Fast Forward protocol review

1. Evolución del
hipofraccionamiento en
Cáncer de mama
Natalia Cortés Murgueitio
Fellow Cirugía Oncológica
Universidad de Antioquia

2. Tipo de cáncer Tratamiento Qx Tratamiento adyuvante
In situ Ductal Cuadrantectomía Requiere de radioterapia adyuvante
Mastectomía NO requiere de radioterapia adyuvante
Lobulillar Cuadrantectomía o
mastectomía
NO requiere de radioterapia adyuvante
Infiltrante Temprano: T1N0, >70
años, RE/RP (+)
Cuadrantectomía No requiere de adyuvancia si recibe tamoxifeno
T1-T2 N0-1 Cuadrantectomía Radioterapia adyuvante sobre la mama + refuerzo en el lecho
si es < 50 años y según FR si tiene 50-70 años
Mastectomía No requieren radioterapia adyuvante si N0, si N1, requieren
manejo sobre reja costal y considerar incluir drenaje
ganglionar.
Avanzado
Nota: si reciben
neoadyuvancia, se
debe considerar el
estadio previo para
definir la radioterapia
Cuadrantectomía Radioterapia adyuvante sobre la mama y considerar incluir
drenaje ganglionar
Mastectomía Radioterapia adyuvante sobre la reja costal y considerar
incluir drenaje ganglionar

3. Infiltrante - cuandrantectomía
• Tratamiento estándar: 25 fracciones en fraccionamiento de 2 Gy, para
dosis total de 50 Gy y refuerzo de 5-8 fracciones para una dosis
adicional de 10-16 Gy
• HIPOFRACCIONAMIENTO: diariamente se utiliza una mayor dosis por
fracción y una cantidad menor de sesiones de tratamiento.
• EQUIVALENTE
• Menor toxicidad aguda, mejor calidad de vida
• 16 fracciones de 2.66 Gy para una dosis total de 42.56 Gy
 Menor tiempo, ahorro de costos para el paciente y el sistema de salud,
facilita el acceso a los servicio de radioterapia

4. Evolución
Fraccioamiento convencional
(1.8 – 2Gr)
Hipofraccionamiento
(2.5 – 3Gy)
RAGE  UK NHS Independent Review investigación patrocinada
OCOG Fase III 5 años Resultados: 50Gy / 25 F vs 42.5 /16F 2.66 Gy
START –piloto, A, B, Fase III 5 años : 50 Gy/25F vs 13-15 F sem/dìa 2.67- 3.3 Gy
OCOG Fase III 10 años: 50 Gy /25 F vs 42.56/16 F
START A, B Fase III, 10 años: 50 Gy/25 F vs 13-15 semanal o diaria 2.67 – 3-3Gy
FAST Fase III 50 Gy/25 F vs 28.5 -30 Gy /5F semanal 5.7-6 Gy
FAST Forward Fase III 40Gy/15 F vs 26-27 Gy / 5 F diaria 5.2- 5.4 Gy
1980
1995
2002
2006
2010
2013
2020

5. GUÍAS ASTRO - EVOLUCIÓN
2011: Hipofraccionada (42.5 Gy / 16 F)
• >50 años
• Estadio pT1-2 pN0
• No recibieron quimioterapia
2018: Hipofraccionada (42.5 Gy/16F p 40 Gy/15F)
• ESTANDAR
• DCIS como invasivo
Smith et al, PRO 2018

6. EVIDENCIA
- PubMed Abril 22, 2020 (desde 1980)
- Términos: “Breast cancer”, “adjuvant radiotherapy”,
“hypofractionation” y “randomised clinical trials”
• 13 estudios aleatorizados evaluaron radioterapia hipofraccionada vs
convencional con muestras desde 30 hasta 2236 pacientes
• Estudios Fase III en Canada, UK y posterioremente China y Dinamarca
confirmaron la eficacia y seguridad de 15-16F usando 2.7Gy por
fracción.
• 4 RCTs publicaron resultados a 10 años = 7000 pacientes  igual
resultados cosméticos y control local de la enfermedad = incorporado
en las guías del NCCN para la RT de toda el seno
The Lancet April 28, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30932-6

