Rams Dr Yovanny HERRERA UPAO - 2016

1. PATOLOGÍA FARMACOLÓGICA
Reacciones Adversas Medicamentosas
(RAMs)

2. 1 CASO DE REPORTE DE SOSPECHA DE RAM
REALIZADA POR FAMILIAR
Paciente de 9 años de edad, 40 kg. de peso, con parálisis
cerebral leve y síndrome convulsivo, que recibe lamotrigina a
dosis de 75 mg, fecha de inicio 17 de marzo de 2006, fecha
final 01 de abril de 2006.
Presenta RAM que inicia el 31 de marzo de 2006, se hospitaliza
el 02 de abril en cuidados intensivos, con el Diagnóstico de:
Necrólisis Epidérmica Tóxica; el paciente fallece el 17 de abril
de 2006
Otros medicamentos utilizados:
Acido valproico :
250 mg 2 veces x día del 23 junio 2003 hasta febrero 2006
Acido valproico (Cada tableta contiene 500 mg)
1 ½ tableta x día del 15 de febrero 2006 al 15 de marzo de 2006

3. ¿Qué nos dice la literatura médica ?
MICROMEDEX BLACK BOX WARNING
LAMOTRIGINA:
Se han reportado erupciones serias que requerían
hospitalización y la discontinuación del tratamiento
asociadas con el uso de lamotrigina.
La tasa de incidencia de estas erupciones, que incluye
síndrome de Stevens-Johnson, en pacientes pediátricos
(menores de 16 años) que reciben lamotrigina como
terapia adyuvante para la epilepsia es aproximadamente
0.8% (8 por 1.000) y en adultos como terapia
adyuvante de epilepsia es de 0.3% (3 por 1.000).

4. ¿Qué nos dice la literatura médica ?
MICROMEDEX BLACK BOX WARNING
LAMOTRIGINA:
Hay sugerencias, que deben ser probadas, que el riesgo
de erupción puede incrementarse con la coadministración
de lamotrigina con valproato (incluye el ácido y el
divalproex sódico), excediendo la dosis inicial
recomendada de lamotrigina, o excediendo la progresión
de la dosis recomendada para lamotrigina. Sin embargo,
se han divulgado casos en ausencia de estos factores.
Casi todos los casos de erupciones peligrosas para la vida
que se asociaron a lamotrigina han ocurrido en el plazo de
2 a 8 semanas de la iniciación del tratamiento.

5. ¿Qué nos dice la literatura médica ?
MICROMEDEX BLACK BOX WARNING
LAMOTRIGINA:
Por consiguiente, lamotrigina se debe
descontinuar habitualmente ante la primera
muestra de erupción, a menos que la erupción sea
claramente NO relacionada a la droga.
La discontinuación del tratamiento no evita que
una erupción llegue a ser peligrosa para la vida o
producir secuelas permanentes.

6. ¿Qué nos dice la literatura médica ?
Precauciones, MICROMEDEX
– Erupción: descontinuar la terapia al primer signo de rash.
– En pacientes pediátricos hay una tasa más alta de erupción seria,
no utilizar en pacientes menores de 16 años con excepción de
pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaut, convulsiones
parciales o convulsiones generalizadas
– La discontinuación precipitada de la droga. puede causar
convulsiones
– En desorden Bipolar: Eficacia no establecida en el tratamiento
agudo de episodios de cambios de humor en pacientes adultos o
tratamiento del desorden del humor en pacientes menores de 18
años.
– En desorden bipolar; riesgo creciente posible de empeoramiento
de la depresión o el suicidio, se recomienda supervisión.

