1. ANALGESICOS y SIGLO XXI Antero Vásquez Mejía V., MD

2. Cuál utilizar?

3. Premisa Mundial Hay BUENOS medicamentos de MARCA . Hay BUENOS medicamentos GENERICOS . Hay MALOS medicamentos de MARCA . Hay MALOS medicamentos GENERICOS .

5. MEDICAMENTOS GENERICOS Son aquellos vendidos sin el rótulo de una marca comercial, y que tienen: a) El mismo principio activo. b) La misma fórmula cuali / cuantitativa. c) Misma forma farmacéutica. d) Bioequivalencia con el medicamento de referencia (demostrada con estudios serios) .

6. MEDICAMENTOS GENERICOS Son medicamentos NO originales. Sólo se identifican con la DCI. Tienen la patente vencida.

7. MEDICAMENTOS GENERICOS Son medicamentos NO originales.

8. Falsificados Piratas Genéricos Medicamentos NO originales.

9. Falsificados Piratas Genéricos Reproducción de un medicamento original que puede hacerse porque la patente protectora del mismo ha caducado . Medicamentos NO originales.

10. Falsificados Piratas Genéricos Reproducción de un medicamento original pero sus fabricantes – aunque pueden ser reconocidos – operan fuera de la ley . A menudo se desconoce la procedencia de las materias primas. Medicamentos NO originales.

12. DESARROLLO de MEDICAMENTOS 1) Etapa de Descubrimiento 2) Etapa Pre - clínica 3) Etapa Clínica (animales) (humanos)

13. Molzon Justina. The common technical document the changing face of the new drug application Nature Reviews Drug Discovery 2; 71-74 (2003) DESARROLLO de MEDICAMENTOS

14. DESARROLLO de MEDICAMENTOS 3) Etapa Clínica Lanzamiento al mercado Objetivo Participantes Fase Farmacología Voluntarios sanos Fase I Efectividad Enfermos graves Fase II Dosificación Enfermos L, M, S Fase III Tolerabilidad Uso mundial Fase IV

15. DESARROLLO de MEDICAMENTOS Etapa Clínica Fase IV Uso mundial Tolerabilidad Fase IV - A Experiencia preliminar (2 años) Fase IV - B Uso en población general (8 años) Fase IV - C Efectos crónicos (> 10 años)

16. DiMasi, J. A. 1995. Success Rates for New Drugs Entering Clinical Testing in the United States. Clinical Pharmacology & Therapeutics 58:1-14. DESARROLLO de MEDICAMENTOS 10,000 moléculas 15 pasan a estudios clínicos 1 ó 2 OK 10 años

17. RETIRO de MEDICAMENTOS en FASE IV CAMBIO de INDICACIONES en FASE IV Talidomida Náuseas del embarazo Felbamato Teratogénico Epilepsia Hepatotoxicidad Pirprofeno AINE Hepatotoxicidad Ciproheptadina Antialérgico Estimulante del apetito Minoxidil Antihipertensivo Calvicie Sildenafilo Antihipertensivo Disfunción eréctil

18. Gershell LJ, et al. Timeline: A brief history of novel drug discovery technologies.Nature Reviews Drug Discovery 2, 321 - 327 (01 Apr 2003) RETIRO de MEDICAMENTOS Retiro 1998 Arritmias Cardiacas Alergia Hoechst Seldane (terfenadina) Retiro 2000 Toxicidad Hepática Diabetes Tipo II Parke Davis (Warner-Lambert) Rezulin (troglitazona) Retiro 2000 Arritmias Cardiacas Anormalidad motilidad GI Janssen Propulsid (cisapride) Retiro 2001 Rabdomiólisis Colesterol elevado Bayer Baycol (cerivastatina) Acción Toxicidad Indicación Compañía Medicamento

19. Medicamentos y Farmacopea Medicamentos Farmacopea

20. Pero es siempre clara la Farmacopea ? Ejemplo: Presencia de partículas en ampollas. Qué dice la farmacopea USA (USP) ? … los medicamentos en ampollas estarán prácticamente libres de partículas. 10 um hasta 12 / mL 25 um hasta 2 / mL