8. OCOG
Ontario
Whelan Et al
Post-Cuandrantectomia
T1-2, N0
Margenes (-)
ALND
42.5 Gy / 16 fx
vs.
50 Gy / 25 fx
no boost
RL-5: 3% ambos grupos
RL-10: 6% ambos grupos
Sin diferencias en
resultados cosméticos
START A-B
Haviland Et al
pT1-3, N0-1 BCS –
mastectomía Edad > 18
START A:
→50 Gy/25fx vs.
→39 Gy/13 fx vs.
→41.6 Gy/13 fx
START B:
→50 Gy/25 fx vs.
→40 Gy/15 fx
10 Gy boost permitido (61%)
+ RNI CW
RLR-10: 4-6% ND
Cambios cosméticos
menores en (39-40 Gy ) HR
0.77
No diferencias en toxicidad
cardíaca y pulmonar
DBCG HYPO
Offersen et al
Invasivo N0 o DCIS,
Edad > 40
→40 Gy/ 15 fx
vs.
→50 Gy/ 25 fx
boost permitido
RLR 9: 3% ambos brazos,
SG- 9: 93% ambos brazos,
Induración a 3 años: 9.0%
vs 11.8%
Hipofx resultado cosmético
más favorable
PUMC
Wang et al
T3-T4, > 4 GANGLIOS
Sin reconstrucción mamaria
→43.5 Gy/ 15 fx
vs.
→50 Gy/ 25 fx
Sin diferencias en RLR, SLE,
SG o toxicidad cutánea
tardía
RLR- 5: 8%, SLE 74%, SG
84% en ambos brazos
Toxicidad cutánea tardía
no es diferente.
Neumonitis tardía de grado
1-2 tendió a empeorar con
hipofx 15% frente a 10%, p
= 0,081.

10. ESTUDIO FAST- UK
• Presenta los resultados del cambio en la apariencia fotográfica de la
mama y las evaluaciones médicas de los efectos sobre tejido normal
de la mama (NTE) hasta 10 años después de la radioterapia, así como
los eventos de cáncer de mama.

11. FAST
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
- > 50 Años
- Tamaño tumoral < 3 cms
- Ganglios axilares (-)
- Cirugía conservadora
- Terapia a toda la mama
2004- 2007
Población: 915
Seguimiento fotográfico: basal, 2 y
5 años
Característica
Edad promedio 60 años
BCS 93.5%
Mediana T 1.6 cms
Grado 1-2 71.6%
ER + 88.6%
Boost 25%
Aleatorización
Control
50 Gy/ 25 F
2 Gy x fracción
5 semanas
(n=301)
TEST 1
30 Gy/ 5F
6 Gy x fracción
5 semanas
(n=305)
TEST 2
28.5 Gy/5F
5.7 Gy x fracción
5 semanas
(n=302)

12. RESULTADOS
• Desenlace principal:
• Cambio en la apariencia física :
fotos al inicio, 2 y 5 años
• Se evalúa contractura, induración,
telangiectasia, edema mamario: no
hay cambios, cambios leves,
cambios severos
• Desenlaces secundarios
• Cambios inducidos por la RT
• Enfermedad ipsilateral en el seno
(recurrencia o nuevo primario)
• Cambios físicos: diferencia
estadísticamente significativa entre 50
Gy y 30 Gy (mayor), pero no con 28.5 Gy
• 10% mas de efectos sobre el tejido normal en
el grupo de 30 Gy
• Incidencia acumulada a 5 años y 10
años para el grupo de 30 Gy en cuanto a
cambios sobre el tejido normal fue
significativo en comparación con 50 Gy
• Mismo resultado comparando 28.5 Gy vs
50 Gy
• 1.3 % de recurrencia local dado el tipo
de población que se escogió

13. Se ha identificado que un esquema de 5 fracciones de
radioterapia de mama completa administrado en
fracciones una vez a la semana es equivalente a un
régimen normofraccionado en términos de cambio en
la apariencia de la mama a los 2 años y evaluaciones
clínicas anuales de una variedad de efectos adversos en
la mama

16. • RTC, fase III, multicéntrico, no ciego, NO-INFERIORIDAD
• 97 centros de RT en UK
• 2011- 2014
• Población: 4110 pacientes
Objetivo: identificar si un esquema de cinco fracciones de radioterapia adyuvante administrado
en 1 semana no es inferior en términos de control local del cáncer y que sea tan seguro como el
régimen estándar de 15 fracciones después de la cirugía primaria para el cáncer de seno
temprano.
El programa de 1 semana > beneficios sobre los regímenes de 3 o 5 semanas en términos de:
conveniencia y costo para los pacientes y para los servicios de salud a nivel mundial.

