Remision-en-AR-y-Terapias-biologicas-Dr-Edwin-Jauregui.pdf

1. Remisión sostenida en Artritis Reumatoide
¿Dónde estamos y hacia donde vamos?
Edwin Antonio Jáuregui Cuartas
Internista-Reumatólogo
MSc Epidemiólogo clínico

2. Manifestación de conflicto de intereses
• Speaker:
• Productos Roche
• Byopass (UCB)
• Novartis
• Participación en Advisory Board:
• Novartis
• Abbvie
• Participación en Estudios de Investigación:
• Abbvie
• Productos Roche
• Sanofi-Aventis
• Novartis

3. Agenda
1. Definiciones y razones para disminuir dosis o descontinuar?
2. Aspectos farmacocinética y farmacodinamica terapia biológica
3. Disminuir dosis o descontinuar terapia biológica en AR. Evidencia
4. Consenso Colombiano para disminución de dosis TB. Recomendaciones
5. Ejercicio económico de disminución de dosis

4. Definiciones
• Disminución de dosis:
Usualmente reducción de la dosis de la droga o incremento del intervalo de aplicación
(espaciamiento)
Puede incluir descontinuación (hasta llegar a 0), pero solo después de lenta reducción
• Descontinuación:
Suspensión o retiro de un medicamento particular
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:960–977.

5. Definición meta terapéutica y recaída
Enfermedad Meta terapéutica Recaída leve Recaída severa
AR y APs poliarticular DAS28(VSG) ≤ 3.2 Incremento DAS28 ≥ 0.6 +
DAS 28 final ≥ 3.2
Incremento DAS28 ≥ 1.2
EA y APs axial BASDAI ≤ 4
ASDAS ≤ 2.1
Incremento BASDAI ≥ 1
(Incremento ASDAS ≥ 1.1) + 2≤
BASDAI final ≤ 4
(ASDAS final ≤ 2.1)
Incremento BASDAI ≥ 2
Incremento ASDAS ≥ 2
O
BASDAI ≥ 4
(ASDAS final ≥ 2.1)
O
Leve recaída + PCR ≥ LNS
APs oligoarticular AI y AD ≤ 1
Dolor por EVA ≤ 1.5
Paciente EGE ≤ 2
Entesis dolorosas ≤ 1
AI ≥ 3 o Entesis dolorosas ≥ 3 +
PCR ≥ LNS
AI: Articulaciones inflamadas. AD: Articulaciones dolorosas. EVA: Escala visual análoga.
EGE: Evaluación Global de Enfermedad. LNS: Limite Normal Superior
Gonzalez-Alvaro I. et al. Rheumatology 2015; 54:1200-1209

6. Porque realizar disminución de dosis o descontinuación?
• Necesidad de mejorar el riesgo-beneficio
• Médicos maximizan la calidad del cuidado y satisfacción del paciente mientras se minimizan los costos
• El sector público requiere equidad de cuidado
1. Tanaka Y. Rheumatology 2016; 55: ii15-ii22 2. Nat. Rev. Rheumatol. 2015;11, 276–289
3. Gonzalez-Alvaro I. et al. Rheumatology 2015; 54:1200-1209

7. Farmacocinética:
Efectos del organismo sobre el fármaco.
Se refiere al movimiento de los medicamentos hacia el interior, a través de y hacia el exterior del
organismo. (absorción, biodisponibilidad, distribución, metabolismo y excreción)
Farmacodinámica:
Efectos del fármaco sobre el organismo.
Estudia la unión a receptores, los efectos post-receptor y las interacciones químicas
Lee Jenifer. http://www.msdmanuals.com

8. Factores que afectan la farmacocinética de los inhibidores del TNF
Variable Impacto sobre la FC
Genero Hombres mayor depuración
IMC Mayor índice de masa corporal incrementa la depuración
Receptor Brambell Depuración varía debido a diferencias individuales en actividad y
afinidad
Receptores FC-γ Depuración varía debido a diferencias individuales en actividad y
afinidad
Albumina Bajos niveles incrementan la depuración
Carga inflamatoria Altas cargas incrementan la depuración
Inmunogenicidad ADA incrementan la depuración
Terapia combinada con inmunosupresores
convencionales
Incrementan los niveles circulantes del medicamento
Pegilación Disminuye la depuración
Modo de administración Absorción post admon SC es variable
FC: Farmacocinética Steenholdt C. et al. Inflamm Bowel Dis 2016; 22: 1999-2015

9. Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF?
Varios estudios indican que en la AR establecida habitualmente la descontinuación de los anti-TNF es
poco eficaz.
PRESERVE. (1) ETN: A 12 meses sufrieron recaída:
57% ptes con baja actividad que suspendieron
21% redujeron dosis 25 mg/sem ETN+MTX
18% continuaron dosis plena
CERTAIN. (2) CERTOLIZUMAB
3/17 (18%) ptes en remisión CDAI ≤ 2.8 a sem 24 mantienen a la sem 52
1. Smolen JS et al. Lancet. 2013;381: 918–29 2. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:843–50

10. Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF ?
AR establecida
DOSERA. (1) ETN baja actividad/remisión (DAS28 ≤ 3.2)
13% ptes suspendieron medicamento
44% ptes recibían mitad dosis
52% ptes continuaban dosis plena
Estudios observacionales (2, 3, 4) INF, ETN, ADA
Con descontinuación del anti TNF
Tasas de remisión a 12 meses 25-43%
Baja actividad 16-55%
1. Van Vollenhoven RF et al. Arthritis Rheum. 2012; 64: 4171 2. Brocq O et al. Joint Bone Spine. 2009;76:350–5.
3. TanakaY. et al. AnnRheum Dis. 2010;69:1286–91. 4. Van der Maas A et al. Ann Rheum Dis. 2012;71: 1849–54.

11. Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF?
En AR de reciente comienzo tratada inicialmente con anti-TNF, la descontinuación del anti-TNF es más eficaz.
TNF 20. (1) INFLIXIMAB
Tasas de remisión 70% a los 12 meses
BeST. (2-3) INFLIXIMAB
Tasa de remisión 52% a los 5 años
48% ptes requirieron reinicio anti-TNF a los 17 meses
IDEA. (4) INFLIXIMAB
78.6% permanecian remisión más de 6 meses al suspender tto
PRIZE. (5) ETN ptes en remisión
38.5% ptes a la sem 39 al suspender
63.5% ptes tratados con la mitad dosis
23% ptes tratados con placebo
1. Quinn MA. et al. Arthritis Rheum. 2005;52:27–35. 2. Van den Broek M. et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:1389–94. 3. Van der Kooij SM. et al. Ann Rheum Dis. 2009;68: 1153–8. 4. Nam JL
et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:75–85. 5. Emery P. et al. N Engl J Med. 2014;371:1781–92.

12. Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF?
AR temprana
HIT-HARD. (1) ADALIMUMAB
No diferencias DAS28 sem 24 (MTX+ PLB Vs ADA+MTX)
Tampoco diferencias en DAS 28 posterior a descontinuación pero si diferencias en progresión Rx. Sem 48
OPTIMA. (2) ADALIMUMAB
Mayoria ptes post descontinuación ADA tras alcanzar baja actividad 6 meses continuaron baja
actividad/remisión sem 52
1. Detert J. et al. Ann Rheum Dis. 2013;72: 844–50 2. Smolen JS. et al. Lancet. 2014;383:321–32.

13. Disminuir dosis o descontinuar terapia NO anti-TNF?
ORION. (1) ABATACEPT. Mantenían remisión DAS28-PCR
41.2% post descontinuación sem 52
64.7% quienes continuaban el tto
AVERT (2) ABATACEPT. En remisión a 12 meses
14.8% ABA+MTX. Permanecían remisión 6 meses post descontinuación
12.4% ABA sin MTX . Permanecían remisión 6 meses post descontinuación
1. Takeuchi T et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72 Suppl 3: A613. 2. Emery P et al. Ann Rheum Dis. 2014; 73 Suppl 2: 69.