21. Medicamentos vs. Medicamentos La principal diferencia es la BIODISPONIBILIDAD

22. Biodisponibilidad Es la cantidad de un principio activo que está “ listo ” para actuar en el lugar de acción, luego de los parámetros farmacocinéticos . Biodisponibilidad y efecto farmacológico A igual biodisponibilidad igual efecto farmacológico

23. Biodisponibilidad

24. Biodisponibilidad Nivel tóxico Nivel terapéutico Vida media Ventana terapéutica (VT) VT

25. Biodisponibilidad Nivel tóxico Nivel terapéutico Vida media

26. Biodisponibilidad: Factores del fabricante Ejemplo: Principio activo Granel Pulverizado Pulverizado Forma comercial A Forma comercial B Partículas NO uniformes Partículas SI uniformes Disoluciones con velocidades diferentes Micronizado

27. Dos medicamentos son bioequivalentes si presentan: - La misma cantidad de principio activo. - La misma forma de dosificación / administración. - La misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones. Bioequivalencia Los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales.

28. - Ensayos clínicos Fase I, aleatorios, cruzados y doble ciego. - Mínimo de 12 a 36 voluntarios sanos. Test ANOVA (*) 125 % en escala logarítmica Estudios de Bioequivalencia - C max - T max - ABC Principales variables evaluadas: Media y dispersión ± 20% IC 90% para la diferencia entre las medias de los parámetros Cmáx y ABC tienen que estar entre ± 20 % Es decir que el IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80% y 120 % (*)

29. Interpretación de los resultados Estudios de Bioequivalencia

30. Sustento para el límite de hasta un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad: Estudios de Bioequivalencia Diferencias biológicas: Diferencias somáticas entre individuos provocan amplias variaciones en la cantidad de principio activo por kilo de peso. Ej.: damos la misma dosis a un paciente que pesa 60 kg ó de 75 kg (25% de diferencia). Diferencias en la biodisponibilidad por la administración: con o sin alimentos, edad, sexo, raza, etc. Diferencias individuales con las mismas dosis de un medicamento.

31. Sustento para el límite de hasta un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad: Estudios de Bioequivalencia Diferencias por el producto: En un mismo medicamento, la cantidad de principio activo entre diferentes lotes puede ser de hasta un 5%. Al final del período de validez, la pérdida de cantidad de principio activo puede ser de hasta un 10%.

33. La Equivalencia Galénica Recuerde no sustituir grageas por cápsulas Diclofenaco ’60s Diclofenaco sódico Diclofenaco resinato Diclofenaco dietilamonio Diclofenaco potásico gragea gotas emulgel gragea NO cápsulas

34. Aparato circulatorio La Equivalencia Clínica Formas convencionales

35. Aparato circulatorio Formas SR, CR, Retard La Equivalencia Clínica

36. Diclofenaco Dosis diaria: 25 mg a 150 mg Es la droga patrón en AINEs 200 mg en dismenorrea Uso intravenoso: SI Forma Retard: SI

37. Escalera Analgésica de la OMS Analgésicos no-opioides (paracetamol, dipirona) AINEs (diclofenaco) Coadyuvantes (psicofármacos) AINEs (diclofenaco) Opioides menores (propoxifeno, codeína, oxicodona) Coadyuvantes (psicofármacos) Opioides mayores (morfina, meperidina,) metadona, hidromorfona) Coadyuvantes (psicofármacos) 1er. escalón 2do. escalón 3er. escalón Leve Moderado Severo

38. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) ACIDOS ACETICOS ACIDOS FENAMICOS OXICAMOS PIRAZOLONAS ARILANTRANILICOS ARILALCANOICOS FENILACETICOS CARBO-HETEROCICLICOS ACIDOS PROPIONICOS ACIDO SALICILICO ACIDOS CARBOXILICOS ACIDOS ENOLICOS A I N E s Aspirina Diflunisal Salsalate Benorylate Diclofenaco Fenclofenac Aclofenac Ac Metiazínico Zomepiral Isoxepac Indometacina Sulindac Benzidamina Tolmetín Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Pirprofen Indoprofen Fenbufen Flurbiprofen Fenoprofen Tiaprofen Benaxoprofen Flumenámico Mefenámico Niflúmico Tolfenámico Meclofenámico Estofenamato Dipirona Fenilbutazona Oxifenbutazona Clofezona Pirazinobutazona Propifenazona Azapropazona Apazona Feprazona Piroxicam Meloxicam Tenoxicam Droxicam Lornoxicam

