1. Antipsicóticos, síndrome metabólico y las nuevas opciones del manejo integral Presenta: Dr. César Yehú Garfias Rau Coordinador: Dr. Ismael Aguilar Salas

2. Introducción Antipsicóticos Segunda generación Teoría monoaminergica Vía del Cortisol Vías de estudio Mifepristona Artículo Orden del día

3. Típicos Primera generación Antagonista de receptores D2 Vías bloqueadas Uso a largo plazo Síntomas Extrapiramidales y Disquinesia tardía Antipsicóticos Sthal S;Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; Third Edition; 1996

4. Atípicos Segunda generación Antagonista de receptores D2 Antagonismo de receptores 5HT2A ¿Qué lo hace atípico? 5HT2A 5HT1A Rápida disociación de receptores D2 Antagonismo parcial de receptores D2 Antagonismo parcial de 5HT1A Antipsicóticos Sthal S;Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; Third Edition; 1996

5. Indicaciones Esquizofrenia Trastornos psicóticos Episodios de agitación Trastorno bipolar Manía Depresión Delirium Autismo Antipsicoticos Davis JM, A meta-analysis of the efficacy of secondgenerationantipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60:553–564.

6. Beneficios Síntomas positivos Síntomas negativos Síntomas cognitivos Síntomas afectivos Síntomas agresivos Menos extrapiramidales Segunda Generación Leucht S A meta-analysis of head-toheadcomparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166:152–163.

7. Efectos secundarios Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Girgis R, Antipsychotic drug mechanisms: links between therapeutic effects, metabolic side effects and the insulinsignalingpathway. Mol Psychiatry, 2008:13;918-929

8. Efectos secundarios Somnolencia/sedación Aumento en el apetito Obesidad Resistencia a la insulina Dislipidemia Hiperinsulinemia Riesgo cardiovascular Efectos secundarios Baptista T.Pharmacological Management ofAtypicalAntipsychotic-Induced WeightGainCNS Drugs 2008;22:477–495.

9. Teoría Monoaminergica

10. Hipotálamo Hipófisis Adrenal Vía del Cortisol Tulipano G, Rizzetti C, Bianchi I et al. Clozapine-induced alteration of glucose homeostasis in the rat: the contribution of hypothalamic–pituitary– adrenal axis activation. Neuroendocrinology 2007;85:61–70.

11. Vía del Cortisol Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

12. Cortisol – Insulina - Adiposopatía Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

13. Síndrome Metabólico Predisposición genética Vida sedentaria Balance calórico + ADIPOSIDAD Y ADIPOSOPATÍA -Incremento Ac. Grasos libres -Liberación de factores inflamatorios -Disfunción tejido adiposo Anormalidades en Metabolismo de Glucosa. Hipertensión Dislipidemia Aterosclerosis y daño vascular CARDIOPATIA ISQUEMICA Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

14. Síndrome metabólico Zimmet, et al. RevEspCardiol 2005;58(12):1371-6

15. Obesidad

16. Pandemia Obesidad: (IMC >30) 1980: 14.5% 2000: 30.5% Sobrepeso: (IMC >25) 2000: 64% Diabetes Mellitus 2 2000: Afroamericanos: 13% Hisponoamericanos: 15.5% Norteamericanos 7.8% Epidemiología Kasper et al; Harrison Principios de Medicina Interna; 16ª edición Vol. II; 2368, 2369

17. Posibles opciones Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

18. Posibles opciones Baptista T, ElFakih Y, Uzcategui E et al. Pharmacologicalmanagement of atypical antipsychotic-induced weight gain. CNS Drugs 2008;22:477–495.

20. Objetivo: Determinar si la mifepristona, un antagonista de los receptores de glucocorticoides, pudiera prevenir el aumento de peso inducido por el uso de risperidona Extender las observaciones del estudio realizado para olanzapina Evaluar la eficacia y seguridad del uso de mifepristona para prevenir el aumento de peso por el uso de risperidona a lo largo de 28 días Artículo

21. Hipótesis Los sujetos que reciban conjuntamente risperidona y mifepristona ganarán menos peso comparado con aquellos que solo reciban risperidona. Los sujetos que reciban conjuntamente risperidona y mifepristona presentaran menos alteraciones metabólicas comparado con aquellos que solo reciban risperidona. (hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina. Artículo

22. Ensayo clínico aleatorizado Placebo controlado Doble ciego Tres grupos Esquema de asignación 2:2:1 Diseño

23. Inclusión Sanos Hindúes Hombres IMC >18 y <23 18 y 40 años Voluntarios Peso estable (6 meses) Participantes Exclusión Insuficiencia adrenal Signos o síntomas Trastornos psiquiátricos Trastornos de conducta alimentaria Uso de drogas Historia reciente de ejercicio Fármacos (peso o apetito)