17. FAST-Forward
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• > 18 años
• Carcinoma invasivo
• pT1-3 pN0-1
• Cirugía conservadora o mastectomía
• Cirugía axilar (GC o disección axilar
• Sin irradiación ganglionar
• No se permitió quimioterapia
concomitante
*Una enmienda en 2013 excluyó a los
pacientes de menor riesgo (edad ≥65 años,
pT1, grado 1 o 2, receptor de estrógenos [ER]
positivo, HER2 negativo, pN0
• Se permitió la terapia endocrina
concurrente o trastuzumab, o
ambos.
• Se permitió refuerzo secuencial de
la radioterapia en el lecho tumoral,
y los centros debieron especificar
la intención y la dosis del refuerzo
(10 Gy o 16 Gy en fracciones de 2
Gy)
• Asumiendo valor de α/β 3 Gy : 27
Gy en 5F de 5·4 Gy iba a tener
efecto similar sobre el tejido
normal de 40 Gy en 15F de 2·7 Gy o
46 Gy en 23F de 2 Gy.
Aleatorización
Control
40 Gy/ 15 F
2.66 Gy
3 semanas
(n=1218)
TEST 1
27 Gy/ 5F
5.4 Gy
1 semana
(n=1231)
TEST 2
26 Gy/5F
5.2 Gy
1 semana
(n=1232)

18. RADIOTERAPIA

19. • Energía: 6 MV o 10 MV
• Refuerzo: Fotones o electrones
• Verificación: MV o kV
• Control: 3 días la primera semana y
luego semanal. Tolerancia 5 mm.
• 5 FX: Verificación cada fracción

20. METODOLOGÍA
• Valoración médica en busca de
recidiva tumoral en la mama
ipsilateral y efectos tardíos en el
tejido normal en los seguimientos
• 12 meses  calificaron los efectos
tardíos sobre el tejido normal de la
mama o la pared torácica ipsilateral
• Distorsión, induración, telangiectasia
edema y malestar de la mama o de la
pared torácica
• Registraron fracturas sintomáticas de
costillas, fibrosis pulmonar
sintomática y cardiopatía isquémica.
SUBGRUPOS
• Descenlaces reportados por pacientes:
cuestionarios al inicio del estudio
(Antes de aleatorización) 3, 6, 12, 24 y
60 meses. European Organisation for
Research and Treatmentof Cancer QLQ-
BR23.
• Tomaban fotografías digitales: Antes,
después de cirugía y radioterapia
• Evaluadas por tres observadores que
estaban !ciegos! a la identidad del
paciente y la asignación del tratamiento

21. RESULTADOS
• Desenlace primario
• Recaída en la mama ipsilateral definida como carcinoma invasivo o in situ en
cualquier parte del parenquima mamario o piel /pared torácica. (recaída
loco-regional o nuevo primario)
• Desenlaces secundarios
• Efectos tardíos en tejido sano evaluados por médicos, pacientes y fotografía
• Supervivencia global, libre de enfermedad, recaída a distancia
No inferioridad: ≤ 1.6% de exceso en riesgo de recaída ipsilateral
para programas de 5 fracciones . (Control 2%, 40Gy)
HR >= 1.81

28. Resultados- toxicidad
DESENLACE 27Gy 26Gy
Cualquier evento mamario* OR:1·55 (1·32–1·83)
p<0,0001
OR:1·12 (0·94–1·34)
p 0·20
Distorsión mamaria OR:1·51 (1·15–1·97)
p 0·0028
OR:1·20 (0·91–1·60)
P 0·19
Encogimiento mamario OR:1·50 (1·20–1·88)
P 0·0004
OR:1·05 (0·82–1·33)
P 0·71
Induración mamaria (lecho) OR:1·56 (1·19–2·05)
p0·0013
OR:1·19 (0·90–1·59)
p0·23
Induración mamaria (fuera
lecho)
OR:2·79 (1·74–4·50)
p<0·0001
OR:1·90 (1·15–3·14)
p0·013
Telangiectasia OR:1·68 (1·07–2·65)
p0·025
OR:1·53 (0·96–2·43)
p0·070
Edema OR: 2,18 (1·57–3·03)
P<0·0001
OR:1·47 (1·03–2·09)
P:0·032

