o para ofrecer una tera- máticas y luego en medicina
por la McGill University de
péutica farmacológica a cada paciente.
Montreal, Canadá, Dan Roden
Personalmente, Roden asume un tipo de definición comenzó su carrera académica
más amplia, “puesto que la Medicina Personalizada no en el departamento de Medi-
cina y Farmacología de la Uni- Dan Roden
sólo está basada en la información genética, sino que
versidad Vanderbilt en 1981,
también guarda una estrecha vinculación con el en- donde luego pasó a ser profesor asistente y profesor asociado,
torno, con la exposición ambiental, con la epigenética”. y actualmente es asistente del vicerrector para Medicina Perso-
nalizada. Además, desde 2005 es director del Instituto Oates
Según Roden, la medicina, cuanto más personalizada,
para Terapia Experimental.
permite, entre otros beneficios, diagnosticar con ma- Forma parte de los comités editoriales de Circulation, Journal
yor precisión y más precozmente un mayor número de of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter, Jour-
nal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of Medi-
enfermedades, conocer la predisposición de cada in-
cine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm y Clinical Pharmacology
dividuo a padecerlas y su respuesta a los tratamientos, and Therapeutics.
y/o diseñar fármacos más específicos para determina- Ha recibido el Clinician Scientist Award de la American Heart
Association (1981-1986), el Leon I. Goldberg Young Investiga-
dos grupos de enfermos. En el ámbito de la enferme-
tor Award de la American Society for Clinical Pharmacology
dad cardiovascular, estas teóricas ventajas tienen una Therapeutics (1992), el Distinguished Scientist Award de la
enorme trascendencia por la frecuencia de este tipo de Heart Rhythm Society (2005) y el Rawls Palmer Award for Pro-
gress in Medicine de la American Society for Clinical Pharmaco-
trastornos y por sus repercusiones sobre la morbimor-
logy and Therapeutics (2008).
talidad y el nivel sociosanitario.
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2. MEDICINA PERSONALIZADA
De forma global (incluyendo los eventos que tuvie-
“La medicina, cuanto más ron lugar antes y después del SCA), tal y como explicó
Roden, este ensayo demostró que el tratamiento con
personalizada, permite
clopidogrel se asociaba con una reducción del 31% en
diagnosticar con mayor las muertes cardiovasculares o ataques al corazón o in-
precisión y más precozmente.” fartos de miocardio. A los 30 días de la intervención y al
término del seguimiento, la tasa de infartos de miocar-
Como ejemplo, Roden explicó que una de las si- dio o muertes por causas cardiovasculares fue significa-
tuaciones en las que más se ha avanzado en este ám- tivamente inferior en el grupo de clopidogrel que en el
bito es en el tratamiento de los coágulos en la arteria grupo del placebo, al igual que ocurrió respecto a la tasa
coronaria, una de las causas más importantes de mor- de muertes cardiovasculares, infartos de miocardio o
bimortalidad en el mundo occidental. En estos casos, nuevas hospitalizaciones. No se produjeron diferencias
lo más habitual es la introducción de un catéter y la significativas de sangrado entre los dos grupos.
fijación de una prótesis endovascular, conjuntamente Sin embargo, apuntando algunos déficits de este es-
con la administración de un agente antiplaquetario tudio, el ponente resaltó que, como sucede con todos los
como el clopidogrel, que inhibe la formación de coá- grandes ensayos clínicos, “el PCI-CURE no conseguía
gulos en la enfermedad arterial coronaria, la enferme- identificar un subtipo de población que se pudiese be-
dad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascu- neficiar más o menos que la media de pacientes con el
lar. La dosis recomendada de clopidogrel oral en estas empleo esta pauta terapéutica” señaló Roden y añadió
situaciones clínicas es de 75 mg, “una pauta que ha que “a pesar de que el clopidogrel está comercializado
quedado establecida a partir de ensayos clínicos con- desde los años noventa, hasta hace poco tiempo se des-
trolados y doble ciego en los que se ha demostrado su conocía que tiene un efecto antiagregante muy variable
eficacia frente a placebo”, indicó Roden. Los resultados y con una amplia distribución, al contrario que la aspi-
del estudio PCI-CURE (realizado en paralelo al ensa- rina (que presenta una nítida discriminación entre pa-
yo CURE —Clopidogrel en la Angina Inestable para cientes respondedores y no respondedores)”.
