Síndromes paraneoplásicos del cáncer de pulmón

SÍNDROMES
PARANEOPLÁSICOS DEL
CÁNCER DE PULMÓN
Universidad de Panamá
Facultad de Medicina
Cátedra de cirugía
Yessenia Murillo
X Semestre

2
Introducción
▫ Los síndromes paraneoplásicos ocurren en aproximadamente el 10% de los pacientes
con cáncer de pulmón, y dos de los más comunes son la hipercalcemia humoral de
malignidad (HHM) en el carcinoma de células escamosas y el síndrome de
secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) en el cáncer de pulmón de
células pequeñas.
▫ No existe relación entre la gravedad de los síntomas y el tamaño del tumor primario y,
en algunos casos, los síndromes paraneoplásicos (SP) se manifiestan antes del
diagnóstico de cáncer. El reconocimiento temprano de los SP puede contribuir a la
detección de un tumor en estadio temprano altamente tratable
▫ En otras ocasiones, los síndromes pueden aparecer al final de la evolución de la
enfermedad o pueden aparecer como el primer signo de recurrencia.
▫ Algunos síndromes, como la hipercalcemia y los síndromes hematológicos, se
asocian con un mal pronóstico; otros, como los síndromes neurológicos relacionados
con anticuerpos onconeurales, pueden predecir una supervivencia más prolongada.

Síndromes paraneoplásicos del cáncer de
pulmón
▫ Los síndromes paraneoplásicos son un grupo de trastornos clínicos que están
asociados con enfermedades malignas y no están directamente relacionados con los
efectos físicos de los tumores primarios o metastásicos.
▫ Según el conocimiento actual, estas condiciones surgen de la secreción de
péptidos u hormonas funcionales del tumor, o de una reacción cruzada
inmunitaria inapropiada entre las células huésped normales y las células
tumorales inicialmente objetivo.
▫ Aunque los síndromes paraneoplásicos pueden asociarse con muchos tipos de
neoplasias malignas, se asocian con mayor frecuencia con el cáncer de pulmón.
▫ La histología del cáncer de pulmón influye en el tipo de síndrome paraneoplásico
asociado.
3

Síndromes paraneoplásticos
endocrinos

SP endocrinos
5
Los cánceres de pulmón tienen el potencial de sintetizar y
secretar péptidos u hormonas que conducen a una variedad de
síndromes endocrinos.
En particular, la presencia de hormonas en el tejido tumoral no
siempre es necesaria para un diagnóstico clínico.
Los tres más comunes son HHM, SIADH y el síndrome de Cushing
ectópico (ECS)

Criterios diagnósticos de SP endocrinos
▫ Función endocrina anormal sin regulación de
retroalimentación fisiológica
▫ La ausencia de metástasis en la glándula endocrina
respectiva.
▫ Deterioro con aumento de la carga tumoral
▫ Mejora de la función endocrina con el tratamiento del tumor.
▫ Evidencia de la presencia de hormonas en el tumor o
síntesis de hormonas por parte del tumor.
6
Es posible que no todos estos criterios se satisfagan en un paciente determinado

7
Síndromes paraneoplásicos endocrinos asociados con el cáncer
de pulmón
Hipercalcemia humoral maligna
Síndrome de producción inadecuada de hormona antidiurética.
Síndrome de Cushing
Hipoglucemia
Acromegalia
Síndrome carcinoide
Ginecomastia
Hipertiroidismo

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 La incidencia de hipercalcemia en pacientes con cáncer de pulmón oscila
entre el 2-6 % en el diagnóstico inicial y el 8-12 % durante el curso de la
enfermedad
 El tipo más común de cáncer relacionado con la hipercalcemia es el
carcinoma de células escamosas, en el que se ha informado de una
mayor incidencia de hasta un 23%.
 Los dos principales mecanismos de hipercalcemia en pacientes con
cáncer son: HHM y actividad osteolítica en sitios de metástasis
esquelética.
 La HHM representa del 46% al 76% de la hipercalcemia en los cánceres
de pulmón
9

