1. La incidencia de la gripe entre los niños es alta, y la enfermedad se asocia con aumentos
sustanciales en las visitas ambulatorias y hospitalizaciones durante la temporada de
influenza. 1-4La vacunación sistemática de los niños contra la gripe se recomienda en los
Estados Unidos 5 y algunos otros países, a pesar de limitada pruebas de la eficacia de la
vacuna antigripal inactivada a partir de ensayos aleatorios y controlados que involucran a
niños. 6
Cuando se utilizan vacunas de la gripe trivalente (TIVS), existe la posibilidad de una falta de
coincidencia entre circulante y cepas vacuna B, lo que resulta en una protección inadecuada de
la vacuna. 7-10 Una vacuna tetravalente que contiene ambos linajes B sería eliminar la falta de
coincidencia de linaje B. Esto puede ser particularmente importante en los niños, en los cuales
TIVS provocan débiles respuestas de anticuerpos de reacción cruzada y han reducido la
eficacia contra la influenza B causada por cepas del linaje que no están contenidos en la
vacuna. 10-12
En el presente estudio, se evaluó la eficacia de una vacuna de la gripe inactivada candidato
tetravalente (cuarto trimestre) para la prevención de la gripe A o B en niños de 3 a 8 años de
edad, el uso de un criterio de valoración convencional (cualquier influenza) y un punto final
adicional (moderada a severa de la gripe) que captura los más clínicamente significativa los
resultados de la influenza.
MÉTODOS
Supervisión de Estudio
Hemos llevado a cabo una fase 3, aleatorizado, controlado, ciego observador con fondos de
GlaxoSmithKline Biologicals. El patrocinador estuvo involucrado en todas las etapas de la
realización del estudio y el análisis de los datos. El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia
del cuarto trimestre para la prevención de la gripe A o B en niños de 3 a 8 años de edad. La
presencia de virus de la gripe era que ser confirmado por medio de una cadena de la
polimerasa de reacción en tiempo real (RT-PCR). El ensayo recibió la aprobación ética de cada
centro participante (véase el anexo complementario , disponible con el texto completo de este
artículo en NEJM.org). Los padres o representantes legales por escrito el consentimiento
informado, y niños de 7 años de edad o mayores siempre y consentimiento por escrito, de
acuerdo con las normas locales. El patrocinador donó las vacunas. Los miembros del equipo
central de redacción (véase el anexo complementario ) colaboraron en la redacción de todos
los borradores del manuscrito, con la ayuda de un escritor profesional de la medicina, que fue
pagado por el patrocinador. Todos los autores asumen la responsabilidad de la exactitud e
integridad de los datos y de la fidelidad del estudio alprotocolo , que está disponible en
NEJM.org.
Los participantes
Se reclutaron niños sanos de 15 centros en Bangladesh, la República Dominicana, Honduras,
Líbano, Panamá, Filipinas, Tailandia y Turquía (véase el anexo complementario ). Los niños
fueron asignados al azar, en una proporción de 1:1, para recibir el cuarto trimestre (dosis de 0,5
ml) o vacuna de hepatitis A (Havrix, dosis de 0.5 ml), como control (ver el anexo
complementario ).Ambas vacunas fueron fabricadas por GlaxoSmithKline vacunas. El cuarto

2. trimestre contenía 15 g de antígeno hemaglutinina de cada una de las cuatro cepas:
A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/210/2009 (H3N2), B/Brisbane/60/2008 (Victoria), y B /
Florida/4/2006 (Yamagata). Los niños recibieron una o dos dosis de la vacuna en función de su
estado de cebado vacuna (Fig. S1 en el anexo complementario , véase la sección de Métodos
en el anexo complementario para los criterios utilizados para definir el cebado).
Diseño del estudio
Los primeros niños se inscribieron en diciembre de 2010, la fecha exacta varía entre los
países. La vigilancia activa y pasiva para la enfermedad tipo influenza se llevaron a cabo
durante al menos 6 meses (Fig. S1 en el anexo complementario ), continuando hasta el final de
octubre de 2011. Una enfermedad similar a la influenza se define como una temperatura de
37,8 ° C o superior, con al menos uno de los siguientes: tos, dolor de garganta, secreción o
congestión nasal. Los padres de niños con una enfermedad similar a la influenza completaron
un diario durante 14 días a partir de la aparición de la enfermedad (véase el anexo
complementario ).