29. DESENLACE 27Gy 26Gy
Cambios apariencia mamaria OR:1·22 (1·02–1·46)
p0·033
OR:0·91 (0·75–1·10)
p0·33
Mama más pequeña OR:1·05 (0·85–1·29)
P0.67
OR: 0·81 (0·65–1·00)
p0·053
Mama firme o dura OR:1·42 (1·17–1·72)
p0·0003
OR: 1·22 (1·00–1·48)
p0·048
Cambios apariencia cutánea OR:1·03 (0·83–1·28)
p0·77
OR: 0·90 (0·72–1·13)
p:0·37

30. DESENLACE 27Gy 26Gy
Dolor mamario OR:1·23 (0·98–1·54)
p0·068
OR:1·23 (0·98–1·53)
p0·074
Inflamación mamaria OR:1·46 (1·10–1·94)
p0·0080
OR: 1·27 (0·95–1·69)
p0·11
Sensibilidad mamaria OR:1·10 (0·87–1·40)
p0·43
OR:1·11 (0·88–1·41)
p0·37
Problemas en piel mamaria OR:1·25 (0·95–1·65)
p0·11
OR:0·98 (0·73–1·31)
p0·90
Dolor en brazo u hombro OR:1·12 (0·91–1·37)
p0·29
OR: 1·14 (0·93–1·40)
p0·2006
Inflamación en brazo o mano OR:0·95 (0·66–1·36)
p0·77
OR:1·14 (0·80–1·62)
p0·46
Dificultad para levantar el
brazo
OR:1·24 (0·94–1·63)
p0·12
OR:1·12 (0·85–1·48)
p0·42

31. CONCLUSIÓN
• No se puede demostrar
inferioridad
comparando los 3
grupos en términos de
recaída loco-regional o
efectos tisulares para
Ca de mama temprano
a 5 años
• No hay diferencias
estadísticamente significativas
para los desenlaces secundarios
entre los diferentes grupos
• Mayor riesgo de tener efectos
tisulares moderados en el grupo de
27 Gy

33. Indicación
EDAD > 60 años? – >50años?
MÁRGENES Negativos por lo menos a 2 mm
TNM pT1-2 pN0 M0
GRADO 1-2
SUBTIPO MOLECULAR Luminal A- Luminal B
In situ ¿?
PROPUESTA

34. Delimitación
PTV DVH: Cortar 5 mm de piel y 5 mm
de pulmón ipsilateral y corazon

35. Delimitación
PTV DVH: Cortar 5 mm de piel y 5 mm
de pulmón ipsilateral y corazon

36. Técnica
Consideraciones técnicas: Es muy importante cumplir con todos los límites de dosis, por ello se
permite la utilización de cualquier técnica: segmentación de campos, “field in field”, IMRT,
VMAT, técnicas hibridas. Se utilizarán sistemas inmovilizadores y estan permitidos los
colchones de vacio. Se deberá hacer una prueba de imagen antes de cada sesión, la imagen
puede ser planar (kv o Mv) o volumétrica (cone-beam).

37. Evaluación de plan

38. Constraints

39. Boost
• Refuerzo de 10 – 16 Gy
• Aunque en pandemia apareció una experiencia de manejo así:
• El tratamiento se realizará en 5 sesiones consecutivas en una semana. La
dosis día en mama será de 5,2 Gy y la total de 26 Gy y en lecho tumoral de 5,8
Gy siendo la total de 29 Gy. Boost simultaneo integrado.

40. Irradiación Parcial
Acelerada

42. • > 12 estudios fase III  9000
pacientes
• APBI apropiada (descelances
equivalentes)
• Estadios TEMPRANOS
• Braquiterapia o radiación externa
(técnicas – IMRT- VMAT)
> 45 años
Tumores < 3 cm
Márgenes negativos
Sin compromiso nodal
Sin ILV

45. APBI se introdujo en la práctica clínica desde 1990
Diferentes técnicas:
- Irradiación intraoperatoria (IORT) con electrons o fotones
- Braquiterapia multicateter o única
- Radiación externa: IMRT -3DCRT)

47. 10 estudios: datos sobre recurrencia local
7,758 patientes en el grupo APBI vs 7,742 patientes en el grupo WBI.

