Capitulo 37

37
Fármacos antagonistas del calcio
A. G. García, P. Michelena y L. Gandía

1. Introducción 2. Mecanismo de acción
En 1962, Hass y Hartfelder observaron que el vera- 2.1. Calcio como mensajero en los procesos
pamilo, un derivado del espasmolítico papaverina, po- de comunicación celular
seía efectos vasodilatadores coronarios y efectos cro- Uno de los mensajeros intracelulares más ubicuos y con
notrópicos e inotrópicos negativos. La nitroglicerina, mayor protagonismo en los procesos de regulación celu-
sin embargo, otro potente vasodilatador coronario, ca- lar es el Ca2+, pues regula procesos tan variados como la
recía de esos efectos cardíacos. En 1967, Fleckenstein fecundación del ovocito por el espermatozoide, el desa-
sugirió que dichos efectos se debían a la inhibición del rrollo embrionario, la coagulación de la sangre, la apop-
proceso de acoplamiento excitación-contracción, como tosis, la muerte celular por isquemia tisular, la excitabili-
consecuencia de la reducción de la entrada de Ca 2+ dad neuronal, el transporte axoplásmico, la liberación de
desde el exterior hacia el interior del miocito cardíaco, hormonas y neurotransmisores, y la contracción de los
a través de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje. músculos estriado, liso y cardíaco (v. cap. 3). Las indica-
Hoy se conocen múltiples fármacos que, si bien gozan ciones terapéuticas de los actuales antagonistas del calcio
de un mecanismo de acción común, como es bloquear se basan en sus efectos sobre la homeostasia celular del
los canales de Ca2+ del subtipo L, a nivel cardíaco y en calcio en los músculos liso vascular y estriado cardíaco.
la fibra lisa vascular y no vascular, poseen estructuras A pesar de que las células se encuentran sumergidas
químicas muy diversas (fig. 37-1). Estos fármacos son en elevadas concentraciones de Ca2+, los niveles del ca-
denominados bloqueantes de los canales de Ca2+ de- tión que se encuentran en el citosol de forma libre son ex-
pendientes del voltaje del subtipo L, o simplemente an- tremadamente bajos: hay 10.000 veces más calcio en el ex-
tagonistas del calcio. Pertenecen a tres grupos funda- terior (10–3 M) que en el interior celular (10–7 M). A este
mentales: las 1,4-dihidropiridinas cuyo cabeza de serie elevado gradiente químico se suma el hecho de que el
es el nifedipino, las bencilalquilaminas cuyo prototipo Ca2+, cargado positivamente, es atraído hacia el interior
es el verapamilo y las benzotiazepinas cuyo represen- celular por el ambiente eléctrico negativo que allí
tante es el diltiazem. Existen otras entidades químicas predomina. Las membranas celulares son barreras bilipí-
(p. ej., la piperazina y la flunarizina), que bloquean otros dicas que no dejan pasar moléculas eléctricamente
canales de Ca2+, además de los L, y que no se analiza- cargadas. Sólo cuando se excitan, permiten el paso del
rán en este capítulo. Ca2+ a su interior; para ello, el catión utiliza sus propios
No es correcto hablar hoy día de un antagonista del canales de calcio dependientes del voltaje, que son pro-
calcio sin matizar sus diferencias de otros. Ello es así por- teínas que atraviesan la membrana celular y que al abrirse
que los antagonistas del calcio poseen perfiles farmaco- durante pocos milisegundos ponen los espacios extra e in-
lógicos muy diversos. Además se está identificando un tracelular en contacto, dejando pasar sólo Ca2+, y no otros
número creciente de subtipos de canales de Ca2+ en dis- iones mono o divalentes (v. cap. 3, I, A, 1.2). Aun cuando
tintas células excitables (tabla 37-1); esta heterogenei- estos canales se abren de forma intermitente y durante
dad es explicable si se tiene en cuenta la gran variedad cortos períodos de tiempo, el enorme gradiente eléctrico
de funciones fisiológicas reguladas por el calcio. Por ello, y químico empuja el catión hacia el interior celular, inva-
no es de extrañar que tanto de estudios básicos como clí- diendo el citosol en forma de oleadas que alcanzan su
nicos se deriven nuevas e interesantes diferencias entre cresta en zonas adyacentes a la membrana celular, y que
los distintos fármacos del grupo. En este capítulo se iden- se extinguen, según penetra en el interior de la célula,
tificarán estas diferencias y se resaltará su relevancia te- cuando las organelas y las proteínas que fijan Ca2+ en el
rapéutica. citosol lo secuestran de manera eficiente y rápida.