La detección del virus de la influenza
La presencia de la gripe A o virus B en la nariz o la garganta hisopos de los niños con una
enfermedad similar a la influenza fue confirmado por medio de un ensayo de RT-PCR, 13 y las
muestras positivas se analizaron adicionalmente por medio de cultivo de células. 14 subtipos de
la influenza A fue realizado con el uso de un anidada con transcriptasa inversa de ensayo (RT)PCR en muestras clínicas, con cebadores dirigidos al gen de la hemaglutinina de H1 y H3
(Tabla S1 en el anexo complementario ). Clasificación de la gripe B como Yamagata o linaje
Victoria también se llevó a cabo por medio de un ensayo de RT-PCR anidada con cebadores
dirigidos hemaglutinina (Tabla S1 en el anexo complementario ), seguido por análisis de
secuenciación. Coincidente antigénica se realizó en cepas cultivadas y se define como una
diferencia en menos de un factor de 8 en la inhibición de la hemaglutinación con respecto a
suero de referencia y antígeno de la vacuna.
Puntos Estudio End
Eficacia
El punto final primario fue la influenza A o B de cualquier gravedad que fue confirmada por
medio de RT-PCR. Los puntos finales secundarios fueron-PCR confirmaron-rt, de moderada a
severa de la gripe A o B y confirmada por cultivo de la gripe A o B causada por cepas
estacionales coincidentes antigénicamente las cepas de la vacuna o por cualquier cepa
estacional. Se definió entre moderada y severa de la enfermedad como una temperatura
corporal superior a 39 ° C, los medios de comunicación médico-confirmó aguda otitis,
enfermedad de las vías respiratorias inferiores (dificultad para respirar, congestión pulmonar,
neumonía, bronquiolitis, bronquitis, dificultad para respirar, o crup), o complicaciones
extrapulmonares graves como la miositis, encefalitis, convulsiones o miocarditis. Criterios de
valoración exploratorios fueron la incidencia de la gripe causada por los subtipos A individuales
o linajes B, la incidencia de gripe en dos subgrupos de edad (de 3 a 4 años y de 5 a 8 años),
las manifestaciones clínicas de la gripe de moderada a severa, y el efecto de la vacunación en
las actividades diarias y la utilización de los recursos sanitarios.
La inmunogenicidad y seguridad

3. El título de anticuerpos de hemaglutinación-inhibición contra cada cepa de la vacuna se midió
con el uso de métodos estándar. 15 La respuesta inmunitaria se evaluó en un subgrupo
inmunogenicidad elegido al azar que comprendía 544 niños en el grupo cuarto trimestre y 163
en el grupo de control en la cohorte total de vacunados y 457 niños en el grupo cuarto trimestre
y 122 en el grupo de control en la cohorte de por protocolo. Los siguientes criterios de
valoración de seguridad fueron evaluados por medio de una revisión de la tarjeta diaria: lugar
de la inyección y síntomas sistémicos (información solicitada), determinado durante el periodo
de 7 días después de la vacunación; reportados espontáneamente síntomas (no solicitados),
evaluada durante la 28 Días período después de la vacunación, y los efectos adversos graves
y los efectos adversos para los que se solicitó la asistencia médica, evaluadas a lo largo de
todo el período de estudio.
Análisis estadístico
El análisis principal fue el análisis de la eficacia en la cohorte por protocolo (niños que
cumplieron con todos los criterios de elegibilidad, se contactó con éxito al menos una vez
después de la vacunación, y se adhirieron al protocolo); eficacia también fue analizado en la
cohorte vacunada total. La inmunogenicidad se evaluó en un subgrupo de la cohorte por
protocolo, y la seguridad se evaluó en la cohorte vacunada totales (Fig. S2 en el anexo
complementario ).