14. Disminuir dosis o descontinuar terapia NO anti-TNF?
DREAM. (1) TOCILIZUMAB. Remisión tras descontinuación
13.4% ptes continuan baja actividad 52 sem
9.1% remisión sem 52
ACT-RAY. (2) TOCILIZUMAB. (TCZ+MTX Vs TCZ+PLB)
50.4% Mantenían remisión sem 52 tras descontinuación
1. Nishimoto N. et al. Mod Rheumatol. 2014;24:17–25. 2. Huizinga TW. et al. Ann Rheum Dis. 2014;73 Suppl 2:685

15. Disminuir dosis o descontinuar terapia NO anti-TNF?
SMART. Rituximab. (1) Estudio No inferioridad.
Brazo A (RTX 1000 mg×1) Brazo B (RTX 1000 mg×2) seguido de inducción RTX 1000 mg X2 en ptes
refractarios a anti-TNF
Promedio DAS28-PCR fué similar en ambos brazos de tto sem 24 posterior cada curso de RTX en
el 1er y 2do retratamiento.
MIRROR. Rituximab. (2)
RTX (2 x 500mg, 2 x 500 mg) + MTX n=134
RTX (2 x 500mg, 2 x 1000 mg) + MTX n=119
RTX (2 x 1000mg, 2 x 1000 mg) + MTX n= 93
Remisión DAS28 9%, 13%, 19%
Baja actividad DAS28 23%, 17%, 27%
1. Mariette X, et al. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1508–1514. 2. Rubbert-Roth A et al. Rheumatology 2010;49:1683–1693

19. CONSENSO SOBRE RECOMENDACIONES PARA DISMINUCION Y
DESCONTINUACION DE TERAPIA BIOLOGICA EN PACIENTES CON ARTRITIS
REUMATOIDE, ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Y ARTRITIS PSORIASICA

20. Objetivo General y Metodología
• Propuesta a ASOREUMA
• Convocatoria libre (9 reumatólogos) y conformación grupo nominal
• Reunión: Enfermedades y medicamentos.
Definiciones operacionales.
Preguntas PICO para Revisión Sistemática
Metodología para niveles de acuerdo
• Contratación empresa investigación para búsqueda literatura y calificación de la evidencia
• Calidad metodológica: AMSTAR, PRISMA, ISPOR, riesgo de sesgos de la colaboración Cochrane, escala
JADAD, STROBE. Herramienta GRADE.
• Niveles de acuerdo por encuestas. Participantes y ASOREUMA
• Declaración de conflicto de intereses

21. ¿Cuánto tiempo después de alcanzar la meta terapéutica debe considerarse la
disminución de la dosis de la TB en ptes con AR?
El proceso de disminución en AR temprana o en AR establecida puede iniciarse en pacientes
quienes han mantenido su meta terapéutica durante mínimo 12 meses.
(Historia prolongada, dependencia esteroides, tiempo para alcanzar la meta, factores de mal
pronóstico)
Nivel de evidencia Grado de
recomendación
Nivel acuerdo entre
participantes
Nivel de acuerdo
ASOREUMA
B Fuerte a favor ? ?
ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

22. ¿Cuánto tiempo después de alcanzar la meta terapéutica debe considerarse la
descontinuación de la dosis de la TB en ptes con AR?
Recomendación A:
En AR temprana puede iniciarse en pacientes quienes han mantenido su meta terapéutica
durante mínimo 12 meses.
Recomendación B:
En AR establecida NO se recomienda por el riesgo de progresión radiológica y mayor riesgo de
recaída posterior a la suspensión del medicamento.
Nivel de evidencia Grado de
recomendación
Nivel acuerdo entre
participantes
Nivel de acuerdo
ASOREUMA
B Fuerte a favor ? ?
ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

23. ¿Cuál es el esquema de disminución de dosis de TB que debemos
seguir cuando se decide esta conducta?
La dosis indicada y aprobada para el inicio de estos medicamentos puede ser reducida en un 25%
de la dosis inicial, ya sea disminuyendo la dosis por aplicación o incrementando el intervalo entre
su administración
Adaptado a cada paciente: baja actividad Vs remisión, tiempo de evolución de la enfermedad,
factores de mal pronóstico y características particulares de cada paciente.
Nivel de evidencia Grado de
recomendación
Nivel acuerdo entre
participantes
Nivel de acuerdo
ASOREUMA
B Fuerte a favor ? ?
ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