637

638 Farmacología humana

NO2 CI
H H
CH3OOC COOCH3 CH3OOC COOCH2CH3

N CH3 N
H3C H H3C H CH2OCH2CH2NH2

Nifedipino Amlodipino

NO2
CI

CI H
H COOCH3
CH3OOC COOCH2CH3 CH2 N CH2CH2 OOC
I
CH3
N CH3
N CH3 H3C I
H3C H H
Felodipino Nicardipino

NO2
N
O
N
H H
CH3OOC COOCHCH3 CH3 OCH2 CH2 OOC COOCH (CH3)2

CH3
N N CH3
H3C CH3 H3C I
H
H
Isradipino Nimodipino

OCH3

H3CO S
CH(CH3)2 CH3

H3CO C (CH2)3 N(CH3)2 OCH3 OOC–CH3
N
CN I O
OCH3
CH2
I
Verapamilo CH2 –N(CH3)2

Diltiazem

Fig. 37-1. Estructura química de algunos antagonistas del calcio (bloqueantes de los canales de Ca2+ de subtipo L) representati-
vos de los derivados de 1,4-dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, felodipino, nicardipino, isradipino y nimodipino), bencilalqui-
laminas (verapamilo) y benzotiazepinas (diltiazem).

2.2. Multiplicidad de canales de calcio para la identificación y el análisis de canales iónicos han
sido muy diversas: radioligandos específicos, trasiegos de
Es necesario conocer los múltiples tipos de canales de iones marcados, sondas fluorescentes, estudios funciona-
Ca2+ por los que el catión accede al interior celular para les y biología molecular. Sin embargo, gracias a las téc-
comprender cómo las células utilizan la entrada de Ca2+ nicas electrofisiológicas de patch-clamp, el avance ex-
para regular las distintas funciones biológicas en las que perimentado en la última década en la catalogación y
este mensajero intracelular está implicado. Ello debe ser- caracterización de decenas de canales iónicos en distin-
vir, además, para desarrollar nuevas moléculas con po- tos sistemas celulares ha sido espectacular.
tencialidad terapéutica, cuyo mecanismo de acción im- Con el uso de estas técnicas se han llegado a identifi-
plique la regulación de la entrada del Ca2+ por sus distintas car hasta seis subtipos de canales de Ca2+ que se deno-
vías de acceso, en situaciones patológicas en las que exista minan con las letras L, N, P, Q, T y R. La distinción en-
una sobrecarga celular del catión. Las técnicas utilizadas tre estos canales se lleva a cabo sobre la base de sus

37. Fármacos antagonistas del calcio 639

Tabla 37-1. Clasificación y ubicación celular de canales de calcio dependientes del voltaje

Tipo Ubicación Farmacología

Umbral bajo (LVA) T Neuronas centrales y sensoriales (+++), células mus- Ni , amilorida y Cd2+ (débil-
2+

culares (+++), fibroblastos (+++), glia y células se- mente)
cretoras (++)

Umbral alto (HVA) L (a1c, a1d y a1s) Músculo (+++), glia y células secretoras, neuronas cen- Dihidropiridinas, verapamilo,
trales y sensoriales (++) y células cromafines (++) diltiazem y Cd2+