39. ALTERACION DE LA MEMBRANA CELULAR Acido araquidónico Fosfolípidos PGF2 α PGD PGI PGE2 Histamina Tejidos injuriados + Factor XII inactivo NOCICEPTORES AMPc GMPc Oxido nítrico Factor XII activado Precalicreína Calicreína Kininógeno Bradikinina Endoperóxidos PGE Aminas adrenérgicas FNT α citoquinas ciclooxigenasa (+) deprime estimula sensibiliza AINEs (-) estimula

40. Estímulo algiógeno Mediadores endógenos Hipotálamo anterior IL1, IL6, TNF, interferón PGs AINEs en Dolor y Fiebre Complejo Ag/Ac, peptidoglicano, ácido lipoteicoico, complemento Dolor y Fiebre

41. - Organum vasculosum de la lámina terminalis ( OVLT ). - Organum subfornicalis ( SFO ). - Area postrema. Organos circunventriculares Fiebre y Sistema Nervioso Central AINEs en Dolor y Fiebre

42. - Organum vasculosum de la lámina terminalis ( OVLT ). - Organum subfornicalis ( SFO ). - Hipotálamo: área pre – óptica. Región AV3V Fiebre y Sistema Nervioso Central AINEs en Dolor y Fiebre

43. OVLT Hipotálamo (área pre – óptica) Barrera hematoencefálica AINEs en Dolor y Fiebre

44. Estímulo algiógeno Mediadores endógenos Hipotálamo anterior Monocitos Macrófagos OVLT PGs COX AINEs en Dolor y Fiebre Dolor y Fiebre

45. COX Prostaglandinas AINEs en Dolor y Fiebre

46. COX COX 1 COX 2 COX 3 COX 1 PGs COX 2 PGs COX 3 PGs AINEs en Dolor y Fiebre

47. Hipotálamo PGE2 COX 3 Endotelio AINEs en Dolor y Fiebre COX 1 PGs COX 2 PGs FIEBRE

48. AINEs: Consideraciones Clínicas 2 a 2.5 gr < 1000 Dieta hiposódica estricta 10.7 Diclofenaco sódico (50 mg) 5 gr 1500 a 2000 Dieta hiposódica normal 10 a 15 gr 3900 a 5900 Dieta normal Sal común Sodio (mg)

49. AINEs: Consideraciones Clínicas 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 300 mg Efecto terapéutico Toxicidad diclofenaco Efecto techo

50. Factores de Variación en la Respuesta a Fármacos - Ambientales. - Dieta. - Edad. - Tabaquismo. - Enfermedades pre – existentes. - Terapias concomitantes. - Genéticos (farmacocinética y farmacodinámica) .

51. FARMACOGENETICA “ Principios y Práctica de Medicina” William Osler, 1892 “ ...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes l a medicina podría ser considerada sólo como una ciencia y no como un arte. ”

52. Biodisponibilidad y Variabilidad Individual 100 75 50 25 0 100 75 50 25 0 Biodisponibilidad (%) Coeficiente de variación (%) Hellriegel C. y cols., 1996 125 Voluntarios Pacientes diclofenaco

54. 1 Gen = 1 ó más funciones Adaptada de UNIFR Rusconi 2002 RNA(s) DNA Gen Proteínas de 2 a 5 2 - 5 funciones Expresión génica Transcripción / translación ~ 150 000 funciones 30 000 genes

55. FARMACOGENETICA - Biodisponibilidad. (Variabilidad individual). - Absorción y distribución. (variabilidad por fármacos)

56. Biodisponibilidad y Variabilidad Individual Absorción Distribución Metabolismo Excreción Receptores Canales iónicos Enzimas Sistema inmune Farmacocinética Farmacodinámica Polimorfismo genético

57. Biodisponibilidad y Variabilidad Individual Absorción Distribución Metabolismo Excreción Transportadores Polimorfismo genético