24. Esquema propuesto para disminución de dosis de TB por Cárdenas et
al.
Medicamento Esquema 1 Esquema 2 Dosis estándar
Infliximab 3 mg/kg/ cada 9
semanas
3 mg/kg/ cada 10
semanas
3 mg/kg/ cada 8
semanas
Etanercept 50 mg/ cada 10 días 50 mg/ cada 14 días 50 mg/ cada 7
días
Adalimumab 40 mg cada 3
semanas
40 mg cada 4
semanas
40 mg cada 2
semanas
Golimumab 50 mg cada 5
semanas
50 mg cada 6
semanas
50 mg mensuales
Tocilizumab 4 mg/kg cada 5
semanas
4 mg/kg cada 6
semanas
8 mg/kg cada 4
semanas
Abatacept Dosis según peso
(500 mg, 750 mg, 1
gr) cada 5 semanas
Dosis según peso
(500 mg, 750 mg, 1
gr) cada 6 semanas
Dosis según peso
(500 mg, 750 mg,
1 gr) cada 4
semanas
Certolizumab pegol 200 mg cada 3
semanas
200 mg cada 4
semanas
200 mg cada 2
semanas
Cárdenas MJ et al. Rheumatol Int. 2017; 37(10): 1701–8

25. ¿Cómo realizar el seguimiento una vez se inicia la disminución de dosis
de la TB?
Se recomienda realizar el primer control a los 2 meses durante los primeros 6 meses y si el
paciente permanece en la meta terapéutica establecida desde el inicio, las visitas posteriores
pueden realizarse de acuerdo a las recomendaciones de la estrategia T2T.
Nivel de evidencia Grado de
recomendación
Nivel acuerdo entre
participantes
Nivel de acuerdo
ASOREUMA
C Fuerte a favor ? ?
ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

26. ¿Qué debemos realizar sí ocurre una recaída durante el proceso de
disminución de dosis o descontinuación de la TB?
Recomendación A:
Artritis Reumatoide
Reajustar la dosis con el objetivo de conseguir nuevamente la meta terapéutica, para definir si
prescribimos la dosis estándar aprobada para el medicamento o retornamos a la dosis usada
previamente a la recaída se requiere evaluar cada caso en particular.
Determinar la severidad y la causa de la recaída.
Recaída leve, retornar a la dosis previa a la recaída
Recaída severa, retornar a la dosis estándar inicial
Nivel de evidencia Grado de
recomendación
Nivel acuerdo entre
participantes
Nivel de acuerdo
ASOREUMA
C Fuerte a favor ? ?
ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

27. ¿Puede realizarse la disminución de dosis de Rituximab en pacientes con
AR?
Recomendación:
No existe evidencia para realizar una recomendación para un esquema de disminución de dosis
en pacientes con AR que reciben Rituximab, sin embargo, por algunos estudios se puede sugerir
que una vez el paciente ha logrado la meta terapéutica se puede disminuir la dosis a la mitad y
evaluar. En caso de recaída retornar a la dosis estándar aprobada.*
ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018
Nivel de evidencia Grado de
recomendación
Nivel acuerdo entre
participantes
Nivel de acuerdo
ASOREUMA
D OE ? ?
*Principalmente pacientes vírgenes a antiTNF

28. Evidencia económica de disminución de dosis
DRESS. (1) Análisis de costo efectividad
Abierto aleatorizado controlado, no inferioridad
Optimización de dosis guiada por actividad de la enfermedad con TNFi:
Ahorro promedio costos 12280 € x pte por 18 meses
84% probabilidad perdida de QALY promedio -0.02
CREATE REGISTRY. (2) Observacional
Optimización dosis post 2 años seguimiento
68 ptes (41.2%) ptes mantuvieron remisión
Promedio de reducción dosis 21.17%
Ahorro 5576 € x pte
1. Kievit W, et al. Ann Rheum Dis 2016; 0: 1–6. 2. Cardenas M et al. Rheumatol Int DOI 10.1007/s00296-017-3757-7

29. Conclusiones
• Se puede lograr la disminución de la dosis de la TB individualizando cada caso en particular
• Parece que la descontinuación de la TB de acuerdo a la evidencia puede ser factible solamente
en AR temprana y probablemente más acertada si realizamos medición de niveles de
medicamento
• Debemos tener claras las definiciones de meta terapéutica y recaída cuando proponemos
realizar disminución de la dosis de TB
• El ahorro para los sistemas de salud parece evidente con una estrategia responsable y bien
documentada de disminución de dosis en pacientes con AR
• Existen más preguntas que respuestas en lo que se refiere a la descontinuación de la TB.

30. ¡GRACIAS!