N(a1b) Neuronas simpáticas (+++), neuronas sensoriales w-Conotoxina GVIA, w-co-
(++), neuronas centrales (++), células secretoras notoxina MVIIA, w-cono-
(++) y células cromafines (++) toxina MVIIC y Cd2+

P(¿a1a?) Neuronas centrales (+++), neuronas sensoriales (+), w-Agatoxina IVA, w-conoto-
células secretoras (++) y células cromafines (++) xina MVIIC y Cd2+

Q(¿a1a?) Neuronas centrales (++) y células cromafines bovinas w-Conotoxina MVIIC, w-aga-
(++) toxina IVA (débilmente) y
Cd2+

R(?) Neuronas centrales (++) Cd2+ y Ni2+ (débilmente)

En paréntesis se identifica la subunidad a1 clonada correspondiente al subtipo de canal caracterizado funcional y farmacológicamente.

propiedades cinéticas de apertura y cierre pero, sobre dinámicos de los antagonistas del calcio se deben al blo-
todo, gracias a su distinta sensibilidad a fármacos y toxi- queo de los canales de Ca2+ de tipo L de corazón y vasos.
nas con selectividad por uno u otro canal (tabla 37-1). Por Es curioso que el bloqueo de los canales L de músculo es-
ejemplo, los N se bloquean por w-conotoxina GVIA, una quelético y de células neurosecretoras no se traduzca,
toxina peptídica procedente del caracol marino Conus aparentemente, en efectos farmacológicos relevantes.
geographus, y los P por w-agatoxina IVA, una toxina pep- Durante la fase 2 de cada potencial de acción cardíaco
tídica extraída del veneno de la araña Agelenopsis aperta. (sístole), se abren los canales de calcio L, lo que ocasiona
Ambos tipos de canales se ubican sólo en neuronas. Los la entrada de Ca2+ extracelular al interior del miocito car-
T y los L se encuentran en neuronas y en otras células díaco, con la consiguiente movilización de Ca2+ del retícu-
como miocitos cardíacos, células musculares lisas vas- lo sarcoplásmico, el incremento de la concentración ci-
culares y no vasculares y células endocrinas. Los T se tosólica de Ca2+ y la contracción muscular. Durante la
bloquean por amilorida y flunarizina, y los L por el hete- diástole, el Ca2+ se secuestra de nuevo en el retículo sar-
rogéneo grupo de los actualmente denominados anta- coplásmico y se expulsa hacia el espacio extracelular me-
gonistas del calcio, que son los estudiados en este capí- diante la bomba de Ca2+ y el intercambiador sodio/calcio
tulo. Los canales de bajo umbral se activan a voltajes del sarcolema (v. cap. 35 y fig. 37-2).
hiperpolarizados, más allá de los –50 mV; se abren en Para bloquear los canales de Ca2+ del subtipo L, los an-
respuesta a pequeñas despolarizaciones desde potencia- tagonistas del calcio presentan uso-dependencia y voltaje-
les de membrana muy negativos. Por el contrario, los de dependencia. La uso-dependencia significa que cuantas
alto umbral exigen para su apertura fuertes despolariza- más veces se abra el canal, mayor va a ser el bloqueo. Así,
ciones y comienzan a activarse entre –30 y –20 mV. La particularmente para el caso del verapamilo y el diltiazem,
cinética de inactivación es también variable, oscilando el bloqueo de la entrada de Ca2+ aumenta marcadamente
entre t muy baja (5-10 mseg para canales T) y muy alta a frecuencias más rápidas. El bloqueo producido por las
(> 200 mseg en canales L o aún más alta [canales P y R]). dihidropiridinas es mucho menos frecuencia-dependiente.
El otro aspecto interesante es la voltaje-dependencia. El
potencial de membrana de las células musculares auricu-
2.3. Mecanismos de bloqueo de los canales
lares y ventriculares, y el de las fibras de Purkinje, es de
de Ca2+ del subtipo L
–90 mV en situaciones normales; el potencial de mem-
Los canales de Ca2+ del subtipo L son heterómeros for- brana está mucho más despolarizado (alrededor de
mados por subunidades a1, a2, b, g y d (v. fig. 3-4). La sub- –60 mV) en las células de los nodos sinoauricular y auri-
unidad a1 contiene el poro iónico y los sitios de unión para culoventricular, así como en el miocardio isquémico y
los antagonistas del calcio. Parece que las demás subuni- en el músculo liso vascular normal. El hecho de que los
dades ejercen funciones moduladoras sobre las cinéticas antagonistas del calcio bloquean mejor los canales del
de apertura y cierre del poro iónico. Los efectos hemo- subtipo L a potenciales más despolarizados (voltaje-de-


