VIH Y TARGA 
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  1. 1. VIH Y TARGA i. SITUACIÓN DE LA EPIDEMIA DEL VIH/SIDA EN EL PERU La Epidemia de VIH/SIDA en el Perú se encuentra en el nivel “concentrada”, porque la prevalencia estimada de VIH en gestantes es de 0.23% y en población de hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH) es de 10.3%. La principal vía de transmisión es sexual 97%, madre a hijo 2% y parenteral 1%. EL 80% casos notificados de SIDA son varones. El 20% de casos notificados de SIDA son mujeres. La razón hombre /mujer es de 3:1 La mediana de la edad de casos de SIDA es de 31 años, entonces es posible que el 50% de todos los casos se hayan infectado alrededor de los 20 años de edad. La principal población afectada son los hombres que tienen sexo con otros hombres; parte de ellos, con comportamiento bisexual están infectado a las mujeres y ellas al salir embarazadas transmiten el VIH a sus hijos. El 71% de los casos de SIDA pertenecen a la ciudad de Lima y Callao y el 29% corresponde al resto del país. Las ciudades más afectadas se encuentran en la región de la Costa y la Selva; en la Sierra la prevalencia de VIH es más baja. El principal modo de transmisión es por la vía sexual; las relaciones sexuales no protegidas son la más importante forma de exposición al VIH en el Perú. El nuevo contexto y la implementación del TARGA en el Perú, requieren adecuar la vigilancia epidemiológica de acuerdo a las nuevas necesidades y nuevos contextos de Vigilancia en Salud Pública y proponer la Vigilancia de Tercera Generación del VIH. Los países de bajos recursos deben de fortalecer los servicios de atención de salud que brinda en Ministerio de Salud para dar sostenibilidad a largo plazo de la intervención sanitaria como el acceso a TARGA de manera universal. ¿QUE ES TARGA? Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad. La TARGA está diseñada para suprimir la replicación viral, lo que resulta en el incremento del recuento de linfocitos T CD4, mejoría de la función inmune, retraso de la progresión clínica y prolongación del tiempo de sobrevida. HISTORIA DEL TARGA La zidovudina, o AZT, o Retrovir según su nombre comercial, se había sintetizado por primera vez en 1964 para su uso en oncología, pero no había progresado por ese camino. En pacientes con SIDA, el AZT se convirtió en marzo de 1987 –un
  2. 2. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 1 tiempo récord– en el primer fármaco aprobado para el tratamiento de pacientes con SIDA por parte de la todopoderosa Agencia del Medicamento estadounidense, la FDA. En los últimos años de la década de los 80 y los primeros de la de los 90 la FDA autoriza el uso de un segundo antirretroviral, la didanosina o ddI, para el tratamiento de pacientes con SIDA que no toleraban AZT. En 1991 ddI recibe la aprobación plena de la FDA, y el verano de este mismo año un tercer fármaco anti-VIH, ddC, recibe la suya. Los tres (AZT, ddI y ddC) son de la misma familia, los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH análogos de nucleósido (ITIN) En 1993 se celebró la IX C o n f e r e n c i a Internacional del SIDA en Berlín, Alemania y quienes allí estuvieron hablan de la conferencia de Berlín como de uno de los momentos más deprimentes en la historia de los tratamientos del VIH. Tres años después del bajón de Berlín, en 1996, se celebró la Conferencia de Vancouver, en Canadá, que posiblemente pase a la historia del VIH como "la Conferencia del optimismo". ii. CLA SES DE FÁR MAC OS Los fármacos antirretrovirale s se clasifican de la siguiente forma: INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS A LOS NUCLEOSIDOS
