faMES

1. EN LA ERA DE LOS BIOLÓGICOS:
¿TIENE SENTIDO AÚN LA
TERAPIA COMBINADA CON
FAMES?
Mónica Delgado Sánchez
Reumatóloga
HUNSC

2. ÍNDICE
• Introducción
• Eficacia
• Progresión Radiológica
• Capacidad funcional
• Seguridad => efectos secundarios
• Costes => coste-efectividad
• Adherencia
• Conclusiones

3. INTRODUCCIÓN
• El pronóstico de los pacientes con Artritis Reumatoide (AR) ha
mejorado en los últimos 20 años debido a:
• Diagnóstico precoz
• Remisión de la enfermedad => menor actividad
• Tratamiento:
• FAMEs => monoterapia o combinados
• Terapia biológica
• Menor discapacidad => mejoría de la función
• Mejoría mortalidad
N Engl J Med 2013; 369: 307-18

5. AR en tratamiento con MTX en monoterapia
Ineficacia / No respuesta
FAMES:
Monoterapia secuencial
Tratamiento aditivo
Triple terapia (MTX + SSZ + HCQ)
MTX + Terapia Biológica
(TB)
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27
Lancet 2009; 374: 459-66
20-40% respuesta clínica

6. EFICACIA
• ESTUDIO COMET:
• AR precoz grave de 2 años de evolución
• No exposición previa a MTX
• 92% presentaba DAS28 > 5.1
• Asignación aleatoria:
• Etanercept (ETAN) 50 mg sc/semanal + MTX v.o.
• Placebo + MTX
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27

7. • ESTUDIO PREMIER:
• AR de menos de 3 años de evolución (media 8.5 meses)
• 30% había recibido previamente un FAME (no MTX)
• DAS28 al inicio: 6.1
• Asignación aleatoria:
• Adalimumab (ADA) + MTX
• ADA monoterapia
• MTX monoterapia
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27
ADA + MTX ADA monoterapia MTX monoterapia
Remisión al año 43% 23% 21%
Remisión a los 2 años 49% 25% 25%
Respuesta ACR70 49% 25% 27%

8. • ESTUDIO BeSt:
• Diseño: multicéntrico, aleatorio
• Duración: abril 2000 – agosto 2002
• 508 pacientes con AR de menos de 2 años de evolución
(media 23 semanas) con FR (+) (68%) y erosiones (72%
• DAS44 inicio: 4.4 +/- 0.9
• Objetivo:
• DAS44 < 2.4 => mejoría en actividad
• DAS44 < 1.6 => remisión clínica
• Respuesta ACR20, 50 y 70
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27
Arthritis & Rheumatism Vol. 52, Nº 11, November 2005, pp 3381-3390

9. • 4 estrategias:
• Grupo 1 (126 pacientes): monoterapia secuencial =>
MTX 15 mg/semanal => 25-30 mg/semanal si DAS44 >
2.4
• Grupo 2 (121 pacientes) : tratamiento aditivo => MTX 15
mg/semanal => 25-30 mg/semanal si DAS44 > 2.4
• Grupo 3 (133 pacientes): triple terapia => MTX 7.5
mg/semanal + SSZ 2 g/24 horas + HCQ 400 mg/24 horas
+ 60 mg/24 horas prednisona => MTX 25-30 mg/semanal
si DAS44 > 2.4
• Grupo 4 (128 pacientes): Infliximab (INFX) (3 mg/kg en
semana 0, 2, 6 y c/8 semanas) + MTX 25-30 mg/semanal
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27
Arthritis & Rheumatism Vol. 52, Nº 11, November 2005, pp 3381-3390

10. • ESTUDIO NeoRaco:
• 100 pacientes con AR de inicio (media 4 meses)
• 46 años de edad. 67% mujeres. 68% FR (+)
• Tratamiento con: MTX hasta 25 mg/semanal + SSZ hasta 2
g/24 horas + HCQ 35 mg/kg/semana + dosis estables de
prednisona (7.5 mg/24 horas)
• Asignación aleatoria: Las semanas 4, 6, 10, 18 y 26 sin infusiones
posteriores
• INFX 3 mg/kg
• Placebo
• Remisión 24 meses: 66% en grupo INFX; 53% en grupo placebo
• Remisión sostenida: 26% en grupo INFX; 10% en grupo placebo
• Remisión por DAS 28: 82% en ambos grupos (no diferencias)
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27
Ann Rheum Diss. 2013 Jun; 72 (6): 851-7

