F

1. PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ
SERVICIO DE FARMACIA
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
La variabilidad interindividual.
Origen e importancia en la utilización
clínica de los medicamentos
Oviedo, 30 de Septiembre de 2005

2. “...si no fuera por la gran variabilidad entre los
pacientes la medicina podría ser considerada
como una ciencia y no un arte”
“The Principles and Practice of Medicine”
William Osler, 1892

3. Efecto
farmacológico
Concentración
en
biofase
Concentración
en fluidos
biológicos
Fármaco
Dosis
Variabilidad
Farmacodinámica
Variabilidad
Farmacocinética

4. Absorción
(Ab)
Volumen de
distribución
(Vd)
Aclaramiento
(Cl)
Biodisponibilidad
oral (F)
Semi-vida de
eliminación
Regimen de dosificación
¿Dosis?
Regimen de dosificación
¿Intervalo?

5. Biodisponibilidad absoluta
y variabilidad interindividual
100
75
50
25
0
150
125
100
75
50
25
0
Biodisponibilidad (%)
Biodisponibilidad
absoluta
Coeficiente
de
variación
(%)
Hellriegel C y cols., 1996
125
Voluntarios
Pacientes

6. Efecto de “primer-paso” en
la biodisponibilidad de Felodipino







 



  
4
5
3
7
6
1
2
0
7
6
5
4 12
10
9
8
3
2
1
0 11
Concentraciones
séricas
de
Felodipino
(nmol/L)
Tiempo (h)
Voluntarios
sanos
CYP3A4
Wilkinson G, 2005
Biodisponibilidad
Felodipino
Dosis de Felodipino
Hígado
Vena
porta
Intestino
delgado
Luz intestinal
Enterocito
Inhibidor
Hepatocito
Sinusoide

7. Transportadores implicados en el paso
de moléculas a través de las biomembranas
Riñón
Intestino
Sangre
Tumor
Plexo coroide Barrera hematoencefálica
Pulmón
Hígado
otros
otros
otros otros
otros
otros
otros
FÁRMACO

8. Estrategias para mejorar la biodisponibilidad de
fármacos por vía oral (dosis: solubilidad >250 mL)
Incremento de solubilidad
Profármacos, sales, cosolventes
tensoactivos, nanopartículas,
liposomas, liofilización
IV
III
Excipientes que aumentan
la absorción, inhibición
P-glicoproteína, cambio
motilidad gastrointestinal
I
Incremento de solubilidad
Reducción tamaño partícula,
sales solubles, dispersiones sólidas,
ciclodextrinas, ajuste de pH
II
100.000
1.000 10.000
500
Dosis: solubilidad (mL) 250
Permeabilidad
gastrointestinal
Incremento
permeabilidad

9. Uso de verapamilo (inhibidor de la
P-Glicoproteína) en la epilepsia refractaria
0
30
60
90
120
150
Días
transcurridos
desde
el
anterior
ingreso
Fecha de hospitalización
Ene
03
Abr
03
Nov
02
Agos
02
Oct
02
Agos
01
Abr
02
Jun
02
Feb
02
Oct
01
Dic
01
verapamilo Enero 03
Summers MA, 2004

10. Variabilidad en el volumen
de distribución
DESCENSO CONCENTRACIONES
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
140 70 50 35 28 23
Vd (L/Kg)
C (mg/L)
INCREMENTO DE VOLUMEN
Vd = = 20 L
1000 mg
50 mg/L
Vd =
D
C
D
C

11. Dosis
CLp = 100 L/h  Cp
CLp = 50 L/h  Cp
AUC/CMI
Efecto
(%)
80
0
Farmacodinámica
Variabilidad en el aclaramiento
Farmacocinética
Respuesta clínica (pD)
Dosis Aclaramiento Exposición sistémica (pK)

12. Semi-vida de eliminación de
Olanzapina
0
20
40
60
80
100
120
140
20 30 40 50 60 70
Frecuencia
Semi-vida de eliminación (h)
La variabilidad interindividual de los parámetros
farmacocinéticos es una característica común a
todos los psicofármacos
Werter A, 2000

13. Variabilidad intraindividual de
Ciclosporina y rechazo crónico
40
20
30
10
0
60
<30
<10
RECHAZO
CRÓNICO
(%)
34
<20
7
50
<50
<40
483
44
856
59
671
40 341
21
p = 0,0001
p = 0,0001
p = 0,006
COEFICIENTE DE VARIACIÓN (%) Kahan, 1999

14. RIESGO DE INTOXICACIONES:
por asociación con fármacos que son metabolizados por el
CYP3A4 en los que se produce por antagonismo
competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej.
benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos, inmuno-
supresores, antiasmáticos, opioides, anticonvulsivantes,
anticoagulantes, calcioantagonistas.
RIESGO DE FRACASOS TERAPÉUTICOS:
por asociación con fármacos inductores del CYP3A4
como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y rifampicin
Consecuencias derivadas de las
interacciones farmacológicas

15. Concentraciones
séricas
Potencial
para provocar
efectos adversos
Inhibidor:
Agente que interfiere
en la capacidad
del enzima para
metabolizar
el sustrato
CYP-450
3A4
2C9
2D6
1A2
Metabolismo
Metabolitos
hidrofílicos rápidamente
excretados a través
del riñón
Sustrato:
Fármaco que sufre
metabolismo
“lipofílico”
Inhibición enzimática

16. 3,0
2,4
0,6
0,0
1,8
1,2
15 17
13
9 11
7
3 5
1 23 39 41
37
33 35
31
27 29
25
21
19
Concentración
sérica
Tiempo (días)
C
ss1
max
C
ss2
max
Inhibidor enzimático
Inhibición enzimática
(Cmax, Cmin, AUC, Cl
CMT