Prevenir los Eventos Recurrentes—) demostraron las Según continuó explicando, el clopidogrel es una
ventajas a corto y largo plazo del clopidogrel frente tienopiridina que requiere una bioactivación hepática
a las terapias más clásicas (entre las que se incluye la en su metabolito activo (R130964) por medio del cito-
aspirina) en pacientes con síndrome coronario agudo cromo 2C19 (CYP2C19). Los polimorfismos genéticos
(SCA) en un proceso de intervención coronaria per- de las isoenzimas del citocromo y otros fármacos que
cutánea. Como mostró Roden, el estudio PCI-CURE son metabolizados por la misma vía pueden afectar a
puso de relieve que los pacientes con SCA pretratados la biodisponibilidad del metabolito activo. En concreto,
con clopidogrel antes de someterse a una angioplastia el CYP2C19, que genera el 20% del metabolito activo,
con balón experimentan una significativa reducción presenta una variante que afecta al 95% de los pacientes
en los eventos isquémicos y que el tratamiento con- provocando una disminución de la función del citocro-
tinuo con clopidogrel durante más de un año (tras la mo. La inhibición competitiva del CYP2C19 por otros
angioplastia) reduce los ataques al corazón recurren- fármacos, como los inhibidores de la bomba de proto-
tes y los índices de mortalidad como resultado de en- nes, también puede reducir la capacidad antiagregante
fermedades cardiovasculares. del clopidogrel. En este sentido, Roden citó algunos

3. Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
trabajos que facilitaron la identificación del CYP2C19 plaquetaria disminuida y una tasa mayor de complica-
y otros en los que se ha tratado de comprobar la eficacia ciones cardiovasculares y de trombosis del stent, por lo
del tratamiento con clopidogrel en pacientes que tienen que no obtienen una protección ideal frente a eventos
alelos de función reducida en el CYP2C19. isquémicos al ser tratados con una dosis estándar de
Según resumió el ponente, “el uso de este fármaco clopidogrel”.
antiplaquetario en pacientes con variantes genéticas en el
gen que regula el citocromo 2C19 tras someter a dichos Variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica
pacientes a la colocación de un stent coronario implica Roden se refirió al anterior ejemplo en torno al clopi-
un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares, dogrel como una muestra más de la trascendencia clí-
en particular del desarrollo de coágulos de sangre en los nica que tiene la variabilidad individual en la respuesta
stents”. Los datos sugieren que su efecto farmacológico al tratamiento farmacológico. Como indicó el experto
varía en función de los polimorfismos del CYP2C19, de la Universidad Vanderbilt, “esto supone un problema,
aunque sigue habiendo una cierta incertidumbre sobre el más aún cuando estamos pasando por tiempos en los
riesgo clínico generado por esas variantes. que se ha generalizado entre la población la idea de que
Recientemente, siguió exponiendo Roden, se ha lle- los fármacos actúan de forma caprichosa y extraña”.
vado a cabo un metaanálisis para determinar el riesgo En relación a la variabilidad individual en la res-
de los principales resultados cardiovasculares adversos puesta a los fármacos, indicó que ya en el año 2001, un
entre los pacientes tratados con clopidogrel con distintos estudio constató uno de los aspectos más controverti-
genotipos de CYP2C19, algunos de los cuales resultaban dos que plantea esta variabilidad de la respuesta de los
en una función reducida de éste. El análisis incluyó datos pacientes a los tratamientos más comunes, arrojando
de nueve estudios y 9.685 pacientes. “En comparación luz sobre la escasa tasa de eficacia terapéutica de los
con los pacientes no portadores de los alelos de función principales fármacos empleados para hacer frente a las
reducida del CYP2C19, hubo un aumento significativo enfermedades más prevalentes. En este estudio, puntua-
del riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocar- lizó Roden, se determinaba, por ejemplo, que la tasa de
dio o derrame cerebral en el 26,3% de la población total eficacia terapéutica se situaba tan sólo en un 30% en el
del estudio que tenía sólo un alelo de función reduci- caso de la enfermedad de Alzheimer y no superaba el
da del CYP2C19. Del mismo modo, hubo un aumento 25% en las enfermedades oncológicas; algo mayor era el
significativo del riesgo de enfermedades cardiovascu- porcentaje de éxito alcanzado en el tratamiento de otras
lares, muerte, infarto de miocardio o derrame cerebral patologías frecuentes, como el asma (60%), la depresión
en los pacientes con dos alelos de función reducida del (62%), la artritis reumatoide (50%) o la diabetes (57%).
