Este documento presenta varias consideraciones para escoger un biológico para tratar la artritis reumatoide. Discute los algoritmos clínicos, las preferencias de pacientes y médicos, y las preferencias del sistema de salud. También analiza estudios clínicos recientes que comparan biológicos de forma directa y estrategias para mejorar la adherencia y educación de pacientes. El objetivo final es guiar la selección del tratamiento biológico más apropiado para cada paciente individual.

1. ¿Como Escoger
un Biológico
para tratar la
AR?
Carlo Vinicio Caballero Uribe MD
Unidad de Reumatología. Universidad del Norte.
Barranquilla. Colombia
Ex Presidente. Asociación Colombiana de
Reumatología. Miembro Gladar
Twitter: @carvicab
VII Simposio Internacional de Reumatología
Caracas.Venezuela. Julio 2013

3. Como Escoger un Biológico
● ¿Qué dicen los
Algoritmos?
● ¿Qué prefieren los
pacientes?
● ¿Qué prefieren los
Médicos?
● ¿Qué prefiere el Sistema?
● Estrategias y Conclusiones

4. Como Escoger un Biológico
● ¿Qué dicen los
Algoritmos?
● ¿Qué prefieren los
pacientes?
● ¿Qué prefieren los
Médicos?
● ¿Qué prefiere el Sistema?
● Estrategias y Conclusiones

6. Recomendaciones Eular 2009 vs 2013

7. » Recommended as the initial treatment in patients with RA
1
» However, 20−40% of patients experience incomplete responses and/or adverse events with MTX
2
1. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:964–975.
2. Pincus T, et al. Clin Exp Rheumatol 2010; 28(Suppl 61):S68–S79.
3. Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62:944–951.
MTX: The ‘anchor drug’ in RA
Ineffective
Reasons for stopping MTX (n=274)3
(observational database of patients on DMARDs)
Advers
e
events
Lost to
Follow-up
n=34
(12%)
n=107
(39%)
n=30
(11%)
n=103
(38%)
Other reasons
n=103
(38%)

8. Recomendaciones Eular 2009 vs 2013

10. The 2013 EULAR guidelines will avoid the
overtreatment of 20% to 30% of patients with
rheumatoid arthritis.
DMARDs can now be used as monotherapy or in
combination early on. After first failure on DMARDs,
patients should be stratified according to prognosis.
Patients with a better prognoses should get DMARD
and those with worse prognoses should be switched to
a biologic.

11. For patients with an insufficient response to
methotrexate, anti-tumor necrosis factor (TNF) agents
are no longer the only biologics recommended. Recent
studies show that all biologics, including abatacept,
tocilizumab, and biosimilars, can be used in this setting,
Dr. Smolen said.
"Biologics should be combined with DMARDs, and
methotrexate is preferred. If monotherapy is necessary,
then tocilizumab should be the choice," he said.

15. » …increasing relevance of results to treatment decision-making in ‘the real-world’1
1. Yun H & Curtis JR. Curr Opin Rheumatol 2013; 25:325–333.
2. Gabay C, Emery P, et al. Lancet 2013; 381:1541–1550.
3. Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 2013; 65:28–38.
Head-to-head biologic RCTs are finally emerging in
RA…
Primary noninferiority endpoint:
ACR20 at 1 year
MTX-IR
(N=646)
Adalimumab + MTX
R
Abatacept + MTX
AMPLE3
Primary superiority endpoint:
∆DAS28 at Week 24
MTX intolerant
or MTX deemed
inappropriate
(N=326)
Adalimumab
R
Tocilizumab
ADACTA2
Monotherapy
Combination
therapy

16. Intent-to-treat population
Abatacept 125 mg SC weekly + MTX (± HCQ or SSZ) vs.
adalimumab 40 mg SC biweekly + MTX (± HCQ or SSZ) Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 2013; 65:28–38.
AMPLE: Abatacept + MTX non-inferior to adalimumab + MTX
(primary endpoint:
ACR20 at 12 months)
Abatacept + MTX (n=318)Adalimumab + MTX (n=328)
0,0
17,5
35,0
52,5
70,0
ACR20 ACR50 ACR70
29,2
46,2
64,8
26,2
46,0
63,4
Patients(%)
AMPLE
(MTX-IR/biologic-naïve patients)
ACR response rates at 12 months
Difference: 1.8%
(95% CI: 5.6%, 9.2%)