Ca2+ 10–3 M

Agonista b Vía canales
+
de Ca
Na
Extracelular
b

AC
Gas
RS Intracelular
(8) (4) (2) + (3)
Bomba de
Ca2+ ATP
(7) Salida de AMPc +
Ca2+

Diástole: 10–7 M (6)
(1)
Sístole: 10–6 M
Ca2+
libre
+
Metabolismo
mitocondrial Relajación
ATP
Contracción
(5)

Fig. 37-2. Homeostasia celular del Ca2+ en el miocito cardíaco. Durante la diástole, los niveles de Ca2+ libre en el citosol (1) son
muy bajos (10–7 M). Durante la sístole se elevan 10-100 (veces) debido a dos mecanismos: entrada de Ca2+ desde el medio extrace-
lular por los canales de Ca2+ dependientes del voltaje del subtipo L (2), que permanecen abiertos en la meseta de cada potencial de
acción, y liberación por este Ca2+ que penetra en la célula de más Ca2+ almacenado en el retículo sarcoplásmico (RS) (3). La acti-
vación de los b-adrenoceptores por las catecolaminas (4) aumenta el AMPc, que incrementa aún más el tiempo de apertura de los
canales de Ca2+ y la entrada del catión al citosol. Esta elevación transitoria del Ca2+ citosólico, junto con el ATP mitocondrial, cons-
tituye la señal que pone en marcha la contracción muscular durante la sístole (5). El corazón se relaja cuando el Ca2+ citosólico des-
ciende como resultado del cierre de los canales de calcio L y del secuestro del calcio en el retículo sarcoplásmico (6), o de su expul-
sión al espacio extracelular por la bomba de Ca2+ (7) y el intercambiador Na+-Ca2+ (8). (Adaptado de Opie et al, 1995.)

pendencia) explica su mayor afinidad por las células a receptores acoplados a dichos canales, precipitan su cie-
musculares vasculares y por las células nodales. De ahí que rre, la caída de los niveles citosólicos de Ca2+ y la vasodi-
estos fármacos puedan producir vasodilatación a concen- latación. Si bien el mecanismo de acción es común, la po-
traciones que apenas modifican la contractilidad miocár- tencia vasodilatadora del nifedipino es mucho mayor que
dica, la frecuencia sinusal o la conducción auriculoventri- la del verapamilo, siendo la de éste ligeramente mayor
cular. Además, el bloqueo dependiente de la frecuencia y que la del diltiazem.
del voltaje explica que en pacientes con ritmo sinusal, el La vasodilatación es selectiva para los lechos arteria-
verapamilo y el diltiazem apenas depriman la conducción les, afectándose poco los venosos y, por consiguiente, el
auriculoventricular, mientras que en pacientes con taqui- retorno venoso y la precarga. Este hecho se demuestra
cardias de origen supraventricular o por reentrada intra- experimentalmente con la administración intravenosa de
nodal la depriman marcadamente (v. cap. 38). nifedipino, que incrementa el flujo sanguíneo en el ante-
brazo, con escasos efectos sobre el retorno venoso. Ello
sugiere una acción vasodilatadora selectiva sobre las pe-
3. Perfil farmacológico queñas arterias de resistencia. Algo parecido ocurre con
la administración oral de nifedipino, que incrementa el
3.1. Vasodilatación arterial selectiva
flujo sanguíneo periférico por vasodilatación arterial sin
Como se ha señalado anteriormente, la contracción de que se afecte el tono venoso. En consecuencia, se pro-
los pequeños vasos de resistencia es una función de las duce una disminución de las resistencias arteriolares
oscilaciones de la concentración citosólica del Ca2+ libre periféricas y una caída de la presión arterial. Cualitativa-
en las células musculares lisas de la pared arteriolar. La mente, las bencilalquilaminas y las benzotiazepinas pro-
señal vasoconstrictora consiste en una elevación del Ca2+ ducen efectos vasculares similares; cuantitativamente, el
citosólico, a expensas de la entrada de Ca2+ en la célula a verapamilo y el diltiazem son entre 100 y 1.000 veces me-
través de canales de Ca2+ dependientes del voltaje del sub- nos potentes vasodilatadores que las dihidropiridinas (ta-
tipo L. Precisamente, estos canales son la diana especí- bla 37-2). Sin embargo, todos producen efectos antihi-
fica del verapamilo, diltiazem y nifedipino que, uniéndose pertensores similares en la clínica y todos incrementan el