CYP2C19. Los autores también descubrieron que los A día de hoy, y según explicó Dan Roden, “los pa-
portadores tanto de un único alelo como de dos alelos cientes exigen un abordaje prematuro, predecible y pre-
tenían un riesgo significativamente mayor de trombosis venible de la enfermedad”; sin embargo, recalcó, “aún
del stent en comparación con los no portadores.” seguimos ignorando el conocimiento del que dispone-
Por tanto, como resumió Roden, “estos resulta- mos sobre la variabilidad interindividual, su asociación
dos indican que las personas tratadas con clopidogrel con el entorno y las distintas respuestas que se pueden
y portadoras de una función alterada de los alelos del obtener frente a un mismo tratamiento”.
CYP2C19 presentan una menor concentración del El objetivo último de la farmacogenética es la susti-
metabolito del clopidogrel en plasma, una agregación tución del actual sistema empírico de ensayo y error en
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4. MEDICINA PERSONALIZADA
como planteamientos basados en el estudio del geno-
“Los pacientes exigen un ma completo”.
abordaje prematuro, predecible En este sentido, el experto de Vanderbilt mostró al-
y prevenible de la enfermedad. gunos de los hallazgos más significativos en la utilización
No podemos seguir ignorando de los análisis de genoma completo y que han permiti-
do identificar, entre otros, variantes comunes asociadas
la variabilidad interindividual,
con el riesgo de padecer fibrilación auricular. Concre-
tenemos que incorporar los datos tamente, se han logrado identificar dos nuevas señales
farmacogenéticos a la clínica.” de susceptibilidad para padecer fibrilación auricular en
el cromosoma 4q25, lo que indica que “tener en cuenta
la selección y dosificación de los medicamentos por la las múltiples señales de susceptibilidad en este cromoso-
obtención de un perfil farmacogenético del paciente que ma puede permitir la localización de individuos con un
permita valorar a priori qué medicamento muestra el mayor riesgo de padecer esta arritmia, prediciendo así la
equilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo de respuesta de los pacientes al tratamiento”.
producir efectos secundarios. “Estos potenciales benefi- En cualquier caso y a la vista de lo rápido que evo-
cios han motivado la incorporación de los datos farma- lucionan las pruebas genómicas, a la vez que desciende
cogenéticos a la investigación clínica”, señaló Roden. su coste, Dan Roden planteó la necesidad de determinar
Los últimos avances en farmacogenética establecen cómo incorporar esta información genética a la prác-
la necesidad de clasificar a los individuos en función de tica clínica habitual. A su juicio, “ahora contamos con
sus genotipos y de relacionarlos con la acción y reacción un nuevo elemento diagnóstico esperanzador en cuanto
de y a los fármacos. La influencia de las variables clíni- al proceso de secuenciación del genoma humano, que
cas, las diferencias de constitución genética que afectan además ha tenido un vertiginoso descenso en su coste;
a los procesos metabólicos de los fármacos y las rela- ¿cómo no vamos a utilizar esta información en el trata-
cionadas con las dianas terapéuticas determinan la res- miento de nuestros pacientes?”, se preguntó Roden.