  3. 3. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 2 1.1. Zidovudina (AZT). Fue el primer fármaco antirretroviral autorizado. Sus principales efectos adversos son la mielotoxicidad (anemia), miopatía mitocondrial y lipodistrofia. Precauciones y contraindicaciones  Insuficiencia renal grave.  Enfermedad hepática, obesidad y exposición prolongada al tratamiento con ITIAN, pues se incrementa el riesgo de acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis.  toxicidad en la médula ósea.  Categoría de la FDA en el embarazo: C.  La zidovudina no debe utilizarse en combinación con la estavudina, ya que son antagonistas in vitro e in vivo. 1.2. ESTAVUDINA (D4T). Precauciones y contraindicaciones  Pacientes que presenten factores con predisposición a desarrollar neuropatía periférica.  Enfermedad hepática, pues incrementa el riesgo de aparición de acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis.  Insuficiencia renal.  Categoría en el embarazo de la FDA: C.  La estavudina no debe usarse en combinación con la zalcitabina, por el posible incremento de la gravedad de la neuropatía periférica.  No combinarcon la zidovudina, ya que son antagonistas in vitro e in vivo. 1.3. LAMIVUDINA (3TC). con menor toxicidad. Precauciones y contraindicaciones  Puede producirse una exacerbación de la hepatitis B si se suspende el tratamiento.  con precaución en pacientes diabéticos, ya que cada dosis (150 mg = 15 ml) contiene 3 g de sacarosa.  Hallazgos clínicos o datos de laboratorio asociados a acidosis láctica o hepatotoxicidad.  Insuficiencia renal.  Categoría de la FDA en el embarazo: C.  Evitar su utilización en combinación con emtricitabina, debido a que poseen un perfil de resistencia similar y una actividad antiviral mínimamente aditiva.  Evitar la combinación de lamivudina con zalcitabina, dado que puede inhibirse mutuamente la fosforilación intracelular.  No administrar conjuntamente con cotrimoxazol cuando éste se utiliza a dosis altas; sin embargo, a dosis profilácticas no se requiere ajustar la dosis. 1.4. TENOFOVIR (TDF). Es un análogo de nucleótido, aunque estructuralmente emparentado con el resto del grupo Debe tomarse con el estómago vacío (30 minutos antes o 2 horas después de las comidas). La presencia de alimentos disminuye la absorción de la didanosina Precauciones y contraindicaciones  Hiperuricemia.  Cambios en la retina.  Neuritis óptica.  Riesgo o sospecha de pancreatitis.  Neuropatía periférica.  Insuficiencia renal o hepática.  producir nefrotoxicidad y disminución de la densidad mineral ósea
  4. 4. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 3  Categoría de la FDA en el embarazo: B  Evitar su utilización en combinación con ribavirina, ya que se ha descrito un aumento del riesgo de toxicidad mitocondrial y pancreatitis.  La didanosina no debe usarse en combinación con la zalcitabina, por el posible incremento de la gravedad de la neuropatía periférica. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS Inhiben la actividad de la enzima por un mecanismo no competitivo, diferente del de los anteriores (cambio conformacional). No requieren del paso previo de fosforilización intracelular. 1.5. NEVIRAPINA (NVP). Puede producir fenómenos de hipersensibilidad, con aparición de exantema y alteraciones del perfil hepático (en ocasiones en forma de hepatitis grave). Precauciones y contraindicaciones  Insuficiencia hepática.  Pacientes con infección por el VHB o el VHC, debido al elevado riesgo de hepatotoxicidad grave.  Insuficiencia renal.  Puede producir síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con metadona.  Categoría de la FDA en el embarazo: C.  Evitar la administración conjunta con anticonceptivos orales, ketoconazol, rifampicina y saquinavir (aunque en la formulación en cápsulas duras, Invirase®, puede asociarse a nevirapina si se combina con ritonavir). 1.6. EFAVIRENZ (EFV).