Tabla 37-2. Efecto de los antagonistas del calcio sobre la con- bruscas sean las oscilaciones de la presión arterial que, ló-
tractilidad y frecuencia cardíacas: selectividad vascular frente gicamente, dependerán de la velocidad de instauración y
a cardíaca recuperación del bloqueo de los canales de Ca2+. En este
Frecuencia Selectividad
sentido, existen profundas diferencias incluso entre anta-
Fármaco Contractilidad cardíaca vasos/corazón gonistas del calcio del mismo grupo químico.

Verapamilo ¯¯ ¯¯ 1 Consideremos dos ejemplos extremos, el nifedipino de liberación
Diltiazem ¯¯ ¯ 1 inmediata y el amlodipino. Ambos son derivados de 1,4-dihidropiridi-
Nifedipinoa ¯ -- 10 nas, pero mientras el nifedipino de liberación inmediata posee una se-
Amlodipino --- --- 10 mivida plasmática de 2,5 horas tras su administración oral, la de amlo-
Nitrendipino ¯ - 100 dipino es de 35 a 50 horas (v. 4). Por ello, sus niveles plasmáticos y sus
Nicardipino --- - 100 efectos hemodinámicos se incrementan a lo largo de los primeros 7-
Isradipino --- --- 100 10 días de terapia. Al igual que el nifedipino, el amlodipino produce
vasodilatación arterial periférica y coronaria, pero ocasiona menos ta-
Felodipino --- --- 100
quicardia refleja, posiblemente porque su lenta absorción oral y su pro-
Nisoldipino --- --- 1.000 longada semivida evitan grandes picos y valles en los niveles plasmáti-
cos del fármaco a lo largo de las 24 horas del día. Se ha sugerido que
Modificado de Messerli y McLoughlin, 1993 y de Opie et al, 1995.
a
Nifedipino de liberación inmediata; con el nifedipino OROS no parece que algunos antagonistas del calcio bloquearían el ionóforo del receptor ni-
se observe incremento de la frecuencia cardíaca. cotínico, limitando así la liberación adrenomedular de catecolaminas
-, aumento; ¯, disminución; ---, sin cambios. La selectividad vascular frente a en situaciones de estrés. Esta idea se ha reforzado recientemente con
la cardíaca está basada en experimentos in vitro, realizados en tejidos animales y estudios preclínicos que demuestran una disminución de la liberación
humanos, midiendo la potencia inotrópica negativa y vasodilatadora de los dis- de catecolaminas por bloqueo del canal receptor nicotínico por el dil-
tintos compuestos. tiazem, así como por estudios clínicos que demuestran una caída de los
niveles circulantes de catecolaminas en pacientes tratados con diltia-
zem y amlodipino.
flujo coronario. Sus efectos antihipertensores parecen in-
cluso más marcados en ancianos. Además, un leve efecto 3.3. Efectos directos sobre el corazón
natriurético evita la típica retención de fluido asociada al
uso de medicaciones vasodilatadoras. El ciclo cardíaco está controlado por oscilaciones de la
concentración citosólica del Ca2+ libre, que se incrementa
durante la sístole y disminuye durante la diástole. El in-
3.2. Problema de la taquicardia refleja
cremento de Ca2+ citosólico se debe a la apertura de un
El arco reflejo vasorregulador constituye una impor- canal de calcio del subtipo L. El Ca2+ extracelular, que