11. • ESTUDIO RACAT:
• Diseño: multicéntrico, doble ciego, no inferioridad
• Duración: julio 2007-diciembre 2010
• 357 pacientes con AR en tratamiento con MTX 15-25
mg/semanal durante los últimas 12 semanas
• DAS28 inicio ≥ 4.4
• Asignación aleatoria:
• MTX + SSZ hasta 2 g/24 horas+ HCQ 400 mg/24 horas + inyección de
placebo
• MTX + ETAN 50 mg/semanal + placebo SSZ + HCQ
• Semana 24:
• DAS 28 disminuía ≥ 1 .2 => continuaba el tratamiento
• DAS 28 no disminuía ≥ 1.2 => cambio a terapia alternativa (27%)
• Monitorización a las 6, 12 y 24 semanas
• Objetivo: DAS28 ≤3.2 en la semana 48 y respuesta ACR 20, 50 y
70
N Engl J Med 2013; 369: 307-18

12. N Engl J Med 2013; 369: 307-18

13. • ESTUDIO SWEFOT:
• Diseño: multicéntrico, aleatorio, controlado
• Duración: diciembre 2002-2006
• 493 paciente con AR de 1 año evolución en tto con MTX
20 mg/semanal => no respuesta a los 3-4 meses de tto
• DAS28 ≥ 3.2
• Asignación aleatoria: MTX 20 mg/semanal +
• SSZ 2 g/24 horas + HCQ 400 mg/24 horas
• INFX 3 mg/kg semana 0, 2, 6 y cada 8 semanas
Lancet 2009; 374:459-66
Lancet 2012; 379:1712-20

14. • ESTUDIO TEAR:
• Diseño: doble ciego, aleatorio
• Duración: mayo 2004-enero 2007
• 895 pacientes con AR precoz con respuesta ineficaz al MTX
20 mg/semanal
• Asignación aleatoria:
• ETAN 50 mg sc/semanal + MTX
• MTX + SSZ 2 g/24 horas + HCQ 400 mg/24 horas
• MTX => si el DAS28 ≥ 3.2 en la semana 24 se añade ETAN
• MTX => si el DAS28 ≥ 3.2 en la semana 24 se añade SSZ +
HCQ
Arthritis Rheum 2012
September, 64 (9); 2824 - 2835

15. • METAANÁLISIS R. Fleischmann et al:
• Objetivo:
• Primario: respuesta ACR70 a los 6 meses
• Secundario:
• Respuesta ACR20 y ACR50
• Respuesta EULAR
• DAS28 (PCR / VSG)
• Respuesta inadecuada al MTX:
• Respuesta ACR70 es superior en grupo anti-TNF a los 6 meses
• DAS28 (PCR / VSG) mejor en grupo anti-TNF a los 6 meses
• A los 2 años no hay diferencias entre los grupos
• Naive MTX:
• No hay diferencias entre triple terapia y TB en la respuesta ACR20,
50 y DAS28 a los 6 meses y 2 años
RMD Open 2017,3:e000371

16. PROGRESIÓN RADIOLÓGICA
• ESTUDIO ASPIRE:
• AR precoz
• Asignación aleatoria:
• INFX + MTX
• INFX + placebo
• MTX + placebo
• Disminución significativa en la progresión radiográfica en el
grupo INFX (3 o 6 mg/kg) + MTX
• Progresión radiográfica en el grupo MTX + placebo
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27

17. • ESTUDIO BeSt:
• Objetivo:
• Daño articular => score Sharp modificado/Van der Heijde
(SHS)
• En los 4 grupos de tratamiento resultados similares en cuanto a:
• Número de erosiones
• Estrechamiento espacio articular
• Score SHS
• Resultados:
• Primer año de seguimiento => grupo 3 (triple terapia +
prednisona) y 4 (INFX + MTX) => menor progresión
radiológica y menor daño articular
• Enfermedad no erosiva => erosiva:
• 29% en el grupo 1 53% en el grupo 2
• 38% en el grupo 3 15% en el grupo 4
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27
Arthritis & Rheumatism Vol. 52, Nº 11, November 2005, pp 3381-3390