  5. 5. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 4 Es activo frente al VIH-1, pero no frente al VIH-2. Tiene una gran potencia antirretroviral y es activo a concentraciones nanomolares. Precauciones  Insuficiencia hepática.  Trastornos neurológicos.  Pacientes con infección por el VHB o el VHC, o que tomen medicamentos que produzcan toxicidad hepática.  Historia de ataques epilépticos.  Existe gran riesgo de interacciones con otros fármacos.  Hay que evitar que se produzca un embarazo: es necesaria la utilización de dos medidas de anticoncepción distintas.  Puede producir síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con metadona.  Categoría de la FDA en el embarazo: C.  Evitar la administración concomitante de efavirenz con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, claritromicina, derivados ergóticos, midazolam, pimozida, saquinavir (como único inhibidor de la proteasa), terfenadina y triazolam. INHIBIDORES DE PROTEASA  La proteasa es un homodímero simétrico, formado por dos cadenas idénticas de 99 aminoácidos, esencial en la etapa de maduración viral. Cuando el ADN viral se transcribe se forman unas poliproteínas no funcionales (gap y gag-pol). Para que los viriones maduren es necesario que la proteasa del VIH divida la poliproteína en proteínas más pequeñas y funcionales, son proteínas estructurales y enzimas virales. La inhibición de la proteasa lleva consigo la formación de partículas virales desorganizadas estructural y funcionalmente, y por tanto, sin capacidad infectante.  Los inhibidores de la proteasa se unen reversiblemente al lugar activo de la enzima y la inhiben de forma competitiva, impidiendo la escisión de los precursores proteicos gag y gag-pol; abortan la maduración y bloquean la infectividad de los nuevos viriones generados (impiden oleadas sucesivas de infección).  Son activos frente a VIH-1 y VIH-2. No necesitan procesamiento intracelular y son activos frente a células infectadas aguda o crónicamente, incluyendo los macrófagos. No tienen efecto sobre células con ADNproviral integrado.  La biodisponibilidad oral es escasa y varía en función del metabolismo de primer paso hepático (saquinavir el más susceptible); y de los alimentos (comida con elevado contenido graso aumenta la biodisponibilidad, excepto con indinavir que la disminuye y ha de tomarse con el estómago vacío o con una comida ligera). La unión a proteínas plasmáticas es alta (98%), excepto el indinavir (60%), y dificulta que se alcancen altos niveles intracelulares.  Son metabolizados por los enzimas del citocromo P450, principalmente la isoenzima CYT3A4, por lo que presentan gran número de interacciones medicamentosas.  Todos los IP son inhibidores enzimáticos, siendo el ritonavir el más potente, seguido de indinavir, nelfinavir y saquinavir.  Entre los efectos secundarios más característicos de los IPestán la intolerancia gastrointestinal, la hiperlipidemia,resistencia a la insulina y alteraciones en la redistribución degrasa corporal o lipodistrofia. SAQUINAVIR:
  6. 6. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 5 Fue el primer IP aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos infectados por VIH. No se han publicado tratamientos en niños. Presenta un límite de biodisponibilidad luego de la dosis por vía oral del 4 % y es metabolizado por el sistema enzimático CYP4503A. Debe tomarse dentro de las 2 h siguientes a la toma de alimentos. INDINAVIR: Se une al sitio activo de la proteasa e inhibe la actividad de la enzima. Esta inhibición previene el clivaje de las poliproteínas virales resultando en la formación de partículas virales inmaduras no-infecciosas. Debe administrarse en ausencia de alimentos. RITONAVIR: Es un IP con un perfil de resistencia al VIH-1 similar al del indinavir, pero diferente del saquinavir. Ritonavir inhibe la proteasa aspártica del VIH. Esta enzima es primordial en el procesamiento de productos de los genes gag y gag-pol en el funcionamiento de enzimas virales y del corte a proteínas del VIH. La inhibición resulta en la liberación de partículas virales no infecciosas inmaduras. Debe administrarse con comidas. NELFINAVIR: Es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. La inhibición de la proteasa viral previene el clivaje de la poliproteína gag-pol resultando en la producción de partículas virales inmaduras no infecciosas. Debe ser administrado con comidas. AMPRENAVIR: Es un inhibidor de proteasa de segunda generación. El fármaco ha demostrado resultados alentadores durante los estudios clínicos humanos, y parece ser un inhibidor potente de la replicación delVIH. Los datos iniciales indican que amprenavir es capaz de penetrar la barrera cerebrovascular y el SNC, lo cual sugiere que el fármaco puede resultar beneficioso para las personas que padecen trastornos cognitivos relacionados con la demencia por VIH.