La eficacia del cuarto trimestre se evaluó con el uso de métodos de tiempo hasta el evento por
medio de un modelo de regresión de Cox ajustado por edad, región y estado de cebado, con
intervalos de confianza del 95% para el criterio de valoración principal y los puntos finales de
exploración y 97.5 % intervalos de confianza para puntos finales secundarios (véase el anexo
complementario ). El criterio para la declaración de la eficacia fue un límite inferior del intervalo
de confianza de más del 30% para el criterio de valoración principal (con el criterio afirmado por
la Administración de Alimentos y Medicamentos) y más del 0% para los puntos finales
secundarios.El análisis principales incluyeron los casos identificados a partir de 14 días
después de la vacunación hasta el final del estudio; un análisis complementario incluido casos
identificados a partir de día 0.
Suponiendo una eficacia QIV del 60%, se calculó que necesitarían aproximadamente 194
casos de rt-PCR confirmados de influenza A y B deben documentarse con el fin de mostrar un
límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la eficacia de la vacuna que fue de más
de 30% a un nivel de 5% de significancia. Sobre la base de una tasa de ataque estimada de
6%, y suponiendo que no íbamos a ser capaces de evaluar aproximadamente el 10% de los
niños, calculamos que tendríamos que contratar a unos 5.200 niños. El análisis estadístico se
realizó con el uso de software SAS, versión 9.2 (SAS Institute).
RESULTADOS
Los participantes
Un total de 5.220 niños participaron en el estudio: 5.168 niños en la cohorte total de vacunados
(2584 en el grupo cuarto trimestre y 2584 en el grupo de control) y 4.777 en la cohorte por
protocolo de eficacia (2.379 en el grupo cuarto trimestre y 2398 en el grupo de control) (Fig. S2
en el anexo complementario ). La edad media fue de 5,4 años en ambos grupos de TIV y de

4. control, con aproximadamente el mismo número de niños y niñas (Tabla S2 en el anexo
complementario ).Cinco niños que no habían sido sometidos a la influenza de cebado de la
vacuna y que habían recibido una dosis de vacuna durante el estudio no recibieron la segunda
dosis de la vacuna debido a una enfermedad a la hora prevista de la segunda dosis (2 hijos), la
falta de disponibilidad durante la ventana prevista para la vacunación definido por el protocolo
(1 hijo), la decisión de los padres sin motivo alguno (1 hijo), y la decisión investigador, debido a
los antecedentes de vacunación (1 hijo) (Tabla S3 en el anexo complementario ).
Enfermedad tipo influenza
En la cohorte vacunada total 563 enfermedades parecidas a la influenza ocurrieron en 422
niños en el grupo cuarto trimestre y 657 enfermedades parecidas a la influenza ocurrieron en
507 niños en el grupo control durante el periodo comprendido entre el día 0 después de la
vacunación hasta el final del estudio. Una muestra de hisopo se obtuvo en el 96% de los casos
de síndrome gripal y se obtuvo dentro de los 7 días después de la aparición de la enfermedad
en todo menos en 1 caso. Un total de 62 niños en el grupo cuarto trimestre (2,4%) y 148 en el
grupo control (5,7%) habían influenza rt-PCR-confirmó ( Figura 1 FIGURA 1
Distribución de la Influenza A Subtipo e Influenza B Lineage.). En la cohorte por protocolo de eficacia,
462 enfermedades parecidas a la influenza ocurrieron en 352 niños en el grupo cuarto trimestre
y 531 se produjeron en 416 niños en el grupo control durante el período de 14 días después de
la vacunación hasta el final del estudio, 58 niños (2,4 %) y 128 (5,3%), en los dos grupos,
respectivamente, tenían gripe confirmada-RT-PCR. Tres niños de cada grupo de la cohorte por
protocolo tuvieron dos infecciones rt-confirmado-PCR cada uno; las segundas infecciones no
se incluyeron en el análisis de la eficacia de la vacuna.