58. Biodisponibilidad y Variabilidad Individual Son de 500 a 1200 genes que los codifican. Transportadores

59. 1) ABC (ATP-binding-cassette): son más de 40 en 7 subfamilias. Ej.: Glicoproteína-P (P-gp), en BHE y epitelio intestinal. 2) MRPs (multiresistant related proteins): son glicoproteínas de la MRP1 a la MPR 6. Ej.: MRP2 en síndrome de Dubin Johnsons. 3) OATs – transportadores aniones orgánicos. OATPs – transportadores polipéptidos aniones orgánicos. OCTs – transportadores cationes orgánicos. PepTs – transportadores peptídicos. Ubicados en la membrana celular (pared intestinal), actúan acoplados a H + o Na + regulando ingreso de fármacos a la célula. Transportadores

60. Biodisponibilidad y Variabilidad Individual Absorción Distribución Metabolismo Excreción Metabolizadores Polimorfismo genético

61. Metabolizadores

62. Metabolizadores

65. Metabolismo de Fármacos Fase I Reacciones de biotransformación como oxidación, reducción e hidroxilación. Fase II Reacciones de conjugación como metilación, acetilación y glucoronidación. Excreción FARMACOGENETICA Metabolizadores

67. CYP2D6 Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, opiáceos, betabloqueadores, ISRS. 40 variantes alélicas frecuentes. 5 relevantes. Presentes en 6 a 10% de la población. CYP2C9 Naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, fluoxetina. Fármacos de ventana terapéutica estrecha. Presentes en 0.2 a 1% de la población. CYP2C19 Omeprazol, pantoprazol, diazepam, fenitoína. El fenotipo P es del 6% de la población. FARMACOGENETICA Metabolizadores

68. - Antibióticos, antimicóticos, cortisol, hormonas. - Grandes variaciones individuales. - Variaciones individuales en relación a factores ambientales (Ej.: jugo de pomelo). CYP3A4 FARMACOGENETICA Metabolizadores

69. Ser humano: > 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos. El polimorfismo genético es una regla. Fenotipo: Metabolizadores - Ultra rápidos. - Rápidos. - Normales. - Lentos. Respuesta insuficiente Toxicidad severa FARMACOGENETICA Metabolizadores

70. Metabolizadores de Fármacos Fenotipo: Metabolizadores - Ultra rápidos. - Rápidos. - Normales. - Lentos. Eritromicina 1 gr QID Eritromicina 500 mg TID Eritromicina

71. Metabolizadores de Fármacos - Ultra rápidos. - Rápidos. - Normales. - Lentos. Toxicidad diclofenaco CYP2C9

72. CYP 2D6 beta bloqueadores opioides antidepresivos antipsicóticos Hepatitis fulminante, pancreatitis hemorrágica, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, otras. Alteraciones en la secuenciación del ADN. FARMACOGENETICA Metabolizadores

73. Alelos mutantes y/o polimorfismos en los genes que codifican: - Enzimas metabolizadoras de fármacos. - Transportadores de fármacos. - Receptores farmacológicos. - Canales iónicos. Pueden afectar: - Riesgo individual de padecer un efecto adverso. - Alterar la eficacia del medicamento. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 356, 1667-1671, 2000 FARMACOGENETICA

74. Sulfas Sulfonilureas Isoniazida Procainamida Metabolitos N-acetiltranferasa acetilación Acetiladores rápidos (europeos 50%, latinoamericanos 40%) Acetiladores lentos (japoneses 10%) Toxicidad por sobredosis Metabolito acetilado es más tóxico FARMACOGENETICA Metabolizadores

75. Gen ABCB1 Absorción y Distribución FARMACOGENETICA

76. Absorción y Distribución - El gen ABCB1 codifica una glicoproteína P que se expresa en las células del endotelio SNC, canalículos biliares, células del epitelio tubular renal e intestinal y en la placenta. - La glicoproteína P es una molécula transportadora dependiente de ATP que bombea determinados fármacos fuera de ciertos compartimentos tisulares (Ej.: cerebro -> luz capilares). FARMACOGENETICA

77. Absorción y Distribución FARMACOGENETICA Ciclosporina, tacrolimus, loperamida. Aldosterona, dexametasona, metilprednisolona, cortisol. Vincristina, vinblastina, doxorubicina, docetaxel, etopóxido, mitoxantrona Eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, levofloxacina, ketoconazol, itraconazol Sustratos de glicoproteína P

78. gen ABCB1 Glicoproteina P Absorción y Distribución FARMACOGENETICA

79. EFECTOS SECUNDARIOS o REACCION ADVERSA a MEDICAMENTOS ( RAM ) Dos enfoques: 1) Del Medicamento. 2) Del Paciente. En todos los casos se aplica el criterio CLINICO

80. RAM: Enfoque del Medicamento I) Esperada II) No esperada Aparece descrita en el inserto del producto. NO aparece descrita en el inserto del producto.