17. Patients received either tocilizumab 8 mg/kg bodyweight IV every 4 weeks plus SC placebo every
2 weeks or adalimumab 40 mg/kg bodyweight SC every 2 weeks plus IV placebo every 4 weeks
Patients in the adalimumab group with <20% improvement in swollen and tender joint count from
baseline to Week 16, or any time after, were eligible for escape treatment of weekly SC injections Gabay C, Emery P, et al. Lancet 2013; 381:1541–1550.
ADACTA: At Week 24, significantly more RA patients in the
tocilizumab group than in the adalimumab group had ACR20, 50
and 70 responses
Tocilizumab monotherapy (n=163)Adalimumab monotherapy (n=162)
p=0.0038
p=0.0002
p=0.0023
ADACTA
(RA patients intolerant to MTX or
continued MTX deemed inappropriate)
Patients(%)
0,0
17,5
35,0
52,5
70,0
ACR20 ACR50 ACR70
32,5
47,2
65,0
17,9
27,8
49,4

18. Agents
(trials identifier) Patient group Status Primary endpoint(s) Location
Tocilizumab vs. adalimumab
(ADACTA; NCT01119859)
MTX intolerant* Completed ∆ DAS28 International
Abatacept vs. adalimumab
(+ MTX)
(AMPLE; NCT00929864)
MTX-IR Completed ACR20 N + S America
Certolizumab vs. adalimumab
(+ MTX)
(NCT01500278)
MTX-IR Recruiting
ACR20;
DAS28 ≤3.2
International
Etanercept vs. tocilizumab
(± DMARDs)
(ENTRACTE; NCT01331837)
DMARD-IR Recruiting Cardiac events International
* Or inappropriate for continued MTX treatment www.clinicaltrials.gov (accessed June 2013)
Ongoing head-to-head biologic studies in RA
will provide robust evidence to guide treatment choice

19. Como Escoger un Biológico
● ¿Qué dicen los
Algoritmos?
● ¿Qué prefieren los
pacientes?
● ¿Qué prefieren los
Médicos?
● ¿Qué prefiere el Sistema?
● Estrategias y Conclusiones

20. A substantial proportion of patients on combination
therapy are non-adherent to DMARDs
Adherence defined as the percentage of days that patients received any
DMARD while they were receiving the anti-TNF; may be an overestimate as it
is not known if patients consumed the filled prescriptions Engel-Nitz NM, et al. Arthritis Rheum 2012; 64(Suppl 10):S165.
0
25
50
75
100
<80% <60% <80% <60%
35
56
32
52
Adherence to DMARDs
(including MTX)
Adherence to MTX
Patients(%)
Claims analysis of biologic-naïve RA patients in a US-managed
care plan initiating an anti-TNF Jan 2006–Dec 2010 (N=7,074)
Patients on anti-TNF + DMARD combination therapy

21. Como Escoger un Biológico
Los Biológicos también se descontinúan

23. Instagram . Libre Acceso

24. • Claramente informado de los riesgos y beneficios
• Conocimiento y confianza del médico tratante
• Satisfacción alta, temor de efectos colaterales , más en
minorías
• Adherencia alta , mejor con las combinaciones
Biológicos y no Biológicos
• Uso previo de DMARD's, creencias fuertes de necesidad,
menores costos propios
• SC sobre IV y tratamiento en casa
• Más estudios en poblaciones con baja educación

