UTILIDAD DE LOS FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD EN LA EPOCA ACTUAL

UTILIDAD DE LOS FÁRMACOS
MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD EN
LA EPOCA ACTUAL

Hospital de Especialidades
Centro Médico Siglo XXI
Departamento de Reumatología
Sesión Monográfica
Dr. Omar Guerrero Soto R3R

L IB EL L U S D E MED IC IN A L IB US IN D O R U M H ER B IS

Garritz Ruiz, Andoni y Chamizo, José Antonio (1997). Del tequesquite al ADN. Algunas facetas de la química en México. México, Distrito Federal.

FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Terapia combinada FARME , FARME + Biológico ; Biológico….
… temprana ….

Terapia : agresiva, Temprana, Inversión- pirámide,

Terapia Piramidal..

1º Línea..AINES + esteroides….+….MTX,,,SSZ,HQC

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Michael T Nurmohamed and Ben AC, Are biologics more effective than classical disease-modifying antirheumatic drugs? Arthritis Research & Therapy
2008, 10:118


Allan Gibofsky, MD, JD, FACP, FCLM; Combination Therapy for Rheumatoid Arthritis in the Era of Biologicals, HSSJ (2006) 2:30–41


FARME.

Grupo heterogéneo de fármacos utilizados para manejar la actividad
de las enfermedades reumatológicas, provocando una
inmunosupresión selectiva y controlada para evitar que la actividad
del proceso reumatológico provoque limitación funcional y así poder
evitar el desarrollo de invalideces .


FARME ( tradicionales – sintéticos)

 S a l e s o r o I M – VO

 M eto t r exa to I M - S C - VO

 C l o ro q ui n a - H i d r ox ic l o ro q ui n a VO

 S u l f a z a l a c in a VO

 C i c l o s p o r in a A VO

 A z a t i o p r i n a VO

 L e f l u n o mi d e VO

Michael T Nurmohamed and Ben. Are biologics more effective than classical disease-modifying antirheumatic drugs? Arthritis Research &
Therapy 2008, 10:118


Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with
glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR
recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
2010 Jun;69(6):1010-4. Epub 2010 May 6. Gorter SL, Bijisma JW, Cutolo M

Revision . Medline, Embase , Cochrane 2007 -2008.
 Esteroides en el tratamiento Ar tritis Reumatoide
 7 publicaciones / 3 Cochrane ( 33 ensayos clínicos)

Resultados .
 E s t e r o i d e s / Te r a p i a p u e n t e
 E s t e r o i d e s + FA R M E ( m o n o t e r a p i a , c o m b i n a d a )
 D o s i s < 7. 5 m g s / d í a p r e d n i s o n a
 Dosis > 15 mgs/día prednisona

Conclusiones :
 Esteroides , esteroides + monoterapia ; esteroides + terapia combinada
 Esteroides efectivos aliviar los sintomas –signos de enfermedad disminución progresión
radiográfico


Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic
disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the
EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis. 2009 Jun;45(5):1210-8.Gaujoux-Viaja C, Smolen JS, Landewé R.

Revision . Medline, Embase , Cochrane -2009.
 E n s a y o s c o n t r o l a d o s e f i c a c i a y s e g u r i d a d M T X V s p l a c e b o - FA R M E
 N o i n c l u s i ó n : e s t e r o i d e s , FA R M E b i o l ó g i c o s
 97 ensayos controlados (14159 pacientes )

Resultados .
 M T X s u p e r i o r V s p l a c e b o y o t r o s FA R M E 1 . 4 2 ( 9 5 % C I 0 . 6 5 t o 2 . 1 8 ) .
 Leflunomide similar MTX
 SSZ, Ciclosporina, minociclina tracolimus, HQC superior Vs pacebo
 Aurofin IM , D-penicilamina inferior Vs placebo

Conclusiones :
 M T X e s s u p e r i o r a p l a c e b o y o t r o s FA R M E
 Leflunomida no inferoridad Vs MTX


Metotrexato.
 M o n o te r a p i a
 D o s i s Ú n i c a / s e m a n a l ( I M , S C , VO )
 B a j o c o s to
 Pe r f i l d e s e g u r i d a d / e f i c a c i a

Seguridad

Eficacia

Michael T Nurmohamed and Ben. Are biologics more effective than classical disease-modifying antirheumatic drugs? Arthritis Research &
Therapy 2008, 10:118