 La mayoría de los casos de HHM son
causados por la secreción de proteína
relacionada con la hormona paratiroidea
(PTHrP) del tumor.
 También se han informado casos raros de
HHM con secreción ectópica de PTH por
cánceres de pulmón.
 No se han notificado casos de cáncer de
pulmón productor de 1,25-dihidroxivitamina D.
10

 Otro mecanismo puede estar mediado por el factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF) que da como resultado la estimulación de la
resorción ósea osteoclástica.
 La PTHrP y la PTH ejercen acciones equivalentes en la regulación de la
resorción ósea y los niveles renales de calcio / fósforo.
11

12
Se encuentra generalmente en pacientes con una mayor carga
tumoral
Pronóstico muy precario en pacientes con hipercalcemia, con una
mediana de supervivencia de 1-3 meses.
Características clínicas: Efectos circulatorios (sed, poliuria,
deshidratación e insuficiencia renal), efectos gastrointestinales
(anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y estreñimiento),
efectos neurológicos (fatiga, debilidad muscular, confusión, letargo,
irritabilidad, y coma) y manifestaciones psiquiátricas (depresión,
ansiedad y disfunción cognitiva).

13
La gravedad de los síntomas está influenciada por las funciones
renales basales del paciente, las condiciones neurológicas y la
rapidez de progresión de la hipercalcemia, así como el grado de
hipercalcemia.
La pancreatitis por hipercalcemia es una complicación menos
frecuente pero grave.

14
La reposición de líquidos con solución salina normal debe ser
el tratamiento inicial.
Esta reposición corrige la deshidratación, aumenta la tasa de
filtración glomerular y también disminuye la reabsorción renal
de calcio
Los diuréticos de asa no deben usarse de forma rutinaria para
todos los pacientes con hipercalcemia, aunque estos agentes
inhiben la reabsorción renal de calcio.
• Estos agentes pueden agregarse después de una adecuada
reposición de líquidos para no deteriorar la deshidratación
y la hipercalcemia

15
Los bisfosfonatos como el zoledronato y el pamidronato se
han utilizado ampliamente debido a su efecto inhibidor de la
resorción ósea mediada por osteoclastos y a su menor
toxicidad.
El tiempo para alcanzar la normocalcemia se correlaciona
positivamente con el nivel de PTHrP previo al tratamiento

Síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética (SIADH)
Hiponatremia (sodio sérico <134 mEq / L)
Hipoosmolalidad (osmolalidad plasmática <275 mOsm / kg)
Osmolalidad de orina inapropiadamente alta (> 500 mOsm / kg)
Concentración de sodio en orina inapropiadamente alta (> 20 mEq / L)
Ausencia de hipotiroidismo
Ausencia de insuficiencia suprarrenal
Ausencia de depleción de volumen
17

18
▫ SIADH clínico en el 7% -16% de los casos de cáncer del pulmón de células
pequeñas (SCLC). Aproximadamente el 70% de los casos de SIADH
paraneoplásico se asocian con SCLC.
 El estadio de SCLC no está relacionado con la incidencia de SIADH
 Los pacientes con hiponatremia tuvieron tiempos de supervivencia
más cortos que los pacientes con niveles normales de sodio sérico
▫ El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) también se ha
informado como una causa rara de SIADH

19
Síntomas comunes
• Dolor de cabeza
• Fatiga general
• Debilidad muscular
• Pérdida de memoria
Los niveles séricos de sodio
inferiores a 125 mEq / L
• Especialmente si se desarrollan
dentro de las 48 h del inicio de la
hiponatremia, pueden provocar
alteraciones del estado mental y
emocional, pérdida del
conocimiento, convulsiones y, en
algunos casos, incluso la muerte

Síndrome de Cushing ectópico

Las manifestaciones se deben al hipercortisolismo, que generalmente
es el resultado de la secreción incontrolada de hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) de tejido no hipofisario.
Representa aproximadamente el 12% de todos los pacientes con
SC.
Aproximadamente el 50% de los casos de ECS son tumores
pulmonares neuroendocrinos
Los tumores carcinoides y el SCLC constituyen el 36% -46% y el 8% -
20% de los casos de ECS, respectivamente
21