7. – Con el tratamiento pueden ocurrir discrasias sanguíneas
(neutropenia, anemia, leucopenia, pancitopenia,
trombocitopenia, anemia aplásica)
– Con la administración concomitante del ácido valproico y
lamotrigine puede aumentar el riesgo del síndrome de
Stevens-Johnson u otras erupciones potencialmente
peligrosas para la vida.
– Reacciones peligrosas para la vida o fatales, han ocurrido;
la discontinuación de la terapia puede ser necesaria.
– Han ocurrido fallas multiorgánicas, incluyendo casos fatales
e irreversibles.
– Falla funcional renal, hepática, o cardiaca; que puede
afectar el metabolismo o la eliminación de lamotrigina
¿Qué nos dice la literatura médica ?
Precauciones, MICROMEDEX

8. ¿Qué nos dice la literatura médica ?
EFECTOS ADVERSOS
Serios
– Dermatológicos: Eritema multiforme (raro ), Síndrome
de Stevens-Johnson (0.08% to 0.8% ), Necrólisis Toxica
Epidérmica (0.08% to 0.8% ).
– Gastrointestinales: dolor abdominal, indigestión,
nauseas, vómitos.
– Hematológicos: anemia, coagulación intravascular
diseminada, Eosinofilia, leucopenia, Trombocitopenia
– Hepático: insuficiencia hepática
– Neurológico: Amnesia (2% a 5%), convulsiones.
– Otros. Angioedema (raro)

9. ¿Qué nos dice la literatura médica ?
INTERACCIONES MICROMEDEX
MAYORES:
– Establecida: Ácido Valproico.
MODERADA:
– Establecida: Lopinavir, Ritonavir
– Probable: Carbamazepina, Desogestrel,
Drospirenona, Etinil Estradiol, Etinodiol Diacetato,
Etonogestrel, Ginkgo, Levonorgestrel, Mestranol,
Methsuximide, Norelgestromin, Noretindrona,
Norgestimato, Norgestrel, Oxcarbazepina,
Fenobarbital, Primidona, Rifampin, Risperidone,
Sertralina.

10. 1 CASO DE REPORTE DE SOSPECHA DE RAM
OBSERVACIONES REALIZADA POR FAMILIAR
• La posología está impresa con tipos de letra tan
pequeña que no nos permitió ver claramente las
contraindicaciones. Se requiere usar lupa.
• El médico no nos hizo ninguna advertencia
sobre posibles reacciones alérgicas.
• Ningún médico indagó respecto a las dosis
apenas se presentaron los síntomas, a pesar
que se les mencionó sobre la peligrosidad del
medicamento.

11. Reacciones Adversas a los Medicamentos (R A Ms)
• Reacción adversa a un medicamento (RAM) es
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la
administración de un fármaco a las dosis
normales utilizadas en la especie humana ,
para la profilaxis, el diagnóstico o el
tratamiento de una enfermedad o para la
modificación de alguna función fisiológica
(OMS).

12. • Los efectos adversos son acciones
farmacológicas propias de las drogas en uso.
Son no deseados terapéuticamente pero
inherentes a las drogas en uso. Los efectos
adversos deben ser plenamente conocidos y
valorados por el médico tratante ya que se
presentarán casi inevitablemente. En algunas
ocasiones, la intensidad de los efectos puede
determinar la suspensión del tratamiento.

13. Se estima que las reacciones adversas a
medicamentos son la sexta causa de muerte:
– En 1º lugar las cardiopatías,
– luego Cáncer,
– Accidentes cerebrovasculares,
– Enfermedades respiratorias (EPOC),
– Accidentes
– y RAMs.

14. • En medios hospitalarios, aproximadamente el 5% de los
ingresos son debidos a reacciones adversas.
• El 10-20% de los pacientes hospitalizados presentan 1 o
más RAM, 7% graves y 0,32% mortales.
• Sin embargo el consumo del 90% de los medicamentos se
produce en asistencia primaria, se estima que el 2,5% de
las consultas son por RAM y el 40% de los pacientes
presenta como mínimo un efecto adverso durante el
consumo de medicamentos.
• Las RAM afectan la calidad de vida del paciente, aumentan
los costos de asistencia, imitan enfermedades y dificultad el
diagnóstico.