18. • ESTUDIO NeoRaco:
• Índice de Sharp < 0 a los 24 meses:
• 51% en el grupo INFX
• 41% en el grupo placebo (triple terapia)
• Score Sharp/Van der Heijde:
• Grupo INFX:
• Inicio estudio: 1.6
• 5 años: 4.3
• Grupo placebo (triple terapia):
• Inicio estudio: 3.7
• 5 años: 5.3
• Conclusiones: triple + prednisona => mínima progresión
radiológica a los 5 años de seguimiento => añade INFX a los 6
meses los resultados mejoran
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27
Ann Rheum Diss. 2013 Jun; 72 (6): 851-7ï

19. •ESTUDIO RACAT:
• No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en
progresión radiológica a las 48 semanas
• Score Sharp:
• 0.54 triple terapia
• 0.29 ETAN + MTX
N Engl J Med 2013; 369: 307-18

20. • ESTUDIO SWEFOT:
Lancet 2012; 379:1712-20

21. Lancet 2012; 379:1712-20

22. • ESTUDIO TEAR:
• En la semana 102: diferencia significativa (p = 0.047) en relación
al progresión radiológica y daño articular a favor de ETAN +
MTX comparado con la triple terapia
Arthritis Rheum 2012
September, 64 (9); 2824 - 2835

23. • METAANÁLISIS R. Fleischmann et al:
• Respuesta inadecuada al MTX:
• TNF + MTX 2 años de tratamiento => mayor efecto sobre las
erosiones y estrechamiento del espacio articular
• Naive MTX:
• No hay diferencias entre TNF + MTX y triple terapia en la
puntuación Sharp, erosiones y estrechamiento del espacio
articular
RMD Open 2017,3:e000371

24. CAPACIDAD FUNCIONAL
• ESTUDIO COMET:
• Mejoría de la variables de función física y calidad de vida fueron
mayores en el grupo tratado con el fármaco biológico (ETAN +
MTX)
• La mejoría ocurrió de modo más rápido y en un porcentaje
mayor en el grupo ETAN + MTX
• HAQ disminuyó de forma significativa en ambos grupos. El
cambio fue mayor en el grupo de ETAN + MTX (HAQ < 0.5 de
56% frente a 39%)
Reumatol Clin 2009: 5 (S1): 22-27

25. •ESTUDIO BeSt:
• Grupo 3 (triple terapia + prednisona) y 4 (INFX + MTX) producen
una mejoría funcional más rápida que el grupo 2 y 3
• D-HAQ score a los 3 meses:
• 1.0 => grupo 1 y 2
• 0.6 => grupo 2 y 4
• Después de 1 año de tratamiento la diferencia en el D-HAQ
entre los 4 grupos es muy pequeña:
• 0.7 => grupo 1 y 2
• 0.5 => gupo 3 y 4
Arthritis & Rheumatism Vol. 52, Nº 11, November 2005, pp 3381-3390

26. • ESTUDIO RACAT:
• Triple terapia y ETAN + MTX mejoran de forma significativa la
capacidad funcional
• Todos los participantes, independientemente de si continuaron la
terapia inicial o cambiaron a las 24 semanas, tuvieron una
mejoría significativa en la puntuación del HAQ al final del ensayo
N Engl J Med 2013; 369: 307-18

27. • ESTUDIO TEAR:
• Mejoría del HAQ en el año 1 y 2 de estudio en todos los grupos
de tratamiento
• No diferencias entre los diferentes tratamientos en la mejoría del
HAQ
Arthritis Rheum 2012
September, 64 (9); 2824 - 2835

28. • METAANÁLISIS R. Fleischmann:
RMD Open 2017,3:e000371

29. SEGURIDAD
• ESTUDIO BeSt:
• Reacciones adversas:
• Síntomas gastrointestinales: 16% grupo 1; 15% grupo 2; 8% grupo 3 y
11% grupo 4
• Cutáneo-mucosas: 10% grupo 1; 12% grupo 2; 9% grupo 3 y 6%
grupo 4
• Infecciones tracto respiratorio superior: 4% grupo 1; 7% grupo 2; 8%
grupo 3 y 4
• Eventos cardiovasculares: 2% en grupo 1, 2 y 4; 6% grupo 3
• Grupo 4 => 9 pacientes con TBC latente => isoniazida
• No se describieron otras infecciones oportunistas
Arthritis & Rheumatism Vol. 52, Nº 11, November 2005, pp 3381-3390