▫ Las características clínicas incluyen:
Cara de luna, acné, estrías moradas,
debilidad muscular proximal, edema
periférico, hipertensión y alcalosis
metabólica con hipopotasemia .
▫ Casi todos los pacientes con ECS
muestran hipopotasemia y, en la
mayoría, se observa hiperglucemia.
▫ Mal pronóstico en comparación con
los pacientes sin ECS
22

▫ El tratamiento ideal es la escisión radical del tumor.
▫ Además del tratamiento del cáncer de pulmón subyacente, la inhibición
directa de la secreción de cortisol es un tratamiento considerable.
▫ Se pueden utilizar ketoconazol, metirapona, etomidato, mitotano y
mifepristona para reducir los glucocorticoides circulantes.
▫ Una opción adicional es el octreótido, que bloquea la liberación de ACTH,
aunque no es universalmente eficaz.
▫ Cuando estos medicamentos no dan resultados satisfactorios, se puede
considerar la adrenalectomía bilateral
23

Síndromes paraneoplásicos endocrinos
24
Hipoglicemia
• Asociada a tumores es rara
Acromegalia
• La acromegalia ectópica es rara (<1% de los casos) y suele estar causada por
(GHRH) o, con menos frecuencia, por la secreción ectópica de GH de los
tumores
• Tipos de cáncer de pulmón asociados, incluido el SCLC, el carcinoma
bronquioloalveolar y el carcinoma epidermoide

Síndromes paraneoplásticos
neurológicos

Síndromes paraneoplásicos neurológicos
▫ El Ca de pulmón se acompaña en un 10-15% de los casos de alguna
complicación neurológica, generalmente de origen
▫ metastásico.
▫ El SP se presenta en aproximadamente el 1% de los pacientes con un
tumor maligno
▫ Es más frecuente en el Ca broncogénico y el microcítico la estirpe
histológica usualmente asociada a estas alteraciones paraneoplásicas
▫ En el 80% de los casos, el trastorno neurológico se desarrolla antes de
que el cáncer se vuelva clínicamente evidente

Criterios para el diagnóstico de síndromes
neurológicos paraneoplásicos definido
▫ Un síndrome clásico y un cáncer que se desarrolla dentro de los cinco años
posteriores al diagnóstico del trastorno neurológico.
▫ Un síndrome no clásico que se resuelve o mejora significativamente
después del tratamiento del cáncer sin inmunoterapia concomitante,
siempre que el síndrome no sea susceptible de remisión espontánea.
▫ Un síndrome no clásico con anticuerpos onconeurales (bien caracterizados
o no) y cáncer que se desarrolla dentro de los cinco años posteriores al
diagnóstico del trastorno neurológico.
▫ Un síndrome neurológico (clásico o no) con anticuerpos onconeurales bien
caracterizados y sin cáncer

Criterios para el diagnóstico de síndromes
neurológicos paraneoplásicos posible
▫ Un síndrome clásico, sin anticuerpos onconeurales y sin cáncer, pero con alto
riesgo de un tumor subyacente
▫ Un síndrome neurológico (clásico o no) con anticuerpos onconeurales
parcialmente caracterizados y sin cáncer
▫ Un síndrome no clásico, sin anticuerpos onconeurales y cáncer presente
dentro de los cinco años del diagnóstico

Síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton
(SMEL)
Es un trastorno autoinmune de la unión neuromuscular.
Los pacientes con este síndrome tienen un 60% de posibilidades de presentar un Ca
microcítico, esta posibilidad disminuye ostensiblemente después de dos años de
evolución y es muy bajo a los cuatro años.
El mecanismo por el cual el tumor participa en el desarrollo del SMEL, parece consistir
en la formación de autoanticuerpos séricos IgG que interfieren con el funcionamiento de
varios de los componentes extra e intracelulares de los canales del calcio presináptico
dependientes de voltaje de la unión neuromuscular
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(SMEL)
Es un trastorno
autoinmune de la unión
neuromuscular.
Los pacientes con este
síndrome tienen un 60%
de posibilidades de
presentar un Ca
microcítico, esta
posibilidad disminuye
ostensiblemente después
de dos años de evolución
y es muy bajo a los
cuatro años.
El mecanismo por el cual
el tumor participa en el
desarrollo del SMEL,
parece consistir en la
formación de
autoanticuerpos séricos
IgG que interfieren con el
funcionamiento de varios
de los componentes extra
e intracelulares de los
canales del calcio
presináptico
dependientes de voltaje
de la unión
neuromuscular
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Síndrome miasteniforme de Lambert
- Eaton (SMEL)
La presentación suele ser gradual e insidiosa
Afecta más a los varones y se inicia hacia la mitad de la vida
El síntoma principal es la debilidad muscular que afecta a los
músculos proximales, sobre todo de la cintura pélvica y de las
extremidades inferiores.
Las mialgias y fatigabilidad son frecuentes, así como, los síntomas de
disfunción autonómica como xerostomia, ortostatismo, impotencia y
disminución de la sudoración
Los músculos oculomotores y orofaríngeos pueden afectarse con
intensidad leve.
31

▫ La ptosis palpebral y la diplopia están presentes en un
25% de pacientes
▫ La debilidad de los músculos respiratorios raramente
origina fallo respiratorio.
▫ Los reflejos tendinosos profundos se encuentran
disminuidos o ausentes, pero pueden potenciarse con la
contracción mantenida del músculo, unos diez segundos,
y esta respuesta es virtualmente diagnóstica del SMEL.
32
(SMEL)

El tratamiento
es triple,
incluido el
tratamiento
del cáncer
subyacente, el
tratamiento
sintomático y
la
inmunoterapia
Después de la
detección del
cáncer, el
paciente debe
ser tratado en
consecuencia.
Es importante
recordar que
dos tercios de
los pacientes
con SCLC-
LEMS tienen
una forma
limitada de la
enfermedad,
en la que un
tratamiento
eficaz podría
conducir a
una remisión
clínica
sostenida.
La 3,4-
diaminopiridin
a se ha
utilizado
como
tratamiento
de primera
línea para los
pacientes con
LEMS
sintomático
33
(SMEL)

Encefalitis límbica
▫ En un estudio de 50 pacientes con EL paraneoplásico, el 50% tenía
cáncer de pulmón, incluido el 40% de los pacientes con SCLC y el 10%
de los pacientes con CPCNP.
▫ El anticuerpo anti-Hu está presente en el 36-50% de los pacientes con
EL paraneoplásico.
▫ Sospecha clínica: Progresión aguda o subaguda, durante un período de
varios días a tres meses, y síntomas que incluyen cambios de
personalidad, irritabilidad, depresión, convulsiones, pérdida de
memoria, confusión y, a veces, demencia.
▫ El 20% de los casos de LE se asocian con neoplasias.
34

Encefalitis límbica
▫ Los hallazgos de la resonancia
magnética (MRI) revelan altas
intensidades de señal en los
lóbulos temporales unilaterales
o bilaterales en el 70% -80% de
los pacientes que utilizan una
imagen de recuperación de
inversión de T2 enfatizada o
atenuada por líquido (FLAIR).
35
Imagen. Secuencia FLAIR de RM
muestra hiperintensidad de ambos
lóbulos temporales en forma
asimétrica, mayor a izquierda

Degeneración cerebelosa subaguda
▫ Este síndrome se ha descrito a menudo utilizando otros
términos, como degeneración cerebelosa paraneoplásica
(DCP) o ataxia cerebelosa.
▫ En un 70% de los casos se asocia al carcinoma de pulmón,
especialmente al de células pequeñas
▫ Los síntomas neurológicos pueden preceder al diagnóstico
del carcinoma de pulmón en dos o tres años.
▫ La mayoría de los paciente con encefalitis límbica tienen
anticuerpos anti HU circulante o ANNA-1.
▫ Para definir la DCS, se requieren los siguientes criterios: no
hay evidencia de atrofia cerebelosa significativa más de lo
esperado en la RM, desarrollo subaguda de los síntomas
dentro de los tres meses y una gravedad de al menos 3 en la
escala de Rankin.
36