• Tipos de medidas de resultado:
Eficacia: todas las medidas de OMERACT (Outcome Measures for Rheumatoid
Arthritis Clinical Trials):

 Número articulaciones dolorosas
 Número articulaciones tumefactas
 Evaluación global del médico
 Evaluación global paciente
 Capacidad funcional
 Reactantes fase aguda
 Daño radiológico Retiros y A b a n d o n o s:

 Número total
 Por falta de eficacia
 Por reacciones adversas
 Por reacciones adversas órgano-específicas


Eficacia :

 DA S , , , DA S - 4 4 ,, , DA S - 2 8 , P a u l u s , Í n d i c e R i t c hi e

 H AQ

 Va n d e r H .

 AC R 2 0 - 5 0 - 7 0 . .

Seguridad :

 N º d e ev e n to s a d v e r s o s …

 E v e n to s a d v e r s o s ; L ev e s - g r av e s , l o c a l e s , s i s t é m i c o s ,.

 Pe r m a n e n c i a - r et i r o d e l f á r m a c o . .


Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their
usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005;23(Suppl 39):S100-8.


ACR 20:

Mejoría de al menos el 20% en:

 Recuento de ar ticulaciones dolorosas e inflamadas 3/5:

 PCR

 E va lua ción g l o ba l de l m é di c o

 E va lua ción g l o ba l pa c i e n te

 E VA d e l d o l o r

 d i s c a p ac i d a d

* AC R 5 0 - 7 0 %.


Monoterapia Vs Terapia Combinada

 SSZ 34, MTX 35, COMBI 36
 Excluyeron usuarios de AINEs, esteroides, y antecedente de uso de FARME.
 Buena Respuesta < 1.2 DAS
 Moderada > 0.6 < 1.2 DAS
 Sin respuesta < 0.6


MTX
SSZ
COMBI

Eficacia.
o COMBI vs MTX p= 0.01, más EAs.
o Erosión. SSZ 13 %; MTX 10 % COMBI 7 %
o Disminución Espacio Articular. SSZ 15%, MTX 14%, COMBI 12%

Seguridad.
o * 861 eventos adversos ,91 % terapia combinada.


N Engl J Med 1996 ; 334 : 1287 - 91

 Pacientes con Falla respuesta Terapia Secuencial
 Duración enfermedad 6-10 años
 AINES + esteroides

Exclusión :
* Combinada
102 pacientes (MTX 36) (SSZ+HQC 35) (MTX HQC+SSZ 31)

* Mejoría > 50 % Criterios Paulus modificados


¿ Donde, cual tratamiento 50 pacientes mejoría < 50 % , EAs……..?????????


M F Bakker, J W G Jacobs, S M M Verstappen, J W J Bijlsma, Tight control in the treatment of rheumatoid arthritis: efficacy and feasibility, Ann Rheum
Dis 2007;66


GRUPO INTENSIVO 65% Remisión
Vs
GRUPO terapia convencional 16 %

¿ INTENSIVO 45 % Y tradicional 84 % ….???????????????????????????

Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA
study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;364:263–9.

F Á RM ACOS M ODI F I CADORE S DE LA E N F E RMEDAD


Verstappen SM, Jacobs JW, Van D, V, Heurkens AH, Schenk Y, Ter Borg EJ, et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis:
aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA). Ann Rheum Dis, 2007. Accepted for publication.


Verstappen SM, Jacobs JW, Van D, V, Heurkens AH, Schenk Y, Ter Borg EJ, et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid
arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA). Ann Rheum Dis, 2007. Accepted for
publication.


90 86%

80 75%
71% 71%
70

60
54%
49%
50 MTX
42% ETANERCEP
40
COMBI
30 27%
21%
20

10

0

ACR 20 ACR 50 ACR 70

ACR 20 , 50 , 70 ; p < 0.01
Terapia COMBINADA Vs monoterapia


FARMES Nº Pacientes Retiro estudio Porcentaje

MTX 228 109 48%

ETANERCEPT 223 86 39%

COMBINADA 223 67 29%

Retiro FAME METOTREXATO ETANERCEPT MTX+ETANERCEPT
Eventos Adversos 47 34 37

Falta Eficacia 30 26 9

TOTAL 77 60 43


Eventos Adversos METOTREXATO ETANERCEPT MTX+ETANERCEPT

Todos EAs 199 (87%) 206 (92%) 199(86%)