48. • 3 estudios emplearon IORT
• 2 usaron IOERT (Intraoperative Electron Radiation Therapy)
• 1 uso TARGIT (Targeted intra-operative radiotherapy)
• 3DCRT, IMRT o brachytherapy basados en Radiotherapy Treatment
Planning System (TPS) tiene una definición precisa del área objetivo o
distribución de la dosis, mientras que IORT y TARGIT no están
involucradas.
• Subgrupo: según si recibieron terapia con TPS
• SIN TPS, APBI puede aumentar significativamente la recurrencia local (HR =
2.50, 95% CI 1.69–3.68, P < 0.00001; heterogeneity P= 0.42, I2= 0%).
• CON TPS no hubo diferencias significativas (HR = 1.20, 95% CI 0.95–1.52, P=
0.13; heterogeneity P= 0.95, I2= 0%

50. Tipo de cáncer Tratamiento Qx Tratamiento adyuvante
In situ Ductal Cuadrantectomía Requiere de radioterapia adyuvante
Mastectomía NO requiere de radioterapia adyuvante
Lobulillar Cuadrantectomía o
mastectomía
NO requiere de radioterapia adyuvante
Infiltrante Temprano: T1N0, >70
años, RE/RP (+)
Cuadrantectomía NO requiere de adyuvancia si recibe tamoxifeno
T1-T2 N0-1 Cuadrantectomía Radioterapia adyuvante sobre la mama + refuerzo en el lecho
si es < 50 años y según FR si tiene 50-70 años
Mastectomía No requieren radioterapia adyuvante si N0, si N1, requieren
manejo sobre reja costal y considerar incluir drenaje
ganglionar.
Avanzado
Nota: si reciben
neoadyuvancia, se
debe considerar el
estadio previo para
definir la radioterapia
Cuadrantectomía Radioterapia adyuvante sobre la mama y considerar incluir
drenaje ganglionar
Mastectomía Radioterapia adyuvante sobre la reja costal y considerar
incluir drenaje ganglionar

51. Gracias

54. • Multicéntrico, aleatorizado, de no-inferioridad en 33 centros de
cáncer en Canadá, Australia y Nueva Zelanda.

55. RAPID
- Pacientes de > 40 años, con DCIS o ca de mama con ganglios negativos
que fueron llevadas a cirugía conservadora.
- Feb 7, 2006 - Julio 15, 2011= 2135 mujeres
PRINCIPAL OBJETIVO:
• Evaluar no-inferioridad en cuanto a recurrencia ipsilateral
Aleatorización
Irradiación completa de la mama
utilizando un régimen de 50 Gy
en 25 fracciones o 42,5 Gy en 16
fracciones con un refuerzo
opcional de 10 Gy en 4-5
fracciones al lecho tumoral
(n= 1065)
APBI utilizando un 3D
conformacional (3D-CRT) o
técnica de radiación de haz
externo de intensidad modulada
(IMRT) con 38,5 Gy en 10
fracciones de dos veces al día
(n= 1070)

56. RESULTADOS
• Después de una mediana de seguimiento de 8,6 años:
Característica
Mediana edad 61 años
Enfermedad
invasiva
82%
Tumor < 1.5 cms 69%
RE (+) 84%
HR de 1,27 (90% -CI:
0,84-1,91)  por debajo
de la no inferioridad pre-
especificada de HR <
2.02.

57. • Grade ≥2: 300 [28%] /1070 APBI vs 484 [45%] /1065 WBI p<0.0001

58. • Grado ≥2: 346 [32%] APBI vs 142 [13%] WBI, p<0·0001
• Grado 3: 48 [4·5%] APBI vs 11 [1·0%] WBI, p<0·0001