Otros síndromes paraneoplásocos
neurológicos
Síndromes del sistema nervioso central
▫ Encefalomielitis
▫ Opsoclono-mioclono
Síndromes del sistema nervioso periférico
▫ Neuropatía sensorial subaguda
▫ Seudoobstrucción gastrointestinal
crónica
▫ Dermatomiositis
37

Síndromes
paraneoplásicos
dermatológicos

Síndromes dermatológicos paraneoplásicos
Polimiositis / dermatomiositis
Acroqueratosis paraneoplásica (síndrome de Bazex)
Acantosis nigricans
Palmas de callos
El signo de Leser-Trélat
Eritema gyratum repens
Vasculitis leucocitoclástica cutánea
Pitiriasis rubra pilaris
Rinofima
Celulitis eosinofílica
Pénfigo de Herperiformis
Hipertricosis lanuginosa adquirida
Eritema elevatum diutinum
39

Síndromes
paraneoplásicos
reumatológicos

Síndromes paraneoplásicos reumatológicos
▫ Polimiositis / dermatomiositis
▫ Vasculitis
▫ Vasculitis leucocitoclástica cutánea
▫ Púrpura de Henoch-Schönlein
▫ Osteoartropatía pulmonar hipertrófica
▫ Remisión de sinovitis simétrica
seronegativa con edema con fóvea
▫ Polimialgia reumática
41
 La terapia dirigida al
cáncer es importante
para el tratamiento de
los síndromes PN
reumatológicos
 Los casos
paraneoplásicos
generalmente responden
menos a la terapia en
comparación con los
casos no PN

42
Osteoartropatía hipertrófica pulmonar (HPO)
▫ Se define como osteoartropatía hipértrofica secundaria a enfermedad
pulmonar
▫ Más del 70% de los casos de HPO se asocian con cáncer de pulmón
▫ En una revisión de 2625 casos de cáncer de pulmón, se encontró que 19
pacientes (0,72%) tenían HPO.
▫ De 19 cánceres de pulmón, 10 (53%) eran adenocarcinomas y 4 (21%)
eran carcinomas de células escamosas

43
▫ La HPO se diferencia de la artritis reumatoide en
varios aspectos clave: presencia de líquido sinovial
no inflamatorio, ausencia de erosiones radiográficas
de las articulaciones, factor reumatoide negativo y
dolor que afecta tanto a las articulaciones como a
los huesos.
▫ La periostitis es el sello distintivo de HPO.
▫ La tríada de signos y síntomas clínicos incluye
dedos en palillo, poliartritis simétrica y periostitis de
los huesos tubulares largos

44
▫ La mayoría de los casos afectan las tibias y el peroné, y los
casos graves han incluido todos los huesos tubulares, como
el cúbito y el fémur.
▫ La radiografía ósea revela engrosamiento de la membrana
perióstica y formación perióstica de hueso nuevo
▫ A diferencia de la osteoartritis, la HPO no se asocia con el
estrechamiento del espacio articular ni con la esclerosis
subcondral
▫ La gammagrafía ósea es un procedimiento de imagen
médico generalizado y útil que facilita la detección de HPO
▫ Los hallazgos característicos incluyen una captación
aumentada bilateral simétrica en los huesos largos

Síndromes
paraneoplásicos
hematológicos

Síndromes paraneoplásicos hematológicos
Suelen ser asintomáticos
Por lo general, se detectan después del diagnóstico de cáncer, por lo
general en la etapa avanzada de la enfermedad
No existe un tratamiento específico para estas afecciones, y la terapia
exitosa para el cáncer de pulmón a menudo también puede mejorar
los trastornos hematológicos.
En general, los pacientes con síndromes hematológicos tienen un
pronóstico desfavorable.
46