Infecciones 172 (75%) 159(71%) 175(76%)

Infecciones graves 15 (7) 14 (6) 13(6%)

Resultados a favor de :

1. Terapia Combinada Vs monoterapia (MTX ; ETA).

2. Monoterapia : MTX ; ETANERCEPT , resultados similares eficacia-seguridad


Ferdinand C. Breedveld,1 Michael H. Weisman,ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–3


RESPUESTA 1 º AÑO ESTUDIO PREMIER
ACR20% ACR50% ACR70%

73
63 62
54
46 48
41

28 26

MTX ADALIMUMAB COMBI


2º AÑO ESTUDIO PREMIER
ACR 20% ACR 50% ACR 70%

69

59
56

47 49
43
37

28 28

MTX ADALIMUMAB COMBINADA


PROGRESION RADIOGRAFICA ESTUDIO PREMIER
20
18 10.4
16
Progresión Radiográfica

14
6.7
12
MTX
10
5 ADALIMUMAB
8
5.5 ADA+MTX
6 3.5 5
4 3
2.1
2 1.5 1.9
0.8 1.3
0
26 52 78 104

Semanas


Retiro FAME METOTREXATO ADALIMUMAB ADA+ MTX
TOAL EVENTOS 134 144 128
ADVERSOS
Infecciones 119 123 110

Eventos adversos 15 21 18
Graves
No -Respondedores 54% 59% 38 %

Seguridad. Sin diferencias en Nº total de eventos adversos entre los tres grupos

Importante : Intención a tratar; NO respondedores < ACR 50 %
• Cual tratamiento se continuo…?

Conclusión.
1. Terapia combinada es mejor monoterapia
2. Eficacia –seguridad MTX Vs ADA , AR temprana equiparable.

Estudio patrocinado por Laboratorio Abbott.


Comparación Respuesta ACR a 2 años de 3 ensayos monoterapia Vs terapia combinada

86
80 71 90
80 73 71
70
66
56 70
60 52 59
60 50 49
50 43 42 47
50
40 32 37
28 40
30 21 21
17 18 30 20
16 18 18
20 20
10 10
0 0
ASPIRE PREMIER TEMPO ASPIRE PREMIER TEMPO

ACR20% ACR50% ACR70% DAS28<2.6 ACR20% ACR50% ACR70% DAS28<2.6

Fig.1 MTX Fig.2 MTX + biológico


Comparación Respuesta ACR a 2 años de 3 ensayos terapia combinada
Infliximab, Adalimumab , Etanercept + MTX 2 año

86
90
80 73 71
66
70
59
60 50
47 49
50
37
40
30 20
18 18
20
10
0
ASPIRE PREMIER TEMPO

ACR20% ACR50% ACR70% DAS28<2.6


PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA INCREMENTO SCORE SHARP
3 ENSAYOS TERAPIA COMBINADA

30

25

20

15

10

5

0
ASPIRE PREMIER TEMPO
-5
PROGRESIÓN RX ESTIMADA MTX BIOLÓGICO


Y. P. M. Goekoop-Ruiterman, J. K. de Vries-Bouwstra,C. F. Allaart,D. van Zeben. ARTHRITIS & RHEUMATISM
Vol. 52, No. 11, November 2005, pp 3381–3390

Objetivo:
Evaluar eficacia y seguridad de 4 estrategias terapéuticas /monitoreo intensivo


508

Monoterapia Set-Up Step-Down COMBINADA
Secuencial
Combinada combinada MTX+IFI
126
121 133 128

4 retiros 6 retiros 5 retiros 2 retiros
No asociado EAs No asociados EAs No asociados EAs No asociadosEAs

122 115 128 126


Variables Monoterapia Set-up / Step-Down Combinada MTX+
Secuencial combinada + PDN Infliximab
Edad. 54 +- 13 54+-13 54+-14 54+-14