25. * Monotherapy use approved for patients who are intolerant to MTX or where continued MTX is considered inappropriate †
Lyophilised formulation; the approved formulation of certolizumab is liquid
Taylor A & Jones G. Clinical Investigation 2011; 1:1291–1300.
1. Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43–50.
2. Weinblatt ME, et al. Arthritis Care Res 2013; 65:362–371.
3. Sibilia J, et al. Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl 3):466.
4. Gabay C, Emery P, et al. Lancet 2013; 381:1541–1550.
Key clinical studies evaluating efficacy of approved
biologics for monotherapy in RA
Biologic Trial name Patient population*
Etanercept
ERA
TEMPO
COMET
MTX-naïve (N=632)
DMARD-IR (N=686)
MTX-naïve (N=398)
Adalimumab
PREMIER
DE011
MTX-naïve (N=799)
DMARD-IR (N=554)
Certolizumab† FAST4WARD DMARD-IR (N=220)
Tocilizumab
AMBITION
SAMURAI
SATORI
ACT-RAY1
ACT-STAR2
ACT-SURE3
ADACTA4
MTX-naïve/-free (N=673)
DMARD-IR (N=302)
MTX-IR (N=125)
MTX-IR (N=556)
DMARD-IR and/or biologic-IR (N=886)
DMARD-IR and/or TNF-IR (N=1,681)
MTX-intolerant/inappropriate (N=326)

27. EDUCACIÓN DEL PACIENTE
RESULTADOS
71%
• Pacientes con alto nivel
a c a d é m i c o t i e n e n
conocimiento mediocre
• 98%
• P a c i e n t e s c o n
i n c o m p l e t a t i e n e n
conocimiento poco o nulo
ACCION PROPUESTA
• Programas educacionales de alta
calidad
• Entrenamiento de educadores de la
salud para implementar programas
locales y regionales

29. Como Escoger un Biológico
● ¿Qué dicen los
Algoritmos?
● ¿Qué prefieren los
pacientes?
● ¿Qué prefieren los
Médicos?
● ¿Qué prefiere el Sistema?
● Estrategias y Conclusiones
Instagram . Libre Acceso

30. » Conflicting evidence for predictive value of baseline demographics and clinical
characteristics3–5
MTHFR = methylenetetrahydrofolate reductase
1. Emery P & Dörner T. Ann Rheum Dis 2011; 70:2063–2070; 2. Isaacs JD and Ferraccioli G. Ann Rheum Dis 2011; 70:4–7;
3. Hyrich KL, et al. Rheumatology 2006; 45:1558–1565; 4. Kristensen LE, et al. Rheumatology 2008; 47:495–499;
5. Mancarella L, et al. J Rheumatol 2007; 34:1670–1673.
Reliable predictors of response to biologics
have not yet been established
Protein biomarkers
• Autoantibodies i.e. RF and ACPA (rituximab2)
• Acute-phase reactants i.e. CRP
• Proteomic analysis i.e. cytokine profiling
Genetic markers
• Gene polymorphisms i.e. TNF, IL-6/IL-6R, MTHFR
• Shared epitope
• mRNA analysis
» Ongoing research aims to define predictive biomarkers to identify patient
populations that most likely benefit from specific agents1

32. Las complicaciones infecciosas de la terapia
biológica incluyen:
• Infecciones bacterianas: TBC, Streptococcus
pneumoniae y la Listeria monocytogenes.
• La posible reactivación de infecciones virales
como la hepatitis B o C, el herpes y la
varicela zoster.

33. Riesgo de Infecciones virales:
• Reactivación de la hepatitis B: en 1 de cada 8 portadores de HBsAg
con función hepática normal y la carga viral indetectable, se han
reportado con mayor frecuencia para infliximab que para
adalimumab o etanercept.
• Hepatitis C: Reactivación bajo terapia biológica ha sido descrita, se
ha reportado un buen perfil de seguridad de 3 meses de tratamiento
con etanercept en pacientes con AR con hepatitis C concomitante.

34. • Precauciones antes del inicio de la terapia
biológica:
1. Comprobación y la actualización de
estado de vacunación del paciente
2. La detección de la tuberculosis latente.

35. Como Escoger un Biológico
Vacunación
Guías ACR 2012
• Las vacunas están contraindicados en los
pacientes con AR en tratamiento biológico.
• Las vacunas vivas deben recibir 3 a 4 semanas
antes del inicio de la terapia.
• Las vacunas inactivadas se pueden administrar de
forma segura durante la terapia biológica.