puesta de los individuos tanto en términos de eficacia En el año 2000 se publicaron los primeros resul-
como de toxicidad. “El mismo medicamento no tiene tados del Proyecto Genoma Humano, después de tres
siempre el mismo efecto en todos los pacientes porque años de trabajo y de un coste de secuenciación de 3
el genoma es diferente y condiciona la rapidez o lenti- millones de dólares (lo que supone aproximadamente
tud de metabolización, por ejemplo”, apuntó Roden y un coste de 1 $ por cada nucleótido). En 2008 el análi-
añadió que “esta heterogeneidad se refleja tanto en su sis de los 500.000 polimorfismos más comunes ya cos-
toxicidad como en su eficacia terapéutica”. taba únicamente 399 $ (0,08 $ por nucleótido) y el pre-
Para Roden, el uso de pruebas genéticas en el diag- cio siguió disminuyendo. “Esta evolución hace que los
nóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascular expertos planteen un horizonte en el que hacia 2016-
continuará aumentando a medida que se realicen es- 2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio
tudios más amplios y se puedan aplicar tecnologías de de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real
alto rendimiento. Ello incluye, en opinión del ponente, el genoma completo de un paciente”, adelantó Roden.
“los enfoques hacia genes candidatos, procesos en los Según comentó, en estos momentos empieza a re-
que se seleccionan genes/polimorfismos de un único sultar habitual en muchos centros de investigación y
nucleótido basándose en la sospecha de asociación, así asistenciales la realización del genotipado según el tipo

5. Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
el riesgo de sufrir ciertas enfermedades o que puedan
“Hacia 2016-2020, y quizá antes, explicar o predecir el funcionamiento o el efecto de un
un solo técnico y por un precio de determinado tratamiento en un paciente”.
menos de 1.000 $ podrá secuenciar Este banco de muestras inició su andadura a media-
dos de 2007, recopilando extractos de ADN de muestras
en tiempo real el genoma completo
sanguíneas de pacientes adultos tratados en Vander-
de un paciente.” bilt. En estos momentos, BioVU dispone ya de más de
105.000 muestras biológicas. Uno de los proyectos más
de variantes genéticas (herencia mendeliana o comple- ambiciosos que está llevándose a cabo, el Vanderbilt
ja), todo ello a un precio asumible, consiguiendo así una Electronic Systems for Pharmacogenomic Assessment,
información relevante sobre susceptibilidad, predicción pretende evaluar si las variaciones en el ADN de los
de respuesta a un determinado fármaco, ajuste de do- pacientes pueden predecir su respuesta a ciertas medi-
sis… Sin embargo, para la inclusión definitiva y genera- caciones. Para determinar esta asociación, se está inclu-
lizada de este tipo de recursos se precisan algunos cam- yendo la información genómica en el registro médico
bios indispensables. Parafraseando algunas reflexiones electrónico de los enfermos. “Esto podría llevar a opti-
recientes del genetista Francis Collins, el ponente desta- mizar los resultados de los tratamientos farmacológicos
có que “indudablemente la farmacogenómica llegará a y a reducir los efectos adversos asociados a la medica-
ser próximamente una parte fundamental del quehacer ción, facilitando así el desarrollo de una verdadera Me-
médico. Se debería incluir la secuencia de ADN de todas dicina Personalizada.”
las personas en su historial médico y, de esta forma, se Otras de las iniciativas llevadas a cabo en la Uni-
podrá disponer de la información deseada para facilitar versidad Vanderbilt consiste en realizar el genotipado
una mejor prescripción”. Esto, como continuó explican- de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de las
do Roden, puede ahorrar costes, “ya que se mejorarán primeras 10.000 muestras de ADN acumuladas, inclu-
los resultados y se reducirán los efectos adversos”. yendo para ello los SNP relacionados con enfermeda-
des comunes, como la fibrilación auricular, el trastorno
La experiencia de Vanderbilt bipolar, la enfermedad de Crohn, el cáncer de próstata,
Respondiendo a estas demandas, la Universidad de la diabetes tipo 1 y 2, la enfermedad de Alzheimer, el
Vanderbilt creó el denominado BioVU, un laboratorio cáncer de mama o la artritis reumatoide.
