'Aunando esfuerzos para el futuro de la investigación en enfermedades poco frecuentes'. Éste fue el lema de la jornada que tuvo lugar el 27 de abril de 2015, en la Fundación Ramón Areces. Organizada en colaboración con la Fundación Pfizer y el Instituto de Salud Carlos III, reunió a algunos de los principales expertos en Enfermedades raras para analizar el estado de la investigación.

1. Francesc Palau, MD, PhD
http://www.hsjdbcn.org
http://www.ciberer.es
EL FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN DE LAS
ENFERMEDADES RARAS EN ESPAÑA:
ENFOQUES COLABORATIVOS Y
MULTIDISCIPLINARES
Aunando Esfuerzos para el Futuro de la Investigación en Enfermedades Poco Frecuentes
Madrid, 27 de abril de 2015

2. Una definición de Enfermedades RarasUna definición de Enfermedades Raras
El 80% de estas enfermedades son genéticas
Es un conjunto amplio y variado de trastornos poco frecuentes que se
caracterizan por:

3. El marco “Clínica - Investigación”
InvestigaciónInvestigación

4. MNGIE, Retinosis Pigmentosa, Hirschsprung,Hirschsprung, Amaurosis congénita de Leber ,
Distrofia muscular de Duchenne y Becker, HHT,Allan-Herndon-Dudley,
cánceres hereditarios, síndrome de Temblor, Hipotiroidismo congénito, Defectos de diferenciación sexual,
Epidermolisis bullosa, Síndrome de Down,Síndrome de Down, Distrofias de retina, Stargadt, Niemann-Pick C Sanfilippo, enfermedad de Danon,
Miopatias, Mc Ardle, defectos congénitos, Melanoma familiar, Retraso mental de origen genético FXTAS + X frágil,
Hipoacusias congénitas, Neurofibromatosis, Atrofia muscular espinal, Deficit de CoQ,
Enfermedades mitocondriales,Sindorme Wolfram, Cáncer de próstata familar, Cistinuria, Lisinuria,
Charcot-Marie-Tooth, Ataxias cerebelosas autosomica recesivas, Ataxia de Friedreich, Síndrome de Kindler,
síndrome de Werner, anemia de Fanconi, Tromboastenia de glanzmann, Síndrome de Bernard Soulier,
ELA,Leucodistrofias, Trastornos espectro autista, síndrome de Williams, Defectos congénitos,
Enfermedades lisosomales, MPS, Defectos de complemento, Enfermedades del ciclo de la urea,
Hiperoxalurias, Mohr-Tranebjaerg, Epilpsias monogenicas, Lafora, Enfermedades metabólicas hereditarias,
Acromegalia, Cushing, enfermedad de Menkes, Enfermedades de Gaucher, hipercolesterolemia
familiar, Sindrome Adams-Oliver, Síndromes de sobrecrecimiento, Wilms’ tumors,
Síndrome Hemolítico-Urémico, Defectos de complemento, Angioedema hereditaria, Síndrome de Usher,
distrofias retinianas, Albinismo, Disqueratosis congénita, síndrome de Werner, Ataxias, Autismo, Adrenoleucodistrofia ligada
al X , síndrome de Ellis-Van Creveld, osteogénesis imperfecta,
Síndromes de mantenimiento del mtDNA, , Progerias, etc……

5. Investigación en ERInvestigación en ER
Factor
social
Factor
político
Sistema
de Salud
SociedadSociedad
Factor
financiero
Factor
formación
Factor
humano
Grupos de InvestigaciónGrupos de Investigación
ColaboraciónColaboración
supranacionalsupranacional
• European Reference Networks (ERN)
• Políticas europeas: planes nacionales
• Plataformas e infraestructuras europeas
• Empoderamiento de los pacientes
AproximaciónAproximación
multidisciplinarmultidisciplinar
e integradorae integradora
• Centro nacionales de expertos
• Investigación clínica/básica
• Redes de investigación nacionales
• Registros, biobancos, BD
vigilancia epidemiológica
• Farmacéuticas y biotechs
Determinantes de la investigación en ER
Determinants for research on Rare Diseases
Palau F. Orphanet J Rare Dis 2010, 5 (Suppl. 1): O16

6. Eventos
iniciales
Detección
molecular
precoz
Detección
clínica
precoz
Intervención
actual típica
Riesgo
basal
Tiempo
CargadeEnfermedad
Progresión
preclínica
Riesgo basal Inicio y progresión
de la enfermedad
Fuentes
de nuevos
biomarcadores
Genómica estable:
SNPs, CNVs
haplotipos
secuencias génicas
Genómica dinámica:
expresión génica
proteómica
metabolómica
imagen molecular
Marcadores genómicos en medicina personalizada proactiva
(uso de marcadores en prevención, pronóstico, diagnóstico, tratamiento y monitorización en salud y en enfermedad)
(modificado de Snyderman y Yoediono, 2006)