Mujeres 68% 71% 65% 66%

Duración Enf. semanas 23 26 23 23

DAS-44 4.5+- 0.9 4.5 +- 0.8 4.4+- 0.9 4.3+- 0.9

HAQ-D ; 0-3 1.4+- 0.7 1.4+- 0.6 1.4+- 0.7 1.4+- 0.7

SHS total 0-448 3.5 5 3.5 4

Score-erosión 0-128 2 2 2 2

Disminución espacio- 1 2 1.5 1.5
articular 0-168
Rx. Erosiones pie-mano 72 % 70% 71 % 73 %


87% 89%

DAS44 < 2.4

64%

53%
DAS44<1.6

32% 32% 32% 32%

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4

Grupo 3 Vs Grupo 1 ; p < 0.004 Grupo 4 Vs Grupo 1 ;p < 0.001


1.6

1.4 1.4

1.2

1 1
0.9 0.9 Grupo 1
0.8 0.8 Grupo 2
0.7
Grupo 3
0.6 0.6 0.6
0.5 0.5 0.5 Grupo 4
0.4

0.2

0
0 3 6 9 12

Meses
P < 0.001 3, 6, 9, 12 meses Grupo 3-4 Vs 1-2


EAs Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4

TOAL EVENTOS 43% 47% 37% 39%
ADVERSOS

GI 16% 15% 8% 11%

Reacciones cutánea 10% 9% 12% 6%

IVRS 4% 7% 8% 8%

Eventos adversos 8 9 17 6
Graves

EAS Graves Encefalitis herpes Herpes simpe Oral Neumonia
relacionados Neumonia Peritonitis Granulocitopenia Artritis séptica
Terapia Fiebre SSZ ( 3 IAM, 1-ICC) Neumonitis MTX


Van der Kooij SM, Goekoop-Ruiterman YP, Drug-free remission, functioning and radiographic damage after 4 years of response-driven treatment in patients with
recent onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:914-21


Algunos puntos impor tantes…….
* Heterogenicidad evolución de la enfermedad

D i fe re nc ias e n e l di s e ñ o de e s t udi o
 Ensayos controlados, fase abier ta, activos,
 Estrategias terapéuticas
 A r t r i t i s e s t a b l e c i d a V s A r t r i t i s Te m p r a n a ( < 3 a ñ o s , < 2 a ñ o s , < 1 a ñ o )
 d o s i s FA R M E , c o m b i n a c i ó n e s t e r o i d e s , A I N E s
 v í r g e n e s M T X / o t r o s FA R M E

E fi c a c ia / In s t rum e n tos M e di c i ó n
 ACR 20 -50-70…
 HAQ
 P r o g r e s i ó n r a d i o g r á f i c a S h a r p / Va n D e r H . ( 1 o b s e r v a d o r, 2 o b s e r v a d o r e s )
 VSG, PCR ,
 DAS , DAS44 , DAS28..

Se g uri da d / eve n tos a dve r sos
• Ningún ensayo controlado mostró diferencias significativas

M eta s .
 Control de enfermedad., respuesta.
 Baja actividad DAS 28 < 2.4
 Remisión,,,,,


 FARME sintético falla respuesta ….30 -50%

 FARME biológico falla respuesta 10 -40%

 S E G U RI DA D . E v e n to s a d v e r s o s FA R M E t r a d ic i o n a le s < g r av e s V s Te r a p i a b i o l ó gi c a
* vida MTX > 30 años tx AR.

Buena Respuesta..
A. Diagnóstico temprano Ar tritis Reumatoide

B. Terapia estricta / intensiva …(TICORA),,

C. Terapia combinada
 FA R M E t r a d i c io n a l e s
 FA R M E t r a d i c i o n a l es + b i o l ó g ic o
* E s te r o i d e s .


Conclusiones.
 FA R M E s i n t é t i c o s c o n t i n úa n s i e n d o ú t i l e s e n e l t r a t a m i e n to d e l a a r t r i t i s
r e u m ato i d e

 M T X G O L D S TA N DA RT - s e g u r i d a d / e fi c a c ia ( B B B )

 D X te m p r a n o + te r a p i a c o m b in a d a e i n te n s i va ( G o a l - r em i s i ó n )

Líneas de investigación..
 Genética / epigenética

 Fa c to r e s p r e d i c to r e s d e Re s p u e s t a ( d i s t i n to s FA R M E )

 Te r a p i a i n d i v i d ua l i z a d a e n u n f u t u ro p r ó x i m o …

“El médico pocas veces cura, otras alivia; pero siempre
consuela”

Hipócrates

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