30. Arthritis & Rheumatism Vol. 52, Nº 11, November 2005, pp 3381-3390
INGRESOS HOSPITALARIOS
GRUPO 1 (terapia
secuencial)
GRUPO 2 (terapia
combinada)
GRUPO 3 (triple
terapia +cc)
GRUPO 4 (INFX
+ MTX)
1 HTA
1 AIT
1 embolia pulmón
1 neumonía
1 encefalitis
herpética
1 qx PTC
1 fiebre por SSZ
1 artritis UMS
1 qx bypass perif.
1 qx MCP
1 qx hernia discal
1 neuropatía
1 qx PTC
1 peritonitis difusa
2 brotes AR
1 neo. vejiga
3 IAM
1 ICC
1 VHS oral
1 fx cadera
1 dolor cadera
1 granulocitopenia
1 arteritis temporal
2 brotes AR
1 qx mama
(beningo)
2 apendicectomía
1 neo. mama
1 linfoma
1 CI
1 embolia
pulmonar
1 enf. vascular
periférica
1 neumonía
1 artritis séptica
1 neumonitis
por MTX
TOTAL: 8 TOTAL: 9 TOTAL: 16 TOTAL: 6

31. • ESTUDIO RACAT:
N Engl J Med 2013; 369: 307-18

32. • ESTUDIO SWEFOT:
Lancet 2012; 379:1712-20

33. • ESTUDIO TEAR:
Arthritis Rheum 2012
September, 64 (9); 2824 - 2835

34. •METAANÁLISIS R. Fleischmann:
• Respuesta inadecuada a MTX:
• Triple terapia menor tasa de infecciones
• Infecciones graves y neoplasias => no diferencias entre TB ni
triple terapia
• Naive MTX:
• No hay diferencias en seguridad entre la triple terapia y TB
RMD Open 2017,3:e000371

35. COSTES: COSTE-EFECTIVIDAD
• La TB es cara y conlleva grandes gastos farmacéuticos
• Objetivo: análisis de coste-efectividad de la triple terapia vs
ETAN + MTX como tratamiento de primera línea en pacientes
con AR activa que no responden a MTX en monoterapia
Ann Inter Med. Doi:10.7326/M16-0713. 30 Mayo 2017

36. • 324 pacientes del estudio RACAT que tenían al menos una
visita de seguimiento
• Para cada estrategia de tratamiento se calculó:
• Coste acumulado
• QALYs
• Semana 24: tratamiento primera línea tratamiento (triple
terapia vs ETAN + MTX)
• Semana 48: tratamiento primera línea + switching
Ann Inter Med. Doi:10.7326/M16-0713. 30 Mayo 2017

37. Ann Inter Med. Doi:10.7326/M16-0713. 30 Mayo 2017

38. Ann Inter Med. Doi:10.7326/M16-0713. 30 Mayo 2017

39. Ann Inter Med. Doi:10.7326/M16-0713. 30 Mayo 2017

40. • Análisis económico muestra que la TB es superior pero tiene
un elevado ICER
• Algunas posturas defienden => ahorrar costes => primero
triple terapia => TB => ahorro 78.000 $ (la mayoría dentro de
los 10 primeros años de tratamiento)
• Triple terapia como primera línea de tratamiento:
• QALY: - 0.15
• HAQ: + 0.05
Ann Inter Med. Doi:10.7326/M16-0713. 30 Mayo 2017

41. • Objetivo: análisis de coste-efectividad comparando el coste
por QALY a los 21 meses de añadir INFX o SSZ + HCQ al
tratamiento con MTX en pacientes con AR precoz con
repuesta insuficiente al MTX en monoterapia
Ann Rheum Dis 2015;74:1094-1101

42. Ann Rheum Dis 2015;74:1094-1101

43. Ann Rheum Dis 2015;74:1094-1101

44. • Estudio BEST: MTX + INFX en AR precoz resulta en una
ganancia de QALY y reduce la pérdida de productividad
comparado con la triple terapia
• Schoels et al: anti-TNF son costo-efectivos tras el fallo a triple
terapia
• Velde et al: AR precoz que inicia tratamiento con triple terapia
=> TB por no respuesta => mayor coste-efectividad
Ann Rheum Dis 2015;74:1094-1101