15. Clasificación de la gravedad de las RAMs:
a. Letales: Contribuyen directa o indirectamente a la muerte
del paciente.
b. Graves: La reacción amenaza directamente la vida del
paciente, puede requerir hospitalización.
(tromboembolismo pulmonar, shock anafiláctico)
c. Moderadas: La reacción interfiere con las actividades
habituales, puede producir hospitalización, o ausencias
escolares o laborales sin amenazar directamente la vida del
paciente, (distonia aguda, hepatitis colestásica)
d. Leves: Con signos y síntomas fácilmente tolerados, no
necesita antídoto, generalmente de corta duración, no
interfieren sustancialmente en la vida normal del paciente,
ni prolongan la hospitalización. (nauseas, diarrea)

17. Factores determinantes de las RAM
Mecanismo: farmacológico Mecanismo: hipersensibilidad
idiosincrasia
Dosis-dependiente Dosis-independiente
Previsibles Impredecibles
Incidencia alta Incidencia baja
Mortalidad baja Mortalidad alta
Descritas antes Descritas después
de la comercialización de la comercialización
Tratamiento: ajustar dosis Tratamiento: suspender el fármaco
Tipo A Tipo B

18. RAM tipo A- Dosis Dependientes:
Son efectos farmacológicos aumentados o exagerados de
un fármaco administrado a las dosis habituales. Ejem:
• Bradicardia producida por betabloqueantes,
• la hipoglucemia producida por insulina
• Hemorragia gástrica producida por antiinflamatorios no esteroides
Pueden ser debidas a
• Un efecto colateral,
• a una interacción farmacológica,
• a un efecto citotóxico
• o simplemente extensión de un efecto farmacológico por una
sobredosis relativa debidos a cambios farmacéuticos, alteraciones
farmacocinéticas o alteraciones farmacodinámicas.

19. • El 75% de las reacciones adversas a medicamentos
son dosis dependientes, las cuales son reproducibles
en animales de experimentación, se pueden predecir,
se pueden evitar. Es por ello que este estudio lleva
implícito el Uso Racional de Medicamentos.
• La frecuencia y la gravedad de estas reacciones son
directamente proporcionales a las dosis
administradas, se pueden prevenir o tratar mediante
un ajuste en la dosis de acuerdo a la necesidad y
tolerabilidad del paciente.

20. Efecto Colateral:
• Efecto que forma parte de las propias acciones
farmacológicas del medicamento, pero que resulta
indeseable en un determinado paciente.
• Ejemplo de este efecto seria la broncoconstricción
producida por los bloqueantes de los receptores beta
adrenérgicos (propanolol).
• El efecto colateral no suele aparecer cuando se usan
fármacos muy selectivos, que actúan
específicamente en un punto concreto del
organismo.

21. Efecto secundario:
Efecto que aparece como consecuencia
de la acción principal o curativa del fármaco.
Podemos citar los cuadros de
• Sobreinfección tras tratamientos antibióticos
de amplio espectro
• O la hipopotasemia que aparece al usar
determinados diuréticos.

22. Sobredosificación
Sobredosificación absoluta: Cuadro clínico que aparece como
consecuencia de la administración de una dosis tóxica de un
medicamento. Suele consistir en una exacerbación de las acciones
farmacológicas propias de la sustancia.
• La forma extrema de Sobredosificación absoluta es la intoxicación
aguda por medicamentos, ya sea con fines criminales o suicidas.
Sobredosificación relativa: Efecto que aparece tras la administración de
una dosis correcta del medicamento, pero por características
especiales del paciente se produce un considerable aumento de los
efectos del fármaco.
• Las causas más frecuentes de Sobredosificación relativa se deben a las
interacciones o bien a lesiones en los órganos encargados de la
eliminación del fármaco (insuficiencia hepática o renal)

23. RAM tipo B - Dosis Independientes :
• Son reacciones anómalas que no son de esperar a
partir de las propiedades farmacológicas de un
medicamento, administrado a las dosis habituales.
• Se pueden manifestar como un cambio cualitativo en
la respuesta del paciente al medicamento y puede
ser debido a variantes farmacogenéticas o
inmunoalérgicas del paciente.
ejemplo
 Hipertermia maligna por anestésicos
 Reacciones de hipersensibilidad alérgica.