  7. 7. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 6 Presentación y posología de los inhibidores de la proteasa INHIIDORES DE LA FUSION ENFURVITIDA Actúa interponiéndose entre la glicoproteína transmembrana gp41 del VIH y el receptor de la membrana de la célula huésped. De este modo impide la fusión de ambas membranas evitando que el material genético viral pueda alcanzar el citoplasma celular. Presenta el inconveniente de que administrarse por vía subcutánea cada 12 horas y produce frecuentes reacciones locales en el punto de la inyección. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA RALTEGRAVIR (RAL)
  8. 8. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 7 Muy bien tolerado y eficaz en pacientes que han desarrollado resistencias a otras familias de antirretrovirales .Tiene elevado costo ELVITEGRAVIR Aun se encuentra en fase de desarrollo clínico. ANTAGONISTAS DEL CORRECEPTOR CCR5 Impide el reconocimiento entre la glicoproteína gp 120 del VIH y el correceptor CCR5 evitando la fusión del virus con la célula huésped MARAVIROC:Es un fármaco bien tolerado y con pocas interacciones. iii. MANEJO DE LA POST-EXPOSICIÓN AL VIH DE PIEL iv. TARGA Se iniciará TARGA en: • Todo paciente sintomático que se encuentre dentro de la clasificación clínica C de la guía del CDC 1993 (actualizado 1998) • Toda persona VIH con recuento de CD4 .350 células/mm3 independientemente del estadio clínico. • Todo paciente con diagnóstico de nefropatía asociada a VIH • Todo paciente coinfectado con VIH y hepatitis B cuando la infección por hepatitis B requiere tratamiento. • Toda gestante con infección por VIH según Norma Técnica de Prevención de la transmisión vertical vigente. • Otros que determine el Comité de Experto en Atención integral del adulto con infección por VIH Previo al inicio de TARGA se realizará: - Evaluación clínica - Recuento de linfocitos T CD4 - Carga viral.
  9. 9. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 8 - Pruebas de laboratorio básicas: Hemograma, hemoglobina, hematocrito, numeración y fórmula, Transaminasas (TGO, TGP) y fosfatasa alcalina, glucosa en ayunas, creatinina sérica, test de embarazo en mujeres en edad fértil, antígeno de superficie para Virus de la Hepatitis B y anticuerpos para Virus de la Hepatitis C, Perfil lipídico. La evaluación del paciente por parte del equipo multidisciplinario previo al inicio de TARGA, tratará de identificar si el paciente presenta: - Alguna infección oportunista activa. - Adicción a drogas. - Enfermedad mental no controlada - Otras condiciones de co-morbilidad que ameriten postergar el inicio del TARGA. De identificarse alguna de estas condiciones, el TARGA se iniciará según criterio del médico del equipo multidisciplinario ESQUEMAS DE TRATAMIENTO TARGA Este tipo de pauta también se conoce como TARGA (terapia antirretroviral de gran actividad) o HAART (highly active antiretroviral treatment). El objetivo del tratamiento es conseguir:  Reducir la carga viral hasta que se haga indetectable en un plazo máximo de seis meses (menos de 50 copias/ml).  Aumento del número de linfocitos T-CD4+, de tal modo que disminuye el riesgo de infecciones y tumores oportunistas al mejorar el estado inmunológico (permitiendo incluso modificar las profilaxis) El tratamiento antirretroviral de inicio implica la administración combinada de tres fármacos. • Dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (o de los nucleótidos) y un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos. • Dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (o de los nucleótidos) y un inhibidor de la proteasa. • Dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (o de los nucleótidos) y un inhibidor de la integrasa. 1. Esquema para adultos y adolecentes mayores de 14 años.
