1. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Importancia clínica de la inflamación en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular
Introducción
Cada vez hay más pruebas surgidas de estudios en animales y en seres humanos del papel de
la inflamación en la aparición y evolución de las lesiones ateroscleróticas. Entre los mediadores
de la aparición de inflamación se incluyen, entre otros, el estrés oxidativo, los leucocitos y las
citoquinas. Además de favorecer la inflamación, las citoquinas aumentan la trombosis y
disminuyen la fibrinólisis, lo que aumenta la formación de coágulos. A pesar de que se conocen
bien los factores iniciadores de la aterosclerosis (inflamación, tabaquismo, dislipidemia,
hipertensión e hiperglucemia), el disparador que produce la transición súbita de una placa
estable a una inestable aún se desconoce. Hay pacientes con lesiones arteroscleróticas
extensas que jamás tienen un accidente de placa, mientras que otros con lesiones más
acotadas se presentan inicialmente con un síndrome coronario agudo. Varios estudios han
mostrado una relación entre una mayor concentración plasmática de marcadores de
inflamación y la incidencia de síndromes coronarios agudos. Uno de los marcadores más
importantes es la proteína C reactiva ultrasensible (PCRus), que ya se ha propuesto como un
factor de riesgo cardiovascular (FRCV).
En el ensayo Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin (JUPITER) se observó que el estado inflamatorio puede ser un marcador de
respuesta al tratamiento en sujetos de bajo riesgo cardiovascular aparente, lo que podría guiar
la prevención primaria.
La prevención primaria en la enfermedad cardiovascular
La prevención primaria cardiovascular es un desafío creciente en todo el mundo. En los últimos
años, mientras que las enfermedades infecciosas disminuyeron su incidencia, su prevalencia y
la mortalidad asociada, la combinación de una población envejecida y la epidemia de obesidad
provocaron que la enfermedad cardiovascular se convierta en la primera causa de muerte en
los países desarrollados. Como ya se dispone de herramientas que permiten reducir el riesgo
en sujetos aparentemente sanos, no es necesario esperar a la aparición de síntomas para
intervenir. Una posibilidad que se ha planteado es el desarrollo de una “polipíldora” que permita
reducir el riesgo cardiovascular en la población general. Sin embargo, la exposición de un gran
número de personas a un tratamiento farmacológico implica una alta tasa de efectos adversos
y un enorme costo, sin que ello garantice un beneficio real.
Si bien hay múltiples factores de riesgo ya establecidos, como la obesidad, el tabaquismo o la
dislipidemia, su sensibilidad y especificidad no están claras. Hay individuos con un solo FRCV o
ninguno que experimentan un síndrome coronario agudo, mientras que otros con múltiples
factores de riesgo jamás sufren un evento cardiovascular. Muchos de estos FRCV clásicos son
mensurables en el plasma, como el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad
(LDLc), el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) o los triglicéridos. Los
nuevos FRCV son marcadores de inflamación, de infección y de estrés oxidativo; entre estos se
destaca la PCRus. La medición de la concentración plasmática de esta proteína permite una
estratificación del riesgo cardiovascular más precisa. Los pacientes que pertenecen a una
categoría de riesgo intermedio según cálculos clásicos de FRCV pueden reclasificarse como de
bajo o de alto riesgo según su concentración de PCRus, lo que tiene claras repercusiones
clínicas.
Otra forma de estimar el riesgo cardiovascular de un paciente es mediante el uso de imágenes,
como la prueba de función endotelial por hiperemia reactiva con Doppler, el cálculo del

2. porcentaje de calcio en las placas mediante tomografía computarizada o el uso de resonancia
magnética nuclear para medir el espesor de las capas media e íntima de la carótida. Si bien
todos estos son métodos precisos y bastante utilizados, son caros y de alta complejidad, lo que
limita la posibilidad de usarlos en la población general.
El ensayo JUPITER y la prevención primaria
Múltiples estudios evaluaron distintas intervenciones para la prevención primaria cardiovascular
y la conclusión general fue que el tratamiento con estatinas disminuye la mortalidad
cardiovascular independientemente de los factores de riesgo existentes.
En el estudio JUPITER se puso a prueba la hipótesis de que las estatinas podrían disminuir la
mortalidad cardiovascular incluso en pacientes con una concentración normal de LDLc, pero
con PCRus plasmática elevada. Este estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y
controlado con placebo estudió a más de 17 000 individuos (entre ellos 6 000 mujeres) de
varias etnias y países, que tenían una concentración de PCRus > 2 mg/l. El estudio, con una
duración propuesta de 4 años, se decidió terminar a los 2 años debido al beneficio abrumador
del tratamiento con estatinas. Todos los criterios de valoración, incluida la mortalidad general,
disminuyeron significativamente con el tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación
con placebo. Estos resultados se vieron en pacientes con una mediana de concentración basal
de LDLc de 105 mg/dl, lo que se considera casi ideal según la mayoría de las normas de
tratamiento actuales. Si bien en el citado estudio se observó que la reducción del riesgo estaba
asociada no sólo a menores niveles de LDLc, sino también a una concentración disminuida de
PCRus, el mecanismo que lleva a este efecto protector aún no se conoce. Aparentemente, las
estatinas no sólo disminuyen los lípidos plasmáticos, sino que también tienen efectos
antiinflamatorios y anticoagulantes.
La PCRus es un ejemplo del uso de un marcador biológico de inflamación para identificar
individuos sin enfermedad cardiovascular conocida que pueden beneficiarse con la terapia con
estatinas. Es fundamental destacar que se deben priorizar los cambios en el estilo de vida en lo
concerniente a la dieta, el ejercicio, la reducción de peso y el cese tabáquico por sobre la
terapia farmacológica. De cualquier modo, los resultados del estudio JUPITER indican que las
estatinas pueden ser beneficiosas en los individuos cuya concentración de PCRus sigue siendo
>2 mg/l, a pesar de llevar una vida saludable.
Los hallazgos de dicho estudio sugieren que el tratamiento con estatinas puede ser beneficioso
incluso en sujetos clasificados como de bajo riesgo según las normas de diagnóstico clásicas.
La inclusión de la PCRus como un nuevo factor de riesgo implica que al menos 6.5 millones de
personas que actualmente no tienen indicación de tratamiento podrían beneficiarse con la
administración de estatinas. Esta estrategia podría evitar 260 000 eventos cardiovasculares en
5 años, solamente en los Estados Unidos. En el ensayo JUPITER, el número necesario a tratar
para prevenir un evento cardiovascular fue de 25, lo que hace a la terapia con estatinas más
eficaz que muchos de los tratamientos ya establecidos (por ej., el tratamiento de la hipertensión
arterial con diuréticos).
Perspectivas
Como las estatinas parecen disminuir la inflamación y retrasar la aparición de aterosclerosis, el
uso de fármacos antiinflamatorios se percibe como una medida auspiciosa, señalan los
autores. Sin embargo, los antiinflamatorios no esteroides como así tampoco los
glucocorticoides se han asociado con una disminución del riesgo cardiovascular; de hecho,
gran parte de ellos lo aumenta. Por lo tanto, se deberán buscar nuevos agentes
antiinflamatorios que complementen a las estatinas en la reducción del riesgo cardiovascular.
En conclusión, si bien el surgimiento de los marcadores biológicos como la PCRus son una
muestra de la fructífera interacción entre la ciencia básica y la clínica, los autores consideran
que hay aún mucho por mejorar. Se debe reducir el número necesario a tratar y se deben
estudiar nuevos marcadores genéticos, también se debe recurrir a estudios de imágenes que
permitan complementar la información que brindan los FRCV clásicos. Se debe enfatizar la
necesidad de mantener un estilo de vida saludable, a pesar de existir un tratamiento
farmacológico efectivo, comentan los autores. En el otro extremo, es necesario ser cauteloso y
evitar la preocupación excesiva de los pacientes cuyo único marcador de posible enfermedad

3. cardiovascular es una concentración de PCRus por encima de la media. Por último, es
necesario estudiar en profundidad los mecanismos y las repercusiones clínicas de los efectos
adversos de las estatinas