24. RAM tipo B - Dosis Independientes
• Son difíciles de estudiar en animales de experimentación,
• Son efectos independientes de la dosis como la
idiosincrasia, la intolerancia, o la alergia.
• Casi siempre son impredecibles, se puede suponer que
cierto porcentaje de pacientes son alérgicos a penicilina,
pero no se sabe quién o cuándo se puede producir la
reacción. Son difíciles de evitar. También pueden
producirse, al igual que las de tipo A, por causas
farmacéuticas, farmacocinéticas o farmacodinámicas.

25. Las RAM de tipo B pueden ser de causa :
• Desconocida o idiosincráticas
• Inmunoalérgicas

26. IDIOSINCRÁTICAS:
• El efecto farmacológico es cualitativamente
diferente. Los fenómenos de idiosincrasia o de
intolerancia a drogas se presentan en algunos
pacientes en forma muy infrecuente.
• Estos fenómenos tienen una base genética en
su origen.

30. • Así por ejemplo debido a alteraciones genéticas
 se suele observar en algunos niños y en adultos un déficit genético de la
enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos, alterándose
de esta forma la concentración de la glucosa, disminuyendo al mismo
tiempo el glutatión reducido en estas mismas células. Ambas sustancias
son necesarias para mantener en condiciones normales la membrana
celular eritrocitaria.
 Las personas deficitarias presentan glóbulos rojos fácilmente
hemolizables y especialmente susceptibles a ciertos fármacos
que actuando sobre la membrana celular del eritrocito pueden
entonces desencadenar hemólisis y producir una anemia hemolítica
de variada intensidad. Estas drogas pueden ser, aspirina, sulfas,
cloramfenicol, etc.

31.  Otro fenómeno de idiosincrasia se puede observar en algunas
familias en las cuales existe un déficit determinado
genéticamente en la síntesis de la enzima pseudo- colinesterasa
plasmática. Esta enzima es la encargada de metabolizar a la
succinilcolina que es un agente bloqueador neuromuscular y su falta
impide entre otras cosas la recuperación de la actividad muscular
respiratoria con la producción de una apnea prolongada que si
no se asiste la respiración mecánicamente, puede llevar a la
muerte del paciente.
El cuadro puede revertirse si se administra plasma fresco de
otras personas normales que aportaría la enzima faltante.

32. INMUNOALÉRGICAS: o de hipersensibilidad
• Son siempre secundarias a la formación de anticuerpos por el
sistema inmunitario.
• Son las reacciones dosis-independientes más frecuentes.
• Las RAM determinadas por factores alérgicos son mediadas
por el sistema inmunológico,
• Resultan de la sensibilización previa a un fármaco
determinado o a otra sustancia de estructura semejante.
• Para que una sustancia de bajo peso molecular pueda originar
una reacción alérgica es necesario que ella o alguno de sus
metabolitos actúen como hapteno, uniéndose a una proteína
endógena para formar un complejo antigénico.

33. • Dichos complejos inducen la formación de
anticuerpos después de un período de latencia. Una
ulterior exposición del organismo a la sustancia
produce una interacción antígeno anticuerpo que
desencadena las reacciones típicas de alergia.
• Pequeñas cantidades de un alergeno pueden originar
reacciones serias. Las consecuencias de la reacción
se amplifican por la liberación de histamina,
leucotrienes, prostaglandinas y otras sustancias
relacionadas.

34. Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad se pueden
clasificar en cuatro tipos clínicos principales:
• tipo 1 (anafilácticas);
• tipo 2 (citotóxicas);
• tipo 3 (mediadas por complejo inmune);
• tipo 4 (mediadas por células).