Eficacia
El estudio alcanzó su objetivo primario al demostrar que la eficacia del cuarto trimestre frente a
cualquier caso de influenza confirmado-rt-PCR fue de 59,3% (intervalo de confianza del 95%
[IC], 45,2-69,7) en la cohorte vacunada total y el 55,4% (95 % IC, 39,1-67,3) en la cohorte por
protocolo (Tabla 1 TABLA 1
Eficacia de la vacuna contra el rt-PCR-Confirmado y
confirmada-Cultura de la influenza A o B según la edad y un subtipo B y Lineage., y. Fig. S3a y S4a en
el anexo complementario ). La tasa de ataque fue de 2,40% (62 casos) con el cuarto trimestre y
el 5.73% (148 casos) con la vacuna de control en la cohorte vacunada total, las tasas
correspondientes en la cohorte por protocolo fueron 2,44% (58 casos) y 5,34% ( 128 casos)
( Tabla 1 ). Nuestra intención en la evaluación del punto final de la influenza moderada a grave
fue dicotomizar los casos en categorías de enfermedad leve en comparación con las
enfermedades que están asociadas con los aspectos clínicos más significativos de la

5. influenza. Hemos observado una mayor eficacia del cuarto trimestre contra de moderada a
grave influenza que contra la influenza de cualquier gravedad.La eficacia contra la influenza
entre moderada y severa en la cohorte vacunada total fue de 74,2% (IC del 97,5%, 51,5-86,2),
con tasas de ataque de 0,62% (16 casos) en el grupo cuarto trimestre y 2,36% (61 casos) en el
grupo control ( Tabla 1 , y. Fig. S3b en el anexo complementario ). La eficacia correspondiente
en la cohorte de por protocolo fue 73,1% (IC 97,5%, 47,1-86,3), con una tasa de ataque de
0,59% (14 casos) en el grupo cuarto trimestre y 2,17% (52 casos) en el grupo control ( Tabla
1 ., y la fig S4b en el anexo complementario ). La vacuna contra el cuarto trimestre fue también
eficaz contra la enfermedad-rt PCR-positivo, confirmada por cultivo causados por cepas
estacionales o vacunas emparejados ( Cuadro 1 ), con mayor eficacia contra la enfermedad
entre moderada y severa que en contra de la influenza de cualquier gravedad. Sin embargo, la
mayoría de los aislados H3N2 podría no ser antigénicamente mecanografiadas para emparejar
al cuarto trimestre (Tabla S4 en el anexo complementario ).
En un análisis exploratorio, se evaluó la eficacia QIV acuerdo con la influenza A subtipo y la
influenza B linaje. El cuarto trimestre fue el más efectivo contra la gripe A de moderada a grave
(Tabla 1 ). Sólo se observaron dos casos de influenza B causadas por virus del linaje
Yamagata, tanto en el grupo de control. Eficacia contra la influenza de cualquier gravedad que
parecía ser menor entre los niños de 3 a 4 años de edad que entre los niños de 5 a 8 años de
edad en el per protocolo de cohorte (35,3% [IC 95%, -1,3 a 58,6] frente a 67,7% [IC 95%, 49,779,2]) ( tabla 1 ).Sin embargo, la eficacia contra la enfermedad entre moderada y severa parece
ser similar entre los niños de los dos grupos de edad (67,5% [IC 95%, 18,0-87,1] y 76,2% [IC
95%, 48,5-89,0], respectivamente). Un sin ajustar el análisis y el análisis de la cohorte
vacunada totales por protocolo demostraron niveles similares de eficacia (Tablas S5 y S6 y.
Figura S5 en el anexo complementario ).
Alta temperatura del cuerpo y enfermedad de las vías respiratorias inferiores fueron los
síntomas más comunes asociados con la gripe de moderada a grave, se registraron tanto en
los síntomas en un menor número de niños en el grupo cuarto trimestre que en el grupo control
( Tabla 2 TABLA 2
Características clínicas de rt-PCR- Confirmado Influenza y efecto
sobre las actividades diarias., y en la Tabla S7 en el anexo complementario ). Pocos niños tenían
otitis media aguda o neumonía (uno y tres casos, respectivamente, en el grupo de control), y
ninguno tuvo una complicación extrapulmonar de la influenza.
El cuarto trimestre redujo el efecto de la enfermedad en las actividades diarias, el tiempo de los
padres fuera del trabajo, y la utilización de los recursos de atención de salud, sobre todo en los
casos de la enfermedad entre moderada y severa. En la cohorte por protocolo, de 66 niños con
casos confirmados-rt-PCR, la gripe de moderada a severa, 8 niños en el grupo cuarto trimestre
y 35 en el grupo control faltaron a la escuela (riesgo relativo con QIV, IC: 0,23 [IC 95%, 0,110,49]) y 1 niño en el grupo cuarto trimestre y 4 en el grupo de control fueron hospitalizados

6. (riesgo relativo: 0,25; IC [95%, 0,03-2,25]) ( Tabla 2 y la Tabla S8 en el anexo
complementario ). Los resultados fueron similares en la cohorte vacunada totales (Tablas S7 y
S9 en el anexo complementario ).
Respuesta Inmune
En el subgrupo inmunogenicidad de la cohorte de por protocolo, la media geométrica del título
después de la administración del cuarto trimestre fue de 10 a 20 veces el título de
prevacunación contra las cuatro cepas de la vacuna ( Figura 2 FIGURA 2
Inmunogenicidad De acuerdo a la tensión.). Después de la vacunación, la tasa de seroprotección
contra cada cepa fue más de 95% (Fig. S6 en elanexo complementario ). La inmunogenicidad
fue similar en los dos grupos de edad. A los 6 meses y más tarde después de la vacunación, la
tasa de seroprotección contra la cepas A/H3N2 y B / Yamagata era más de 90%, y la tasa de
seroprotección contra las cepas A/H1N1 y B / Victoria era más de 80% (Fig. S6 en el anexo
complementario ). Los resultados fueron similares en el subgrupo inmunogenicidad de la
cohorte total de vacunados.
Seguridad
No hubo diferencias notables entre el grupo cuarto trimestre y el grupo control con respecto a
los criterios de valoración de seguridad, excepto que el dolor en el sitio de la inyección fueron
más frecuentes en el grupo cuarto trimestre ( Tabla 3 TABLA 3
los resultados de
seguridad en la cohorte total Vacunado., y Cuadro S10 en el anexo complementario ). Los eventos
adversos graves se produjeron en 36 niños en el grupo cuarto trimestre (1,4%) y en 24 niños
del grupo de control (0,9%) ( Tabla 3 y la Tabla S11 en el anexo complementario ).
DISCUSIÓN
Existen pruebas limitadas de los ensayos aleatorios para apoyar la administración de la vacuna
antigripal inactivada en niños sanos. 6 Este estudio aleatorizado proporciona evidencia
adicional de la eficacia del cuarto trimestre frente a la gripe (como se confirma por medio del
ensayo de RT-PCR). El estudio se realizó para proporcionar evidencia directa del beneficio
clínico de la vacuna, especialmente en la prevención de la gripe de moderada a severa, un
punto final que captura los resultados clínicamente más significativos que llevan a las consultas
de atención médica u hospitalización. El mayor valor de la vacunación es en la prevención de la
enfermedad clínicamente significativa en lugar de la enfermedad leve del tracto respiratorio
superior.Los padres son más propensos a buscar ayuda médica para los niños con una
infección de las vías respiratorias que tienen síntomas de la enfermedad de vías respiratorias
bajas, altas temperaturas, o dolor de oído. 16 Los estudios que no diferencian a estas
manifestaciones de la influenza de una enfermedad leve no pueden evaluar la efectividad de la
vacuna en la atenuación de la enfermedad y por lo tanto puede infravalorar su beneficio.

7. Nuestro estudio mostró QIV eficacia del 55% contra la influenza de cualquier gravedad. Esto es
similar a las estimaciones de la eficacia de la TIV en otros ensayos aleatorizados: 43% (entre
los niños de 6 meses a 6 años de edad), 17 51% (entre los niños de 18 meses a 6 años de
edad), el 18y el 56% ( entre los niños de 3 a 9 años de edad, contra la enfermedad H1N1), 19 ,
así como una estimación del 48% a partir de un meta-análisis de los datos para los niños de
todas las edades. 20En nuestro estudio, la eficacia del cuarto trimestre subió frente moderada a
severa enfermedad (aproximadamente el 70% en general y en cada uno de los dos grupos de
edad). La mayoría de los casos de brote en el grupo cuarto trimestre fueron de intensidad
leve. En un análisis post hoc, el cuarto trimestre se asoció con una reducción del 80% en la
tasa de enfermedad de las vías respiratorias inferiores (el resultado seria más común de la
gripe) y una reducción del 70% en la tasa de la temperatura corporal por encima de 39 ° C, en
comparación con la vacuna de control.
Nuestro estudio proporciona evidencia de que el cuarto trimestre previene la gripe asociada
con el virus A/H1N1, A/H3N2, y las cepas B Victoria individualmente. Sólo dos casos
confirmados-rt-PCR asociados con el virus B Yamagata fueron vistos (tanto en el grupo de
control), se opone a una estimación significativa de la eficacia de la vacuna contra esa
cepa. Sin embargo, la respuesta inmune a B Yamagata fue tan alta como la respuesta a las
otras cepas, lo que sugiere que la eficacia de la QIV contra B Yamagata puede ser similar a la
eficacia contra las otras cepas.Eficacia de la vacuna se reduce sustancialmente cuando la cepa
de la vacuna B no coincide con la cepa circulante. 7-10 Sólo en las Filipinas fueron los dos
linajes B detectados, lo que refleja la variabilidad geográfica impredecible de la circulación del
virus de la influenza. Se espera que la introducción del cuarto trimestre como resultado una
incidencia ligeramente inferior de los resultados relacionados con la influenza que la observada
con TIV, con el efecto neto que varía de una temporada a otra. 21 El verdadero valor del cuarto
trimestre se verá en los años en los dos linajes B se cocirculating o si hay un cambio de un
linaje a otro entre el tiempo de la vacuna se desarrolló y el comienzo de la temporada de gripe.
Influenza en niños resulta en un aumento de las visitas ambulatorias, hospitalizaciones y días
perdidos de la escuela. 1-3,16,22,23 Entre los niños con moderada a severa enfermedad, el
cuarto trimestre, en comparación con la vacuna de control, se asoció con un 69 por % menos
de visitas al médico, el 75% menos hospitalizaciones, 77% menos de ausencias en las
escuelas, y el 61% menos ausencias de los padres del trabajo. En todos los países estudiados,
el curso incluye la mayor parte de la temporada alta de influenza. La edad en que los niños
comienzan la guardería oa la escuela varía considerablemente entre los países, que van de 3 a
7 años de edad. La proporción de padres que trabajan fuera del hogar también es variable. La
estimación del efecto de la vacunación con el cuarto trimestre en la escuela y el absentismo
laboral es, pues, una amplia aproximación. En países fuera de los estudios donde los niños
comienzan asistiendo a la guardería oa la escuela a una edad más temprana, una mayor
proporción de los padres trabajan fuera del hogar, o de ambos, el efecto de la vacunación
sobre el absentismo puede ser mayor que la que se indica aquí.
El perfil de seguridad del cuarto trimestre fue similar a la de la vacuna contra la hepatitis A, que
se utilizó como control, excepto que el dolor en el sitio de la inyección se informó con mayor

8. frecuencia en el grupo cuarto trimestre. La experiencia del dolor de la inyección-sitio con el
cuarto trimestre, en comparación con la TIV ha sido variable, con algunos estudios que
sugieren niveles similares de dolor con el cuarto trimestre y TIV y otros sugiriendo un nivel
moderadamente alto de dolor con el cuarto trimestre. 24-27 muestran una mayor incidencia de
la fiebre como resultado de la inclusión de una cuarta cepa era una preocupación teórica
debido a la alta incidencia de la fiebre observada con la TIV Fluvax (CSL) en Australia, 28 que
se cree que es debido a un mayor número de componentes virales en que la vacuna que en
otros TIVs. Sin embargo, en el actual estudio, la incidencia de la fiebre fue similar en los grupos
y TIV y de control similar a la tasa observada en los estudios anteriores de TIVs en los niños
(en la que se define la fiebre como una temperatura corporal de 37,5 ° C o más o 38 ° C o
más). 15,29 En el estudio actual de los niños que residen principalmente en los países
tropicales, la inmunogenicidad del cuarto trimestre fue alta, similar a la de un estudio de la
misma vacuna en niños de 3 a 17 años de edad que residen en Canadá , México y los Estados
Unidos. 24
Una limitación del estudio es que se llevó a cabo durante una sola temporada y sólo
proporciona una instantánea de la situación en esa temporada. Por ejemplo, los resultados
están limitados por la baja circulación del linaje Yamagata B, como se señaló
anteriormente. Una de las principales es que se trataba de un ensayo aleatorio individual de
una vacuna antigripal inactivada en niños de 3 a 8 años de edad. El estudio se realizó en tres
regiones del mundo y se utiliza la vigilancia activa y pasiva para identificar casos de influenza,
con el análisis de más de 95% de las muestras de los niños con casos sospechosos. Otras
fortalezas importantes fueron los puntos finales que hemos seleccionado y el uso de un ensayo
de RT-PCR para confirmar la presencia del virus de la influenza. Selección de los criterios de
valoración adecuados es un reto importante para los ensayos de vacunas de la gripe. Elegimos
la influenza rt-PCR confirmó-como el punto final primario, porque el ensayo de RT-PCR se ha
demostrado que se asocia con mayores tasas de detección que los métodos convencionales,
tales como las pruebas serológicas y de cultivo celular. 13,30-33Como se señaló anteriormente,
se incluyeron la prevención de la gripe entre moderada y severa como un punto final, porque
creemos que el efecto más importante de la vacunación contra la influenza está en la
prevención de la enfermedad entre moderada y severa. Idealmente, los ensayos de eficacia de
la vacuna sería capturar por separado tanto de los casos más graves (enfermedad de las vías
respiratorias bajas graves y complicaciones graves) y los casos que son menos severos pero
sin embargo, preocupan a los padres y tienen un efecto sobre la utilización de los recursos
sanitarios. Por desgracia, este tipo de ensayos requerirán la matriculación de poco práctica un
gran número de participantes. Por lo tanto, elegimos una clasificación dicotómica de la gripe:
leve y no leve (es decir, de moderada a grave). Creemos que esta es una clasificación válida
porque distingue entre la gripe que causa enfermedad de las vías respiratorias superiores leves
y febrícula de una enfermedad más grave que puede tener consecuencias clínicas adversas y
puede aumentar la utilización de los recursos sanitarios. Por otra parte, se trata de una
clasificación práctica con respecto al tamaño de la muestra necesario para los ensayos de
vacunas. Debido a este tamaño de muestra relativamente pequeña, sin embargo, el número de

9. niños en el estudio que tenían enfermedad de las vías respiratorias inferiores fue pequeño (10
niños, todos en el grupo control).
En conclusión, el cuarto trimestre ha demostrado ser eficaz en la prevención de la influenza A y
B en niños de 3 a 8 años de edad. Teniendo en cuenta el problema de la escasa eficacia de la
vacuna contra linajes B que no coinciden, el cuarto trimestre será de mayor valor durante las
temporadas en las que ambos linajes están circulando o en el caso de que haya un cambio
inesperado de un linaje a otro. La eficacia de la vacuna fue mayor frente a la enfermedad de
moderada a severa - un punto final potencialmente importante asociado con la carga más alta
clínica, social, y económico - que contra la enfermedad de cualquier gravedad. Estos
resultados ponen de manifiesto el potencial beneficio clínico de la administración de las
vacunas antigripales inactivadas en los niños sanos.
Con el apoyo de GlaxoSmithKline Biologicals.
Dr. Jain, Dr. Caplanusi, el Sr. Durviaux, Dr. Boutet, Dr. Ofori-Anyinam, la Sra. Chandrasekaran, y el Dr. Innis
informe siendo empleados de GlaxoSmithKline, y los Dres. Jain, Caplanusi, Boutet, Ofori-Anyinam y Innis
informe sostiene opciones sobre acciones, acciones restringidas, o ambos en GlaxoSmithKline. Dr. Ceyhan
reporta ser un investigador en estudios de Sanofi Pasteur, Novartis, Pfizer, Merck Sharp & Dohme, y
GlaxoSmithKline y la recepción de las dietas por participación en las juntas asesoras de GlaxoSmithKline,
Pfizer, Novartis y Merck Sharp & Dohme. Dr. Quiambao declara haber recibido el apoyo de subvenciones y
cuotas personales de Novartis, honorarios por conferencias de Sanofi Pasteur, y reembolso de viajes de
GlaxoSmithKline. Dr. Dinleyici declara haber recibido honorarios por su participación en las juntas asesoras de
GlaxoSmithKline y Novartis, y honorarios por conferencias de GlaxoSmithKline.Dr. Alhan declara haber recibido
honorarios por su participación en las juntas asesoras de GlaxoSmithKline, Pfizer, Sanofi Pasteur y Merck Sharp
& Dohme. Dr. Dbaibo declara haber recibido el apoyo de subvención de GlaxoSmithKline, Merck Sharp &
Dohme y Pfizer. Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses pertinentes a este artículo.
Formas de revelación previstas por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en
NEJM.org.
Este artículo fue publicado el 11 de diciembre de 2013, en NEJM.org.
Damos las gracias a los niños que participaron en el estudio y sus padres, y los médicos, enfermeras y técnicos
de laboratorio en las instituciones mencionadas, el personal del proyecto del patrocinador para el apoyo y las
contribuciones a lo largo del estudio, especialmente M. Waleska Cruz, C. Nicomedes Gonzàles Diaz , N.
Guevara, L. Méndez Peña, D. Stanziola, J. Tetangco, S. Ghanem, F. Hajar, N. Al-Ayoubi, S. Carlos, A. Aslan, Y.
Ozsurekci y O. Ozgur; todo los equipos de GlaxoSmithKline Vacunas para su contribución a este estudio,
especialmente A. Amanulah que contribuyó a la redacción del informe de protocolo y el estudio clínico, P. Li y
W. DeWe por su contribución al plan estadístico, E. Praet, J. McCormick, y J. Torres para la gestión de estudios
clínicos, V. Dodeur para la gestión de datos, K. Walravens, N. Houard y C. Stalens del equipo de laboratorio
clínico, y W. Jiang (representante de la seguridad clínica); ML Greenacre (Un Sgriobhadair, Reino Unido) para la
prestación de servicios de la escritura médica, y J. Dedessus Le Moutier y B. Dumont (Vida y adopción de
Ciencias, en nombre de GlaxoSmithKline vacunas) por su asistencia editorial con una versión anterior del
manuscrito y la coordinación manuscrito.
FUENTE DE INFORMACIÓN
Afiliaciones de los autores se enumeran en el Apéndice.
Dirección solicitudes de reimpresión al Dr. Dbaibo en el Departamento de Pediatría y Medicina Adolescente,
American University of Beirut Medical Center, Rm. C-649, El Cairo St., Beirut, Líbano 11-0236, o
al gdbaibo@aub.edu.lb .
APÉNDICE
Afiliaciones de los autores son de la siguiente manera: Vacunas GlaxoSmithKline, King of Prussia, PA (VKJ, VC,
BLI), el Departamento de Medicina Neonatal-Perinatal, Hospital Maternidad Nuestra Señora de la Altagracia,
Santo Domingo, República Dominicana (LR), el Centro para la Niño y del Adolescente de la Salud, el Centro
Internacional para Diarreicas de Investigación de Enfermedades (ICDDR) (KZ), Oficina del Director Ejecutivo,
ICDDR (AC), y el Centro de Salud Infantil y Adolescente, ICDDR (MI), Dhaka, Bangladesh, el Departamento de
Pediatría, De La Instituto Salle Ciencias de la Salud y De La Salle College of Medicine, Dasmarinas City (RAE),
y la División de Investigación Clínica, Instituto de Investigación de Medicina Tropical, Muntinlupa City (BPQ),
Filipinas, el Departamento de Pediatría Tropical, Universidad de Mahidol (CS, PC, KL ), y el Departamento de
Enfermedades Infecciosas de Pediatría, Hospital Phramongkutklao del Ejército Real de Tailandia (PK), Bangkok,

10. Tailandia; Departamento de Investigación Clínica, Organización Para El Desarrollo y la Investigación en Salud
Honduras (Odish), Tegucigalpa, Honduras (DMR-M.) , el Departamento de Pediatría y Enfermedades
Infecciosas de la Universidad de Hacettepe, Ankara (MC), Departamento de Cuidados Intensivos Pediátrica y la
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Eskisehir Osmangazi Universidad de la Facultad de Medicina, Eskisehir
(ECD), Departamento de Pediatría, Universidad Ege Facultad de Medicina, Izmir ( ZK) y el Departamento de
Pediatría de la División de Enfermedades Infecciosas de Pediatría, Universidad de Cukurova, Adana (EA) - todo
en Turquía;. GlaxoSmithKline Vacunas, Wavre, Bélgica (AC, SD, PB, OO-A), y el Departamento de Pediatría y
Medicina del Adolescente de la Universidad Americana de Beirut Medical Center, Beirut, Líbano (GD).