17. Metabolismo de estatinas y efecto
de inhibidores
Estatina Octanol/agua CYP-450 + inhibidores 
Sinvastatina 65,0 3A4/2D6 Si
Lovastatina 16,0 3A4 Si
Pravastatina 0,2 No No
Carivastatina 15,0 3A4 Si
Fluvastatina 46,0 2C9 Si
Bottorff M, 2004

18. Propuesta de la FDA para los
estudios de interacciones

19. Variabilidad en la respuesta
“La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos
en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay dos
pacientes iguales”
EFICACIA TOXICIDAD
CONCENTRACIÓN
C. Bernard 1895

20. Acontecimientos adversos
por medicamentos
Acontecimientos adversos
potenciales
Errores de medicación
banales
Prevenibles
Inevitables
Reacciones
adversas a
medicamentos
Con lesión Sin lesión
Otero MJ, Domínguez-Gil A y cols., Farm Hosp, 2000
Accidentes con
medicamentos
Errores de medicación

21. Evaluar la
variabilidad
inter e
intraindivual
Conocer el
comportamiento
medio en la
población diana
Parámetros
farmacocinéticos
Identificar y
evaluar
factores
Relación entre PK y
factores (demográficos,
fisiopatológicos,
genéticos, ambientales,
etc.)
CV de parámetros
PK y residual
Objetivos de la
PK poblacional

22. 0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0 1 0 0 0 1 2 0 0 1 4 0 0
T iempo Real (horas )
Variabilidad en las concentraciones
séricas de Vancomicina en pacientes
con neoplasias hematológica
García MJ, Domínguez-Gil A y cols, 2003
Nº pacientes = 295
Nº concentraciones = 1.024

23. Etapas en la construcción de un
modelo de población
Modelo
intermedio
Modelo básico
+
Covariables continuas
Modelo
final
Modelo básico
+
Covariables continuas
+
Covariables categóricas
Modelo
básico
Modelo Farmacocinético
+
Modelos de error

24. Farmacocinética poblacional de amikacina
en pacientes con neoplasias hematológicas (n=207)
Covariables continuas: edad, peso, Clcr, semanas postquimioterapia,
ECOG.
Covariables categóricas: diagnostico, nutrición parenteral, medicación asociada,
neutropenia, hipoalbuminemia, sobrehidratación
Lanao JM, Domínguez-Gil A y cols, 1999
Básico Cl = 5,04 2249,23
Vd = 30,1
Intermedio Cl = 1,15 Clcr 1933,36
Vd = 0,42 PCT
Final Cl = 1,11 Clcr (1+0,20 LMA) 1916,44
Vd = 0,37 PCT (1+0,30 H)
Modelos Ecuaciones Función Objetivo

26. Bridging Study – ICH E5 –
A supplemental study performed in the new region to
provide pharmacodynamic or clinical data on efficacy,
safety, dosage and dose regimen in the new region that
will allow extrapolation of the foreign clinical data
package to the new region. Such studies could include
further pharmacokinetic information.
Definition of not only pK but also pD and dose-
response early in the development program may
facilitate the determination of the need for, and nature
of, any requisite bridging data.
Tanigawara Y, 2002

27. 100 mg/m2
60 mg/m2
Datos clínicos
pK/pD
Perfil de eficacia y seguridad
pK/pD poblacional pK/pD poblacional
Corrección de dosis de Docetaxel

28. Respuesta
Concentración
sérica
Diana
farmacológica
Regimen de
Dosificación
Mutante
Tipo salvaje
Mutante
Tipo salvaje
Respuesta
Exposición (AUC)
Concentración
sérica
Tiempo
AUC 
t1/2  Incremento de
sensibilidad
Farmacocinética, Farmacodinamia
y Farmacogenética

29. Aplicaciones de la Farmacogenética
 Utilización clínica
 Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia
 Terapéutica más efectiva e individualizada
 Investigación y desarrollo de medicamentos
 Selección de posibles candidatos
 Mejorar criterios de inclusión / exclusión
 Mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos
 Evergreening

30. Ciclo de
vida del
medicamento
Agencias
Reguladoras
(FDA, EMEA,
etc.) Y
lanzamiento
La genómica en el desarrollo y
utilización clínica de medicamentos
Fase 3
Fase 2
Fase 1
Desarrollo
clínico
Desarrollo
preclínico
Validación
de “dianas”
y
screening
Identificación
de “dianas”
Farmacogenómica Tests diagnósticos
Genómica
 Aplicación para mejorar
la efectividad clínica
 Evergreening
 Identificación de “dianas
farmacológicas”
 Selección cabezas de serie
Selección de pacientes basada
en la información genética

31. 22 Marzo de 2005

32. Monitorización
Individualización dosis
Seguimiento clínico
Objetivos terapéuticos
Evaluación clínica
- Eficacia
- Toxicidad
Sospecha de
Fenotipo raro
Farmacogenómica: utilización clínica
Determinación de
Genotipo

33. “When the defined metabolic ratio
ranges as used, as rule of thumb in
clinical practice, aberrant genotypes can
be more easily detected”
Jan van der Weide, 2005

34. “If the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug.
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the market”
www.currentdrugdiscovery.com, October 2004
Integrando la farmacogenética en el
“Pharma Pipeline”

35. Ciclo de vida de un medicamento y
desarrollo de tests genómicos
Efectos adversos graves
Baja eficacia
Farmacogenómica - Evergreening
Retirada prescripción
Producto competitivo
Tiempo
Lanzamiento
Ventas

36. “The Right Dose of
The Right Drug for
The Right Indication for
The Right Patient at
The Right Time”