Granulocitosis - Neutrofilia
A menudo se encuentra un nivel elevado de glóbulos blancos ya sea
en el momento del diagnóstico o durante el curso de la enfermedad.
Ocasionalmente, se ha informado de leucocitosis extrema (> 50000 /
mm 3 o incluso más de 140000 / mm 3 ).
En un análisis de 227 pacientes con cáncer de pulmón, 33 pacientes
(14,5%) fueron diagnosticados con leucocitosis relacionada con el
tumor (> 10000 / mm 3 ).
La histología asociada en 14 (42%) pacientes fue adenocarcinomas, 12
(36%) carcinomas de células escamosas, 6 (18%) carcinomas de
células grandes y solo 1 (3%)SCLC.
Sin embargo, la mayor frecuencia de asociación se observó en los
carcinomas de células grandes (54,5%; 6 de 11 pacientes).
47

Hipereosinofilia
Se ha informado hipereosinofilia en todos los tipos de cáncer de
pulmón, incluido el carcinoma de células grandes, el carcinoma de
células escamosas, el adenocarcinoma y el SCLC
Aunque la patogenia exacta de la hipereosinofilia asociada con el
cáncer de pulmón no se ha esclarecido por completo, la estimulación
de la médula ósea a través de factores circulatorios secretados por las
células cancerosas es la teoría más aceptada.
La interleucina-5 (IL-5) y el GM-CSF son los factores implicados con
mayor frecuencia
48

Glomerulopatía
paraneoplásica

50
Glomerulopatía paraneoplásica
▫ En un análisis de 600 pacientes con cáncer de pulmón, la
prevalencia de proteinuria y hematuria fue del 10% y el 7%,
respectivamente
▫ Esta prevalencia relativamente alta puede atribuirse al valor de
corte bajo del estudio para la proteinuria (0,1 g / d) o al uso de la
prueba de tira reactiva cualitativa sola para detectar hematuria, sin
una evaluación del sedimento urinario.
▫ Sin embargo, un estudio prospectivo de casos y controles informó
de una prevalencia significativamente mayor de proteinuria y
hematuria en pacientes con cáncer de pulmón en comparación con
pacientes asmáticos

51
Glomerulopatía paraneoplásica
▫ En cuanto a la histología de las enfermedades glomerulares,
el cáncer de pulmón, se asocia preferentemente con la
glomerulonefropatía membranosa
▫ También se han notificado otros tipos de enfermedades
glomerulares asociadas con el cáncer de pulmón, incluida la
enfermedad por cambios mínimos, Nefropatía por IgA,
glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulonefritis
membranoproliferativa y glomerulonefritis semilunar.
▫ Estos estudios informaron una histología variable del
cáncer de pulmón asociado con la glomerulopatía, incluidos
el SCLC y el CPCNP.

Síndromes
paraneoplásicos
oftalmológicos

53
Retinopatía asociada al
cáncer
• Raro que a menudo se
asocia con el SCLC y la
frecuencia precisa sigue sin
estar clara
• Causa una pérdida visual
progresiva en varios meses y
se asocia con una tríada de
síntomas: fotosensibilidad,
pérdida del campo visual
escotomatoso en anillo y
calibre de la arteriola
retiniana atenuado
La proliferación melanocítica
uveal difusa (DUMP)
• En histología, se ha
informado de CPCNP
(adenocarcinoma, carcinoma
de células grandes y
carcinoma de células
escamosas) y CPCP
• En la mitad de los casos, el
DUMP se manifiesta antes
del diagnóstico de una
neoplasia maligna
subyacente

Referencias bibliográficas
▫ Kanaji, N., Watanabe, N., Kita, N., Bandoh, S., Tadokoro, A., Ishii, T., Dobashi,
H., & Matsunaga, T. (2014). Paraneoplastic syndromes associated with lung
cancer. World journal of clinical oncology, 5(3), 197–223.
https://doi.org/10.5306/wjco.v5.i3.197
▫ Jurado Gámez, B., García de Lucas, Mª.D., & Gudín Rodríguez, Mª.. (2001).
Cáncer de pulmón y síndromes paraneoplásicos. Anales de Medicina
Interna, 18(8), 50-56. Recuperado en 13 de septiembre de 2020, de
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_ arttext&pid=S0212-
71992001000800010&lng=es&tlng=es.
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