clínico que se ha convertido en referencia mundial para Para Roden, uno de los ejemplos más exitosos en
la investigación genómica y farmacogenómica. Se trata este ámbito es la red eMERGE (Electronic Medical Re-
de un banco de datos de ADN que, en opinión de Dan cords & Genomics Network), consorcio formado por
Roden, “es un recurso imprescindible para seguir me- cinco instituciones (University of Washington, Mar-
jorando la investigación genética y que será muy útil shfield Clinic, Mayo Clinic, Northwestern University
para obtener información que ayude en el cuidado de y Vanderbilt University) para desarrollar, diseminar y
los pacientes”. La clave del éxito de esta institución, en aplicar aproximaciones investigadoras que combinan
palabras de Roden, “se basa en que combina los avances muestras de ADN con historiales médicos electróni-
en genómica y los progresos informáticos, todo ello en- cos de pacientes, con la intención de llevar a cabo es-
caminado a realizar estudios genéticos capaces de deter- tudios genómicos. Su objetivo principal, indicó Roden,
minar posibles variaciones genéticas que puedan elevar “es evaluar la utilidad de las colecciones de muestras de
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6. MEDICINA PERSONALIZADA
ten a una prueba genética para determinar si cuentan
con la variante genética que modifica la respuesta al
“Resulta imprescindible que en
clopidogrel. “Los resultados de esta investigación gené-
la historia clínica electrónica tica se incluyen en su historial electrónico para ayudar
del paciente se incorpore no sólo a los médicos a elegir el medicamento y la dosis más
información sobre el diagnóstico adecuada para cada paciente, reduciéndose así el riesgo
médico, alergias y medicaciones de futuras complicaciones, como derrames cerebrales,
concomitantes, sino también sus ataques cardíacos y/o muerte súbita cardíaca, siendo
datos genómicos.” Vanderbilt el primer centro médico norteamericano en
ofrecer este tipo de apoyo personalizado”, indicó, aña-
diendo que la información genética que se incluye en
ADN integradas con los registros médicos electrónicos el registro e historia médica del paciente también va a
para desarrollar estudios genómicos”. Cada uno de los permitir mejorar los resultados, evitar complicaciones
centros se encarga de identificar un fenotipo de interés y reducir el coste de la atención médica. “Y es que, de
en unos 3.000 sujetos, realizándose posteriormente un esta manera —puntualizó Roden— cuando el médico
estudio de asociación de genoma completo en cada ins- decide recetar clopidogrel a un paciente, recibe un aviso
titución. Se esperan obtener de esta manera análisis de electrónico en el que se le advierte de la existencia de
asociación de genoma completo en más de 20.000 per- una variante genética recomendando la modificación
sonas con historia médica electrónica. de la dosis o la selección de otro fármaco alternativo.”
Un nuevo paso, adelantó Roden, “es tratar de com- Según la experiencia acumulada en este centro, pre-
probar si las señales farmacogenómicas establecidas sentada en esta conferencia por Roden, “poder disponer
pueden ser replicadas en BioVU”. En este ámbito, el de la información genética nos ha permitido ofrecer una
programa PREDICT (Pharmacogenomic Resource for terapia más ajustada a las características genéticas de
Enhanced Decisions In Care and Treatment) de la Uni- muchos pacientes, aumentando su eficacia y seguridad”.
versidad Vanderbilt representa el primer escalón de una Por eso, insistió, “cada vez tenemos más en cuenta los
estrategia de medicina genómica preventiva. Actual- factores genéticos de los pacientes para guiar y orientar
mente se está ofreciendo el genotipado a los pacientes la prescripción farmacológica y la dosis a emplear”. A su
que podrían recibir fármacos cuyos efectos están mo- juicio, “resulta imprescindible que en la historia clínica
dulados por variantes farmacogenéticas conocidas (clo- electrónica del paciente se incorpore no sólo informa-
pidogrel, warfarina, tamoxifeno…); esta información se ción sobre el diagnóstico médico, alergias y medicacio-
almacena y se utiliza cuando es necesaria para tomar nes concomitantes, sino también sus datos genómicos”.
decisiones terapéuticas. Como mensaje final de su intervención, Dan Ro-
Por ejemplo, como expuso Roden, gracias al progra- den situó “la colaboración institucional como elemento
ma PREDICT, puesto en marcha en septiembre de 2010, clave para asegurar la implantación de un programa de
se ha conseguido optimizar en el Hospital de Vanderbilt Medicina Personalizada”, fomentando la relación entre
el tratamiento con clopidogrel. De esta manera, todos la ciencia básica, la investigación traslacional y la prácti-
los pacientes sometidos a cateterismo cardíaco se some- ca clínica. ❙