7. Programas de Identificación de Genes implicados en
ER No Diagnosticadas
Técnicas de Análisis Genómico mediante secuenciación masiva:
•Paneles de genes
•Exomas
•Genomas
Investigación traslacional en ER –
Genómica
Genetistas Bioinformáticos
Tecnología NGS:
next generation sequencing
CLÍNICA

8. Red de contactos científicos:
CIBERER, otros
Desarrollo de modelos celulares y animales de Enfermedades Raras – Hacia una
Medicina traslacional
Imprescindibles para análisis funcionales de genes y mutaciones, desarrollos preclínicos,
validación de dianas moleculares, reposicionamiento de fármacos, estudios de
seguridad/toxicidad, etc.
Investigación traslacional en ER –
Mecanismos de enfermedad y dianas
Genes mutantes
Estudios
biológicos funcionales
Dianas moleculares

9. Investigación traslacional en ER – Terapias
Cribado de fármacos y terapias avanzadas
Unidad de Ensayos Clínicos Pediátricos

11. Asistencia
De carácter trasversal, coordinando los
Servicios y Unidades en equipos
multidisciplinares integrales incluyendo
asistencia psicológica, social y
rehabilitadora.
Actividad integrada en el ámbito de la
genética
Plataforma de Diagnóstico
Genómico (Centro de Genómica
Médica e Investigación Traslacional)
Integración de nuevas tecnologías para
su aplicación en diagnóstico e
investigación.
Laboratorio con calidad acreditada,
que participa en redes de diagnóstico
nacionales e internacionales.
Registros y manejo de
información
Mejora de la codificación y los registros
existentes para facilitar la investigación
propia y la participación en registros
poblacionales.
Aplicación de TICs para impulsar el
trabajo en red en Cataluña
Relación con el paciente
Un Instituto que cuida la relación con los pacientes y
los integra en la toma de decisiones del hospital,
apuesta por su formación en auto-cuidados a través
de Escuelas de Pacientes y se acerca a los ciudadanos
a través de la utilización de las TICs
IPER
11
Investigación Traslacional
Integrada en el futuro Instituto de
Investigación Sanitaria, fomentando
los ensayos con medicamentos
huérfanos y mejorando el acceso a
terapias avanzadas.
Fomentando la investigación
cooperativa en red a nivel nacional e
internacional.
2015
4
1
5
2
3
5 Ejes de actuación para un abordaje integral de las enfermedades raras
IPER – Líneas de Actuación

12. LO RARO FRENTE A LO COMÚN
• Rareza – Poco Frecuente • Común – Frecuente

13. • Las enfermedades raras (ER) ocurren típicamente en la población joven. Las
enfermedades comunes (EC) aparecen típicamente en adultos, incrementando su
frecuencia con la edad.
• Las ER ocurren normalmente con un patrón de herencia mendeliano
(monogénico). Las EC pueden, en ocasiones, agruparse en familias, pero no
suelen ser mendelianas.
• Las ER se presentan como síndromes, afectando varios órganos o sistemas
fisiológicos; la mayoría de las EC no suelen ser sindrómicas.
• Los factores ambientales juegan un papel fundamental en las causas de las EC;
mucho menos en el caso de las ER.
• La diferencia en las tasas de incidencia en las ER comparada con las de las EC es
muy amplia, a menudo del orden de 1000 veces, pudiendo alcanzar seis órdenes
de magnitud.
• Hay muchas más enfermedades raras que enfermedades comunes.
ALGUNAS OBSERVACIONES QUE DIFERENCIAN
LAS ENFERMEDADES RARAS DE LAS ENFERMEDADES
COMUNES[Modificado de Bermann 2014]

14. Hipótesis de trabajo
Los mismos genes que causan enfermedades raras monogénicas participan en
enfermedades comunes que se manifiestan con carácter esporádico, habiendo un
fenotipo solapante.
Argumento
Debido a que hay muchos casos de una enfermedad común, parece probable que
un gen, del que se sabe que causa un fenotipo clínico particular en el caso de una
enfermedad monogénica, contribuya a la etiología de algunos casos de una
enfermedad poligénica (multifactorial o compleja) que tiene un fenotipo similar.
"Debido a que toda la biología está conectada entre sí, a menudo se
puede hacer un gran avance estudiando un organismo que exagera
un fenómeno particular y, luego, explorar la generalidad ".
Thomas R. Cech