tante encrucijada que se modifica de manera distinta por penetra en el miocito por este canal, produce la rápida li-
los diferentes antagonistas del calcio. La caída brusca de beración de más Ca2+, almacenado en el retículo sarco-
las resistencias periféricas y de la presión arterial, provo- plásmico, generando así una señal que pone en marcha
cada por las dihidropiridinas de acción rápida, no pasa la maquinaria contráctil (fig. 37-2). Además, el Ca2+ que
inadvertida para el cerebro, cuyo centro vasomotor tron- entra por canales L es fundamental también para la gé-
coencefálico activa la eferencia simpática y pone en mar- nesis del potencial de acción en el nodo sinusal y para
cha un doble mecanismo compensador: la vasoconstric- regular la velocidad de conducción en el nodo auriculo-
ción periférica y el incremento de la frecuencia y gasto ventricular. Como en los vasos, todos los antagonistas del
cardíacos. De ambos es responsable la noradrenalina que calcio reconocen los canales L del corazón y, en conse-
se libera desde las terminaciones nerviosas simpáticas que cuencia, los bloquean, pero no todos lo hacen con la
inervan corazón y vasos, ayudada en casos extremos por misma afinidad y de la misma manera, y existen notables
la noradrenalina y la adrenalina procedentes de las célu- diferencias entre ellos.
las cromafines de la médula suprarrenal. Entran en juego Los antagonistas del calcio poseen efectos cronotró-
así las catecolaminas circulantes, tan eficientes para con- pico, dromotrópico e inotrópico negativos. Estos efectos
trolar la homeostasia cardiovascular, pero tan agresivas se ejercen de modo directo sobre el corazón y se contra-
para corazón y vasos cuando sus niveles circulantes se in- rrestan, en parte, por la activación simpática refleja, vía
crementan con demasiada frecuencia o durante dema- catecolaminas. Sin embargo, los efectos cardíacos son dis-
siado tiempo. tintos para cada fármaco. A dosis clínicas, el nifedipino
Puesto que son vasodilatadores más potentes y poseen no afecta la conducción auriculoventricular ni el nodo si-
menos acciones cardíacas, las dihidropiridinas activan más nusal. Sin embargo, el verapamilo y el diltiazem amino-
el reflejo vasorregulador que las benzotiazepinas y ben- ran la velocidad de disparo del marcapasos y enlentecen
cilalquilaminas. Por ello, el nifedipino produce una dis- la conducción auriculoventricular, dos propiedades que
creta taquicardia y un modesto incremento de la contrac- constituyen la base de su indicación en el tratamiento de
tilidad miocárdica; si a ello se une la disminución de la arritmias supraventriculares. Las diferencias entre dihi-
poscarga, se comprende el incremento del gasto cardíaco dropiridinas, bencilalquilaminas y benzotiazepinas se de-
y de la demanda de oxígeno que se produce. Esta activa- ben, probablemente, al distinto grado de dependencia de
ción simpática refleja será tanto más acusada cuanto más uso de cada uno de estos subgrupos de antagonistas del


calcio, explicado anteriormente (v. 2.3). El nifedipino no la taquicardia refleja secundaria a la administración de
muestra esta dependencia de uso pero el verapamilo, y nifedipino de liberación inmediata. Disponemos hoy en
en menor proporción también el diltiazem, incrementan la clínica de otras dihidropiridinas de segunda y tercera
su capacidad de bloqueo del canal L conforme aumenta generación con pocos (nitrendipino, nicardipino y amlo-
la frecuencia cardíaca. dipino) o nulos (isradipino, nisoldipino y felodipino) efec-
tos directos sobre el corazón. La selectividad por los va-
El hecho de que los antagonistas del calcio de los tres subgrupos blo-
queen ambos canales de Ca2+ de tipo L, los cardíacos y los vasculares,
sos de algunas de estas dihidropiridinas es hasta mil veces
merece una última consideración. Si bien es verdad que afectan cora- mayor que por el corazón (tabla 37-2) y, curiosamente,
zón y vasos, también es cierto que las dihidropiridinas son más vasodi- producen menor taquicardia refleja secundaria a la va-
latadoras y las bencilalquilaminas y las benzotiazepinas más cardiode- sodilatación.
presoras. Por ejemplo, la administración intravenosa de verapamilo Los efectos vasodilatadores de los antagonistas del cal-
disminuye la presión arterial sin que se produzca taquicardia refleja,
que se neutraliza por el efecto cronotrópico negativo directo que el fár- cio difieren notablemente según el lecho vascular que se
maco posee sobre el corazón. Es decir, el verapamilo afecta por igual considere. La vasodilatación es especialmente acusada en
vasos y corazón. Su efecto inotrópico negativo se contrarresta parcial- las arterias coronarias, en músculo esquelético y menos
mente por la disminución de la poscarga (debida a la caída de las resis- a nivel de vasos renales, gastrointestinales y cerebrales.
tencias vasculares periféricas) y por el incremento del tono adrenérgico.
Por ello, en pacientes sin insuficiencia cardíaca congestiva, el trabajo
Dilatan tanto las grandes ramas como los pequeños va-
cardíaco no se afecta y el rendimiento del corazón incluso puede in- sos de resistencia coronaria. Estos efectos están muy bien
crementarse, sobre todo si existe una situación isquémica que lo dete- documentados tanto en pacientes como en animales y son
riore. Sin embargo, el verapamilo intravenoso puede disminuir marca- muy relevantes para el tratamiento de la angina. En lo
damente la contractilidad y función ventricular izquierda. Como en el que concierne a la circulación cerebral se ha demostrado
caso de la vía intravenosa, la administración oral de verapamilo reduce
las resistencias vasculares periféricas; pero al contrario de la vía intra- que el nimodipino, a pesar de la existencia de potentes
venosa, el verapamilo oral no modifica la frecuencia cardíaca. Su efecto sistemas autorreguladores, incrementa el flujo cerebral
antianginoso se explica por la reducción de la demanda de oxígeno por al tiempo que disminuye la presión arterial sistémica.
el corazón. Aunque esta selectividad cerebral de nimodipino ha sido
Por vía intravenosa, el diltiazem produce una marcada reducción de
las resistencias vasculares periféricas y de la presión arterial, que oca-
puesta en duda por algunos autores, que sugieren efec-
siona un incremento reflejo de la frecuencia y gasto cardíacos. Segui- tos hemodinámicos similares para todos los derivados de
damente, la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de los niveles ini- dihidropiridinas, el hecho es que el nimodipino puede dis-
ciales debido a los efectos directos cronotrópico-negativos del fármaco. minuir las secuelas neurológicas secundarias a un ictus
Asimismo, la administración oral del diltiazem produce una caída pro- hemorrágico. Este efecto se atribuye a una disminución
longada de ambas, la frecuencia cardíaca y la presión arterial media. El
efecto inotrópico negativo del diltiazem es más modesto que el del ve- del espasmo de los vasos cerebrales, responsable de di-
rapamilo. cho episodio (v. cap. 34).

3.4. Selectividad tisular 4. Características farmacocinéticas
Al contrario de las bencilalquilaminas y de las benzo- La tabla 37-3 resume las constantes cinéticas de los dis-
tiazepinas, las dihidropiridinas poseen una marcada se- tintos antagonistas del calcio. Dadas las implicaciones de
lectividad por los vasos, en comparación con el corazón. estas constantes en sus efectos clínicos, se hace preciso
El menos vasoselectivo nifedipino produce marcada va- ponderar la influencia de la cinética sobre los cambios he-
sodilatación a dosis que apenas afectan el corazón; de ahí modinámicos que estos fármacos producen.