36. Reacciones tipo 1 o reacciones de
hipersensibilidad inmediata
• El alergeno (el medicamento) interacciona con anticuerpos del tipo Ig E, que se
encuentran en la superficie de los basófilos y mastocitos.
• Esto determina la liberación de mediadores químicos tales como la histamina, la
sustancia de reacción lenta de anafilaxia (leucotrienes), las cininas y las
prostaglandinas,
• Lo que produce vasodilatación capilar, contracción del músculo liso y edema.
• Una reacción tipo 1 puede limitarse a producir eritema y pápulas cutáneas o, por el
contrario, resultar en una reacción anafiláctica sistémica con amenaza para la vida
del paciente (caracterizada por shock y / o broncoconstricción ), asma o edema
angioneurótico.
• Por ejemplo pueden ocurrir reacciones anafilácticas después de la inyección de
penicilina o de otros antimicrobianos. El edema angioneurótico inducido por
medicamentos, puede ocurrir después de administrar la asociación trimetoprima -
sulfametoxasol, enalapril o amoxicilina .

37. Las reacciones tipo 2 o citotóxicas
• Consisten en reacciones de fijación del complemento entre el antígeno y un
anticuerpo presente en la superficie de algunas células ( por ej. glóbulos
rojos, glóbulos blancos y plaquetas).
• Algunos medicamentos al unirse a las proteínas plasmáticas de la superficie
celular constituyen un antígeno completo contra el cual se forma un
anticuerpo.
• Posteriormente, pueden producirse reacciones antígeno - anticuerpo con
fijación del complemento que conducen a la lisis de la célula involucrada.
• Por ejemplo: metildopa o clorpromacina pueden producir anemia
hemolítica, la cefalotina y las sulfonamidas pueden originar agranulocitosis,
la aspirina, la ranitidina o la difenilhidantoína pueden producir púrpura
trombocitopénica.

38. Las reacciones tipo 3 (reacciones de complejo
inmunológico tóxico)
• Ocurren cuando complejos antígeno - anticuerpos se depositan
en órganos de tejidos blanco.
• Cuando ocurre esto, se activa el sistema de complemento y se
produce daño tisular mediante la liberación de enzimas
lisosomales.
• Este mecanismo puede producir glomerulonefritis,
enfermedades del colágeno y vasculitis cutánea.
• Por ejemplo : Pueden producir estas reacciones las penicilinas,
sulfonamidas, eritromicina, hidralacina y nitrofurantoína.

39. Las reacciones alérgicas tipo 4 (con mediación celular)
Resultan de una interacción directa entre un alergeno (el
medicamento) y linfocitos sensibilizados, produciéndose la
liberación de linfoquinas.
La mayoría de los casos de eczema y dermatitis por
contacto son reacciones mediadas por células.
Por ejemplo : Pueden producir este tipo de reacción los
antihistamínicos, los derivados del PABA y los derivados
mercuriales usados en forma tópica.

40. FACTORES DE RIESGO
1. EDAD:
Consideraciones en ancianos.
Consideraciones en recién nacidos
2. PATOLOGIA ASOCIADA
3. SEXO
4.POLIMEDICACION

41. FARMACOVIGILANCIA
Conjunto de métodos que tiene como objetivo
la identificación y valoración cuantitativa del
riesgo que representa el uso agudo o crónico
de un medicamento, en el conjunto de la
población o en subgrupos específicos.

42. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA
REPERCUSIÓN DE LA FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA
EN LA SALUD PÚBLICA
– Valor Educativo
– Identificar RAMs Desconocidas
– Detectar RAMs Agudas y de baja frecuencia
– Identificar poblaciones de Alto Riesgo
– Cuantificar el Riesgo
– Costo y logístico menor que otros programas
– Fármacos sólo de uso hospitalario
– Integración de un Equipo de Profesionales
Multidisciplinario
– Prescripción más racional

44. • Gracias !!