  10. 10. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 9 2. Tratamiento para menores de 14 año y mayores de 3 años
  11. 11. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 10 3. Tratamiento para mujeres embarazadas y neonatos. Selección de los ARV de primera línea en mujeres embarazadas
  12. 12. Unive r s idad Na c iona l de l Cent ro de l Pe rú Fa cul t ad de Medi c ina Humana INFECTOLOGIA 11 La información acerca de la seguridad del TARV en las mujeres embarazadas y sushijos es limitada. En las mujeres embarazadas la selección de medicamentos antirretroviraleses compleja y requiere varios factores que compiten entre sí y cuyos riesgos ybeneficios se deben ponderar. Estos factores incluyen: • el tratamiento que se recomienda para la salud de la madre en cuestión; • la información que se dispone acerca de los efectos de los medicamentosen mujeres embarazadas y los niños (incluidas la toxicidad y la teratogenicidad)y sobre los posibles efectos a largo plazo de la exposición intraúterodel niño; • la eficacia en la PTMI. v. NUEVAS INVESTIGACIONES EN TRATAMIENTO “LOS CONTROLADORES DE ELITE” Peculiaridad genética: Gustavo Reyes Terán, director del Centro de Investigación en Enfermedades Infecciosas (CIENI) del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, explica que en la historia del VIH inicialmente los controladores fueron llamados "supervivientes a largo plazo" y luego "no progresores a largo plazo", pues tenían un número adecuado de CD4 y una carga viral baja, entre 2 mil y 5 mil copias por mililitro de sangre. "Luego se identificó a un grupo más selecto con una carga viral por debajo de 2 mil, pero en los últimos siete años se ha identificado a un grupo de personas que sin duda tienen VIH, pero su carga viral es tan baja que no se puede detectar pues es de menos de 50 copias". Los científicos de Estados Unidos comenzaron a llamar "controladores" a quienes registran carga viral baja, entre 50 y 2 mil copias, a la vez que nombraron "controladores de élite" a quienes registran –mediante un equipo ultra sensible– una carga viral de entre 1 y 49 copias. El director del CIENI apunta que con el objetivo de conocer las características específicas de los controladores de élite, se les empezó a estudiar desde los ámbitos virológico, inmunológico y genético, siendo en éste último en el que se ha encontrado que los controladores de élite poseen los genes B57 y B27 que contribuyen a un control superior de la infección al producir linfocitos CD8 mucho más fuertes y capaces de reconocer a las células con VIH aun cuando éste haya mutado. Sobre el aspecto genético, Reyes Terán recordó que el único caso del que se tiene evidencia de cura es el de Timothy Brown, mejor conocido como "el paciente de Berlín". Brown tenía el VIH pero recibió un trasplante de médula ósea genéticamente defectuosa de un donante caucásico, cuyas células carecen del receptor CCR-5 –vía de entrada del VIH a las células CD4–, y logró controlar el virus. Para ambos especialistas, los controladores de élite son lo más cercano a una cura funcional del sida. Señalan que, desde el ámbito virológico, cuando se extrae el VIH de los controladores de élite y se inserta en células de individuos no-controladores, el virus comienza a replicarse normalmente, por lo que el reto para la ciencia consiste en crear linfocitos CD8 iguales a los que poseen los controladores. Otros mecanismos de curación: el caso de la cohorte de Visconti en Francia, en la que a 14 personas recientemente infectadas les suministraron antirretrovirales durante tres años, se los retiraron y actualmente llevan ocho años con carga viral indetectable. "Este no es un asunto de genética, algo hizo el tratamiento para detener la replicación viral, es un aspecto del sistema inmune porque a diferencia de los controladores de élite que tienen una mayor proporción de genes protectores B57 y B27, la cohorte de Visconti tiene una baja frecuencia de éstos". Sobre la posibilidad de que los controladores de élite transmitan el VIH, Luis Enrique Soto y Gustavo Reyes muestran cautela al señalar que a pesar de que éstos tienen cargas virales indetectables, el riesgo de transmisión aunque mínimo, existe. Apuntan que los controladores de élite llegan a los servicios médicos más por situaciones específicas que por cuestiones de salud, por ejemplo, cuando intentan donar sangre o bien cuando son parejas de personas VIH positivas "tradicionales", o cuando de manera constante sostienen relaciones sexuales sin condón y se les hace una prueba de rutina para saber si tienen la infección.

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