24. Consentimiento informado Realizado en conformidad con: Guías de la Conferencia Internacional en Armonización y Buena Practica Clínica. Declaración de Helsinki La aprobación de: Comité de ética independiente Autoridad de Reglamentación de la India (DrugController General Indian) bajo un Programa Abierto de Investigación Norteamericano para nuevas drogas Ética

25. Risperidona + Placebo (R) n= 30 Risperidona + Mifepristona (R+M) n= 30 Mifepristona + Placebo (M) n= 16 Grupos

26. Procedimientos Tamizaje 1º Semana ambulatoria 2º Semana en alojamiento Criterios de inclusión y exclusión (1º) Determinar (2º) Estado nutricional basal Ingesta calórica diaria Dosificación 28 días en alojamiento Determinaciones subsecuentes Seguimiento Día 29 Día 30 28 días posteriores a la última ingesta.

27. Determinaciones Peso Circunferencia abdominal Constitución corporal Evaluaciones de seguridad estandarizadas SV, exploración física y EA Evaluaciones adicionales Estudios de laboratorio BH, QS, EGO, PL, IA HOMAIR

29. Participantes

30. Mediciones

31. Risperidona: 0.5-4 mg/día Titulada con incrementos de 0.5 mg (8 días) Dosis promedio de 3-4 mg/día Repartido en 2 dosis al día Mifepristona: 600 mg/día Se administraba con la dosis del desayuno. Dosis

32. Fase Intahospitalaria Ad libitum (libre demanda) 3 comidas diarias y colaciones ilimitadas Dosis estandarizada Nutriólogos calificados y entrenados Preparación Repartición Calculo No se les permitió realizar ejercicio vigoroso Alimentación

33. Análisis de covarianza simple (ANCOVA) Intención de Tratamiento (ITT) – Criterio: al menos recibieron una dosis. Solo con sujetos que concluyeron Mann-Whitney cuando no se cumplían criterios de heterocedasticidad. Análisis Estadístico

34. Resultados

35. Resultados

36. Resultados

37. Resultados ANCOVA análisis de covarianza aRisperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVA bRisperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVA

39. Hombres sanos que reciben risperidona presentan: Aumento de peso significativo. Incremento en circunferencia abdominal. Reducción en la sensibilidad a la insulina. Incremento en los niveles de trigliceridos Existe consistencia en los resultados obtenidos a partir de este estudio y los observado con el uso de Olanzapina. Conclusiones

40. La reducción de peso concomitante al uso de mifepristona y risperidona observada durante el estudio, es similar a la reportada en estudios previos con olanzapina. Existe consistencia en los resultados mostrados con el uso de otros antipsicóticos. Mifepristona reduce la ganancia de peso asociada a el uso de antipsicóticos. Los resultados sugieren el uso de mifepristona como una estrategia rápida y eficaz para el incremento de peso con el uso de antipsicóticos Conclusiones

41. La reducción en la sensibilidad a la insulina puede ser una respuesta directa al uso de antipsicóticos y no una consecuencia al incremento de peso. El bloqueo en la vía del cortisol a través del uso de la mifepristona, incrementará la sensibilidad a la insulina y reducirá la ganancia de peso secundaria al uso de antipsicóticos. Mifepristona puede tener un efecto directo en la reducción de grasa corporal regional (truncal) mediante un antagonismo en la vía del cortisol y su señalización en la grasa visceral. Conclusiones

42. La baja ingesta calórica en el grupo R+M también puede correlacionar con la diferencia en el incremento de peso que se obtuvo a corto plazo para este grupo. Si éste efecto continúa a largo plazo, también se obtendrá un beneficio mediante la baja ingesta calórica en la dieta diaria. Conclusiones

43. Efectos observados por el uso de risperidona: Deterioro en la sensibilidad a insulina. Incremento en la grasa corporal total y regional. Resistencia a la insulina. Incremento en la grasa abdominal. Incremento en el riesgo cardiovascular. Mifepristona podría reducir el riesgo cardiovascular asociado al uso de antipsicóticos. Conclusiones

44. Validación externa Población voluntaria, joven, sana, con un peso normal. (Validación Interna). Diferencias en respuesta a poblaciones de otra raza o grupo étnico. Información faltante por el abandono del tratamiento. (ITT) Limitaciones

45. GRACIAS