60. NSABP B-39/RTOG 0413 trial
• DCIS o cáncer de mama en estadio I-II
aleatorizado a:
• Radioterapia de toda la mama utilizando
fracciones de 1.8–2.0 Gy a 50–50.4Gy con un
refuerzo opcional a ≥60 Gy
• APBI: se permitieron diferentes técnicas de APBI,
incluida la técnica de haz externo conformado de
braquiterapia y 3D.
• 4216 patients con mediana de edad de 54
años
• El 24% tenía el diagnóstico de DCIS y el 27%
recibió quimioterapia adyuvante.
• El 71% se trató con una RT conformada 3D
que constaba de 10 fracciones de 3,85 Gy en
5-8 días. El criterio de valoración principal
también fue IBTR con el objetivo de probar la
equivalencia de ABPI después de una
mediana de seguimiento de 10,2 años. El
análisis del criterio de valoración principal de
IBTR mostró 90 eventos (4,6%) en el brazo de
ABPI y 71 eventos (3,9%) en el brazo de WBI,
lo que resultó en una razón de riesgo de 1,22
(90% -CI: 0,94–1,58). Esto no cumplió con el
límite superior del margen de no inferioridad
preespecificado de 1,5.

61. • istant-,disease-free and overall
survivals were not differentbetween
the groups. A subgroup analysis of
IBRT re-vealed that the recurrencesin
the APBI arm occurredwith the same
frequency at the site of the tumor
bedas in the WBI arm.
• An exploratory analysis of the APBI
methods sug-gested that the used
brachytherapy methods were as-
sociated with higher recurrences rates
(7.7% multi-catheter brachytherapy
and 7.8% single-entry brachy-therapy
compared to EBRT APBI (3.7%) and
WBI(3.8%)
• PBI is an acceptable alternative when
using interstitialbrachytherapy,
intensity modulated radiotherapy
with5 × 6 Gy over 2 weeks or 3 D
conformal radiotherapy(15 × 2,67 Gy)
over 3 weeks in low risk patients
(pT1,pN0, R0, G1–2, HR+, non lobular
histology, age > 50years, no extensive
DCIS component).

64. • Radioterapia parcial acelerada de la mama
• Braquiterapia
• > 45 años, tumores < 3cms, ganglios negativos, sin ILV y márgenes negativos
• Radioterapia externa con campo más localizado (campos tangenciales cortos
sobre el lecho)
• Radioterapia intraoperatoria

65. Posmastectomía
• Disminución de la recurrencia locoregional
• Aumento de supervivencia libre de recaída
• Aumento supervivencia global
Indicaciones:
- Tumores > 5 cms
- Compromiso de la piel o de la reja costal
- Compromiso ganglionar independiente de la edad

66. Pacientes con 1-3 ganglios (+)
MA-20
• Pacientes con ganglios (+) y sin
ganlgios, pero con factores de
riesgo a irradiar la mamaria
interna, el drenaje supraclavicular
y el drenaje axilar + RT de la mama
vs solo RT de la mama
• en la tasa de recaída
EORTC 22922
• Pacientes con tumores centrales o
mediales independiente del
compromiso axilar o ptes con
tumores en cuadrantes externos
con compromiso axilar a RT de la
mama o pared torácica irradiación
ganglionar
• supervivencia libre de
enfermedad, superviviencia libre
de recaída a distancia y mortalidad
por cáncer de mama

67. Quimio adyuvante
• Se debe usar el estadio clínico previo al tratamiento para definir si se
considera requieren RT
• NSABP B-18 y B-27
• Tumores de >5cms con compromiso ganglionar previo a la QT y con
compromiso ganglionar posterior a la misma = predictores de recaída
• Pacientes con respuesta patológica completa a nivel del tumor
primario y recuento ganglionar negativo

68. • IMRT: se basa en la entrega de una fluencia de radiación capaz de
lograr una alta conformalidad de la dosis sobre el volumen blanco al
tiempo que evita y protege los órganos a riesgo.
• Planeación directa: field on field, # limitado de multiláminas se determina
para lograr una configuración de forma y peso y se entrega de forma
secuencial
• Planeación Inversa: Dosis límites de tratamiento para lograr una distribución
homogénea con el uso de un colimador dinámico

69. INDICACIONES
Ductal in situ
• Ppal tratamiento: quirúrgico
• Radioterapia disminuye el riesgo
de cáncer in situ e invasivo en un
50%.
• Margen: distancia de al menos 2
mm entre el tejido sano
resecado y el borde
comprometido
• ¿? Pacientes de bajo riesgo
Lobulillar in situ
• No se incluye la radioterapia
como tratamiento adyuvante
• Observación y vigilancia
• ¿?