81. RAM: Enfoque del Paciente I) Leve II) Moderada No afecta las actividades diarias. Afecta las actividades diarias. II) Severa Pone en riesgo la vida del paciente.

82. RAM: Idiosincracia Es una RAM no esperada severa. Factores: - Del medicamento. - Del paciente. - De la administración.

83. RAM: Idiosincracia / Medicamento Todo medicamento está en FASE IV. Todo medicamento está respaldado por un Registro Sanitario. Todo medicamento, antes de prescribirse es sometido a una evaluación riesgo / beneficio. Todo medicamento es potencialmente susceptible de provocar una idiosincrasia.

84. RAM: Idiosincracia / Paciente Todo paciente es potencialmente susceptible de presentar una idiosincrasia. Todo paciente puede presentar una idiosincrasia a cualquier medicamento, independientemente de cualquier antecedente o exposición previa. Todo paciente, antes de recibir un medicamento debe ser informado del riesgo / beneficio.

85. RAM: Idiosincracia / Administración Todo medicamento debe ser administrado según las recomendaciones del fabricante, salvo expresa indicación médica. Todo medicamento debe ser administrado en forma individual y particular. La vía intravenosa debe ser la de más cuidado y precaución.

86. Administración IV: Causas de reacción - Del medicamento. - Del paciente. - De la administración.

87. Administración IV: Causas de reacción - Del medicamento: 1) Química del principio activo. 2) Química de los excipientes. 3) Fabricante.

88. Administración IV: Causas de reacción - Del paciente: 1) Genética. 2) Factor personal. 3) Impredecible.

89. Administración IV: Causas de reacción - De la administración: 1) Del que prescribe. 2) Del que administra. 3) De la técnica.

90. Administración IV: Causas de reacción - Tiempo de aplicación. - Temperatura. - Presencia de partículas. - Reactividad vascular. - pH - Química.

91. Administración IV Efecto de la administración rápida - Liberación de histamina = hipotensión. - Vasodilatación. - Depresión del centro vasomotor. - Bradicardia. - Depresión respiratoria. - Rigidez muscular. - Aumento de enzimas hepáticas.

92. Administración IV y Plaquetas Plaquetas Degradación de mastocitos Inmunocomplejos Factores físicos Anafilotoxinas Acido araquidónico Gránulos densos Lisosomas Gránulos alfa PGE2 + TxA2 Serotonina Enzimas Fibrinógeno Factor 3 plaquetario Protrombina Trombina Fibrinógeno Fibrina

93. Cambios hemodinámicos Capilar Torrente circulatorio Histamina Bradiquinina Leucotrienos

94. Cambios hemodinámicos Bases anatómicas: 1) Contracción del endotelio (actina y miosina). 2) Reorganización del citoesqueleto endotelial. 3) Lesión endotelial, necrosis, desprendimiento.

95. Vaso sanguíneo Respuesta leucocitaria Circulación sanguínea normal Glóbulos rojos Glóbulos rojos blancos 7 micras 12 a 22 micras

96. vaso sanguíneo Circulación sanguínea normal Glóbulos rojos Glóbulos rojos blancos 7 micras 12 a 22 micras Respuesta leucocitaria

97. Circulación sanguínea normal Los leucocitos normalmente no salen del torrente circulatorio. Respuesta leucocitaria

98. Circulación sanguínea anormal Se expresan las moléculas de adhesión. Adhesión – Diapédesis – Quimiotactismo Respuesta leucocitaria Selectinas, integrinas

99. Reacción Vascular TNF IL-1 Monocito Sitio de inflamación: Atracción de leucocitos por quimiotaxis Macrófagos Daño endotelial Neutrófilo Adhesión Trombosis microvascular Factor tisular IL-6, IL-8 Factor Necrosis Tumoral (TNF) Citocinas: IL-6, IL-8, IL-10 Radicales libres Factor activador plaquetas Proteasas Prostaglandinas Leucotrienos Bradicinina Inflamación Coagulación Baja de fibrinolisis Endotelio

101. Gracias !!!