15. Premisas
•Los modos de enfermar del ser humano y, por tanto, las enfermedades humanas,
muestran un continuo entre las formas raras de enfermedad y las enfermedades
comunes.
•Las enfermedades raras genéticas son trastornos en los que un cambio genético
(mutación génica) es necesario y suficiente para desarrollar la patología en algún
momento de la vida, mientras que en las enfermedades comunes es necesario la
interacción entre el medio ambiente y el genoma del individuo, aunque la
presencia de variaciones genéticas de susceptibilidad puede influir en la
manifestación de la enfermedad.
Una propuesta de trabajo
A pesar de las diferencias biológicas en la expresión clínica de las ER y las EC,
que se manifiestan por diferencias en la relevancia relativa del genotipo y el
ambiente, la cronología (edad) de aparición o el grado de afectación
sistémica del organismo, podemos ver las ER y las EC como ‘extremos’ de un
espectro fenotípico de procesos fisiopatológicos compartidos. Por ello,
proponemos que el conocimiento de las ER pueda ser de utilidad diagnóstica
y terapéutica no sólo para las propias ER sino también para las EC.
Enfermedades Raras (ER) vs. Enfermedades Comunes (EC)

16. 1. Pérdida progresiva de las neuronas dopaminéricas de
la substantia nigra
2. Neurogénesis del adulto deficiente
1. Pérdida progresiva de las neuronas dopaminéricas de
la substantia nigra
2. Neurogénesis del adulto deficiente
Disfunción dopaminérgica en EP
Ruta nigroestriatal: planifica y
modula las vías del movimiento y
los procesos cognitivos tales como
la memoria de trabajo
Cuerpo de Lewy

17. Genes de la Enfermedad de Parkinson
Locus Gen/Proteína Fenotipo Primer artículo
PARK1/4 /4q21 SCNA/α-sinucleina Inicio <40, demencia Polymeropoulus et al, 1997
PARK2 /6q25.2-q27 PARK2/parkina Inicio <40 Kitada et al, 2008
PARK3 / 2p13 ? Inicio <40 o > Gasser et al, 1998
PARK5/ 4p14 UCHL1/ ? Leroy et al, 1998
PARK6 / 1p36 PINK1/ Inicio <40 Valente et al, 2004
PARK7 / 1p36 DJ1 Inicio <40 Bonifati et al, 2003
PARK8 / 12q12 LRRK2/Dardarina Parkinson clásico Paisan-Ruiz et al, 2004
PARK9 / 1p36 ATP13A2/ Inicio 10 a 21, demencia Ramirez et al, 2006
PARK10 / 1p32 ? Inicio tardío Hicks et al, 2002
PARK11 / 2q37 GIGYF2 Inicio tardío Lautier et al, 2008
PARK12 /Xq21-q25 ? Inicio tardío Pankratz et al,2003
PARK13 / 2p12 HTRA2 Inicio tardío Strauss et al, 2005
PARK14 / 22q13.1 PLA2G6 Inicio<21 distonía-parkinsonismo Paisan-Ruiz et al, 2009
PARK15 / 22q12-q13 FBXO7 Inicio<21 Di Fonzo et al, 2009
PARK16 / 1q32 ? Inicio tardío Simón-Sánchez et al, 2009
3q27-21 VPS35 Parkinson clásico Zimprich et al, 2011
1q21 GBA/Glucocerebrosidasa Inicio >40, demencia Sidransky et al, 2009
Autosómica dominante Autosómica recesiva >40 Detectado GWASAutosómica recesiva <40
Genes de la Enfermedad de Parkinson

18.
Trifosfato de guanosina (GTP)
Trifosfato de dihidroneopterina
6-piruvoiltetrahidropterina
Tetrahidrobiopterina (BH4)
CH2-CH-COO-
+
NH3
OH
GTP ciclohidrolasa I
Tirosina
CH2-CH-COO-
NH3
OH
OH
+
L-DOPA
CH2-CHOH
OH
+
NH3
Dopamina
Dihidrobiopterina
Tirosina hidroxilasa
[Distonía respondedora a L-DOPA (enf. de Segawa)]

19. Sistema Dopaminérgico y Movimientos Anormales

20. CONCLUSIONES
• Las enfermedades raras monogénicas constituyen modos de enfermar que
muestran un fenotipo extremo del espectro clínico, condicionado por la penetrancia
completa de una mutación génica.
• A pesar de que las ER tienen aspectos que las diferencian de las enfermedades
comunes, comparten con ellas mecanismos fisiopatológicos y, por ende, podemos
postular que las dianas moleculares definidas a partir del estudio de las ER pueden
ser dianas terapéuticas para las propias ER y para las EC que comparten rutas
biológicas.
• Hemos de ser capaces de estudiar las enfermedades raras de una forma integral
que nos ayude a conocer y comprender las relaciones biológicas importantes entre
las enfermedades, por encima de su clasificación en las diferentes disciplinas
médicas. Podemos concluir que mediante el estudio de las enfermedades raras es
posible empezar a reconstruir las partes más complejas de las enfermedades
comunes.
Enfermedades Raras Enfermedad Común
NIVELES DE COMPLEJIDAD
CONTINUUM

21. Investigación
Traslacional
Investigación
Cooperativa
GRACIAS por
su atención
Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras