2. Antiulcerosos
En base a los conocimientos sobre los
mecanismos que contribuyen al origen de las
úlceras, se han creado diversas estrategias
terapéuticas, entre ellas la supresión de los
factores agresivos que contribuyen a la
acidificación, mediante el empleo de
antiácidos, antagonistas del receptor H2,
inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa.
3. Antagonistas del receptor H2
Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina
Burinamida y la cimetidina, conservan el
anillo imidazol de la histamina. En los
compuestos más modernos este anillo quedó
sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol
(famotidina, nizatidina).
4. Antagonistas del receptor H2
En conjunto estos fármacos son más hidrófilos
que los antagonistas H1 y llegan al SNC sólo
en porción limitada. Los antagonistas H2 son
muy lipófilos, como la zolentidina que se
encuentra en estudio por su potencial
capacidad de antagonizar a la histamina en el
SNC, tiene poco o ningún efecto en la
secreción de ácido.
5. Antagonistas del receptor H2
En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen
en un grado importante la secreción basal y
nocturna de ácido y la estimulada por los
alimentos y otros factores, reducen el dolor y
apresuran la cicatrización.
11. Síntesis Cimetidine
O
H3C H3C H3C
NH2
O CH3 OH S
HN HN HN
N a N b N
ethyl 5-methyl-1H- NH2 c
imidazole-4-carboxylate HS
2-aminoethanethiol
+ CH3
S NH
H3C
N N
methyl N'-cyano-N-methylimidothiocarbamate
Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h;
(c) MeCN, reflux, 48 h.;
12. Síntesis Cimetidine
CH3
H3C NH
NH2
S
HN N
S
N
d
+ CH3
S NH HN
H3C CH3
NH
N N
N
N
(c) MeCN, reflux, 48 h..
13. Síntesis Ranitidine
H3C
H3C N
N
a b CH3 O
O CH3 O
Cl
HO
HO
c
+
O
+
N OH O
+
H3C N
NH OH
H3C NH2 + S NH
NH
S
Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0°, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI,
18 h, 0°; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70°, 5.5 h;
14. Síntesis Ranitidine
H3C
H3C N
N H3C
CH3 O
O
Cl
+ d
S
O
+
H3C N
HN
NH OH
HO NH
NH +
N CH3
S
O
Reactivos: (d) add 16, 120°, 30 mins.
16. Síntesis Famotidina
S
S
NH2 O
H2N NH
NH NH
S c d S
N S
N
N
S
S S
N
N
N
(c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50°, 5 h;
17. Síntesis Famotidina
S NH2
H2N
H2N
NH N
S e,f S
N N
S
S
N
N N''-(4-{[(2-cyanoethyl)thio]
methyl}-1,3-thiazol-2-yl)
guanidine
(e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85°, 15 h;
18. Síntesis Famotidina
NH2 NH2
H2N
H2N
N N
S g,h S
N N
H2N
O
S
H2N
O S
S
sulfamide
N
H2N O
S
N H2N
O
(g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0°, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux, 3 h.
19. Inhibidores de la H+, K+-ATPasa
Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de
protones, está situada sobre la membrana apical
de la célula parenteral, entonces se han creado
inhibidores específicos de la familia de
benzimidazoles sustitutivos, el lanzoprazol y el
omeprazol.
20. Inhibidores de la bomba de protones
Los inhibidores de la bomba de protones
poseen un grupo sulfinil en un puente entre los
anillos de benzimidazol y piridina. A pH
neutro ambos son bases débiles estables y
liposolubles carentes de actividad.
21. Inhibidores de la bomba de protones
Al llegar a las células parietales desde la sangre
de difunden hacia los conductillos secretores,
sitio en que los fármacos quedan protonados y
por tanto atrapados.
22. Inhibidores de la bomba de protones
El compuesto protonado forma ácido sulfénico
y una sulfemanida. Esta última interactúa de
manera covalente con grupos sulfridrilos, en
sitios cruciales del dominio extracelular de la
H+, K+-ATPasa. Con dos moléculas del
inhibidor, se inhibe completamente la enzima.
23. Inhibidores de la bomba de protones
El omeprazol y el lanzoprazol deben
considerarse profarmacos.
24. Inhibidores de la bomba de protones
La selectividad de estos fármacos se debe a la
necesidad de condiciones ácidas para así generar el
inhibidor reactivo y la captura del fármaco
protonado y la sulfenamida catiónica dentro de los
conductillos ácidos y junto a la enzima diana.
26. Omeprazol
H3 C
H3 C
O
CH3 CH3
N
O N
S
N O
H
H3 C
H3 C H3 C
H3 C O
O
H +
N N CH3
CH3 CH3
N
O N
O N S
S H
O
CH3
N
H
H3 C
H3 C H3 C
H3 C O
O
H +
H + N N CH3
N N CH3
O N S
O N HS H
H HO
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
O
O
H +
H + N N
N N CH3
CH3
N
NH S
S
S
Sulfenamida
O
O R CH3
CH3
27.
28. Síntesis
O O
O O
CH3 H3C CH3
CH3 H3C CH3
a b c
CH3 CH3 O
OH O
N O
OH
O
CH3
d
H3C
Cl
CH3
O N
Cl O
CH3 CH3
N SH
N H3C CH3 H3C CH3
O N H
e
S
N O f
H N N
5-methoxy-1H-ben H
Cl OH
zimidazole-2-thiol
4-chloro-2-(chloromethyl) 2-(hydroxymethyl)-3,
-3,5-dimethylpyridine 5-dimethylpyridin-4(
1H)-one
Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min.
MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60°, 48 h;
(e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40°, 18 h.
32. Antagonista H1 otras aplicaciones
Ruptadine : Antagonista: Factor activador de plaquetas,
Broncoconstricción.
RH1: adipogenesis inducida por la insulina
CH3
N
N
N
Cl
33. Antagonista H1 otras aplicaciones
Philip J. Rosenthal :
Clorfeniramina-Cloroquina tratamiento efectivo frente a
cepas resistentes a CQ
N
CH3
N
CH3
Cl
34. Antagonista H3 otras aplicaciones
El compuesto 33b, redujo el tiempo de memoria social,
aumento el tiempo de retención de la información en la
memoria temporal.