37. Epidemiologia de la TBC

38. • Hay menor riesgo de reactivación de la
tuberculosis para etanercept en comparación con
infliximab y adalimumab, por lo tanto se debe
considerar el etanercept como el producto de
elección para los pacientes con riesgo elevado
de TB.

39. Como Escoger un Biológico
Situaciones Especiales
Guías ACR 2012

40. Rituximab
• Está contraindicado en pacientes con
insuficiencia cardíaca NYHA clase IV o
enfermedad cardíaca grave no controlada.
• La evidencia sugiere que es menos
a d e c u a d o p a r a l o s p a c i e n t e s
seronegativos.

41. Composición de los Gastos Nacionales de Salud por Subsector en
Latino America
Gobierno Central GOB LOCAL Seguridad Social
Gasto de Bolsillo Gastos Indirectos
Source: IDB, “Latin America after a decade of reforms,” Londoño and Székely (1997).

42. Abatacept
• Pacientes con un mayor riesgo de sepsis:
• Pacientes > 65 años.
• No se reportan mayores eventos adversos
cardiovasculares o cáncer relacionado con
más de lo esperado en la población RA
• No está contraindicado en pacientes con
insuficiencia cardíaca.

43. Tocilizumab
• Tiene evidencia en pacientes con AR
seropositivos y seronegativos y como agente
en monoterapia.
• No está contraindicado en pacientes con
insuficiencia cardíaca.
• Requiere control regular de los lípidos, enzimas
hepáticas, neutrófilos y plaquetas.
• Debe tenerse especial precaución con
perforación gastrointestinal y enfermedad
diverticular

45. Como Escoger un Biológico
● ¿Qué dicen los
Algoritmos?
● ¿Qué prefieren los
pacientes?
● ¿Qué prefieren los
Médicos?
● ¿Qué prefiere el Sistema?
● Estrategias y Conclusiones
http://retosar.blogspot.com/

47. Lo avalan los estudios técnicos ...

48. Hay mercados atractivos...
Proyección IMS 2012-2015..

50. Ganamos en pesos y gastamos en
Euros...

51. Como Escoger un Biológico
● ¿Qué dicen los
Algoritmos?
● ¿Qué prefieren los
pacientes?
● ¿Qué prefieren los
Médicos?
● ¿Qué prefiere el Sistema?
● Estrategias y Conclusiones

52. “Certain issues affect the implementation of early and
effective treatment, including the lack of definite diagnosis
criteria in early RA, delay in qualified medical attention,
and difficulty in identifying patients likely to develop
persistent disease or with risk factors for erosive disease”
•Qualified manpower availability to treat RA is insufficient
•Deficient drug availability and access to therapy
•Inadequate medical records and information
•Infections are special concern

53. Retos en el diagnóstico y tratamiento
de la AR en Latam
● Establecer la AR como una
prioridad de salud pública
● Promover el acceso a un
diagnóstico y tratamiento
oportunos
● Desarrollar algoritmos
acordes a nuestra realidad.
● Establecer vigilancia
epidemiológica rutinatria
● Educar pacientes y doctores
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54. Como Escoger un Biológico
Conclusiones
● Todos los biológicos pueden
ser primera línea de
tratamiento después una
respuesta insuficiente a
Metotrexate
● La evidencia, la disponibilidad,
los costos , las preferencias del
paciente y la experiencia del
médico definen la mejor
elección para un paciente en
particular
● Los pacientes prefieren
procedimientos menos
invasivos , los médicos de
mayor control y el sistema de
menor costo.

55. Como Escoger un Biológico
Conclusiones II
● L a i n t o l e r a n c i a a l
Metotrexate es frecuente.El
único biológico aprobado
como Monoterapia es el
Tozilizumab
● El Rituximab tiene un perfil
que lo convierte en la
primera opción no Anti
TNF
● La escogencia adecuada de
un biológico requiere
análisis

56. Muchas Gracias!!!
Es lo que hacemos,
lo que hace la
diferencia