45. • Objetivo: evaluar la influencia de peso en el coste de
tratamiento de la AR con fármacos biológicos indicados en
primera línea tras respuesta inadecuada a MTX
• TB incluida: ABA sc y ev; ADA, CZP, ETAN, GLM, INFX y TCZ
Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

46. • Datos (recogidos de forma retrospectiva) de 66 pacientes
tratados en un hospital terciario de la C. Valenciana:
• Género
• Edad
• Peso
• Estimaciones de coste por intervalos de peso de 5 kg => peso
mínimo y máximo de los pacientes de la muestra
• Coste por FAME biológico: cohorte hipotética de 100
pacientes, que refleja la distribución de pesos observada en la
muestra
• Costes:
• Farmacológicos
• De administración Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

47. Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

48. •66 pacientes
•Sexo: 24% varones
•Edad: 56,8 +/- 11,7 años
•Media de peso: 69,0 +/- 13,1 kg (rango 44-103 kg)
• 30%: 65-74 kg
• 77%: 55-84 kg
Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

49. Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

50. • Análisis de coste en función del peso:
• Sin optimización:
• Peso 44-49 kg => menor coste para INFX
• Peso 50-59 kg=> menor coste para ABA ev
• Peso ≥ 60 kg => menor coste para ABA sc
• Con optimización:
• Peso < 69 kg => menor coste para IFNX
• Peso > 70 kg => menor coste para ABA sc
Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

51. Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

52. Reumatol Clin 2016;12(3): 123-129

53. ADHERENCIA
• Objetivo: analizar la persistencia y adherencia durante el
primer año de tratamiento en la triple terapia y anti-TNF +
MTX
Arthritis Care & Research. Vol. 69. Nº3, March 2017, pp 313-322

54. • Diseño: cohorte, abierto
• Duración: diciembre 2006-diciembre 2012
• 14272 pacientes:
• Anti-TNF + MTX: 3204 pacientes
• Triple terapia: 1160 pacientes
• Edad media:
• Anti-TNF + MTX: 62.2 años
• Triple terapia: 61.2 años
• Sexo:
• Anti-TNF + MTX: 90.8% varones
• Triple terapia: 86.6% varones
Arthritis Care & Research. Vol. 69. Nº3, March 2017, pp 313-322

55. Arthritis Care & Research. Vol. 69. Nº3, March 2017, pp 313-322

56. Arthritis Care & Research. Vol. 69. Nº3, March 2017, pp 313-322

57. Arthritis Care & Research. Vol. 69. Nº3, March 2017, pp 313-322

58. CONCLUSIONES
• EFICACIA:
• La triple terapia y la TB son más eficaces que el MTX en
monoterapia
• La triple terapia no es inferior a la TB
• PROGRESIÓN RADIOLÓGICA:
• Mejor resultados a largo plazo en progresión radiológica y
erosiones: TB + MTX > TNF monoterapia > MTX monoterapia
• Paciente naives a MTX: no diferencias entre triple terapia y TB
• El efecto en la progresión radiológica es independiente de la
mejoría de la actividad
• CAPACIDAD FUNCIONAL:
• No diferencias entre la triple terapia y TB + MTX

59. •SEGURIDAD:
• Triple terapia => GI
• TB => infecciones (graves / oportunistas), alt. PFH, trastornos
cutáneo-mucosos
• Neoplasias => TB > triple terapia
•COSTES:
• Terapia biológica tiene un precio más elevado que la triple terapia
• Coste-efectividad
•ADHERENCIA:
• Mayor en anti-TNF + MTX
• SSZ es el FAME que menor adherencia tiene => RRAA
• Al disminuir la adherencia => pérdida de eficacia => aumento de
costes

60. EN LA ERA DE LOS BIOLÓGICOS: ¿TIENE SENTIDO AÚN LA
TERAPIA COMBINADA CON FAMES?
SI
TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZADO
Factores de riesgo del
pacientes
Antecedentes
personales del
paciente
Edad del paciente
Intolerancias del
paciente
Efectos secundarios
Garantizar adherencia
Discapacidad /
Capacidad funcional
Costes

61. MUCHAS GRACIAS