Tabla 37-3. Parámetros farmacocinéticos más importantes de algunos antagonistas del calcio

Volumen Excreción Intervalo
Biodisponibilidad Unión a proteínas de distribución Semivida de Aclaramiento urinaria sin normal de
oral (%) plasmáticas (%) (l/kg) eliminación (h) (ml/min/kg) metabolizar (%) dosificación (h)

Nifedipino 50 96 0,78 1,8 7,0 0 8
Verapamilo oral: 22 90 5 4,0 15a, b <3 8
sublingual: 35
Diltiazem 44 78 3,1 3,7 12 <4 6-8
Amlodipino 74 93 16 39 5,9 10 24
Felodipino 15 99,6 10b 14a 12 <1 24
Nicardipino 18 98-99,5 1,1 1,3 10,4 <1 8
Nimodipino 10 98 1,7 1,1 19 <1 4-8
Nitrendipino 11 98 3,8 4 21 <1 12-24
a
Se modifica con la edad (niños y ancianos).
b
Se modifica en hepatopatías.
Adaptado de INTERCON 96.


El fármaco dihidropiridínico nifedipino se absorbe por Nifedipino OROS Nifedipino en cápsula
250
vía oral con gran rapidez, alcanza su Cmáx en 20-45 min y

Concentración plasmática de nifedipino
presenta una semivida de eliminación de 3 horas. Por vía
200
sublingual, la absorción es aún más rápida. Sufre un ex-
tenso efecto de primer paso hepático. El efecto hipoten-
sor comienza a los 20 min (5 min por vía sublingual) y per- 150
dura 4-6 horas, lo que obliga a administrarlo 3-4 veces al

(mg/l )
día. La caída excesivamente brusca de la presión que 100
puede reducir la perfusión coronaria, las rápidas y fre-
cuentes oscilaciones que desencadenan efectos reflejos
50
contraproducentes, especialmente en hipertensos con is-
quemia coronaria, y la frecuencia de tomas al día que ha-
cen difícil el cumplimiento terapéutico promovieron el 0

desarrollo de formas galénicas de nifedipino más favora- 0 2 4 6 8 10 12 16 24
bles y la síntesis de nuevas dihidropiridinas con cinética Tiempo después de administración (h)
más controlable. El nifedipino de liberación prolongada Fig. 37-3. Evolución de los niveles plasmáticos de nifedipino
provoca picos plasmáticos posdosis menos pronunciados, tras su administración en forma de una tableta de liberación
pero las oscilaciones son demasiado grandes y, aunque la lenta o de una cápsula de tipo OROS (oral release osmotic sys-
semivida de eliminación es más prolongada, hay que ad- tem). (Adaptado de Brogden y McTavish, 1995.)
ministrarlo 2-3 veces al día. El preparado galénico OROS
(oral release osmotic system) es una cápsula oral de nife-
dipino que proporciona niveles plasmáticos constantes res. Existen fórmulas galénicas de liberación lenta que
durante 24 horas; así, 20 mg de nifedipino de liberación permiten administrar 240-360 mg una sola vez al día.
prolongada produce picos de hasta 200 mg/l y valles de El diltiazem se absorbe por vía oral en más del 90 %,
25 mg/l, mientras que 60 mg de la fórmula OROS produ- pero su primer paso hepático reduce la biodisponibilidad
cen niveles mantenidos de 30-40 mg/l durante las 24 ho- al 45 %. La acción hipotensora comienza a los 15-30 min
ras (fig. 37-3). Se dispone ya en España de esta fórmula. y alcanza su acmé a las 1-2 horas. Su semivida de elimi-
Las nuevas dihidropiridinas de segunda generación (is- nación es de 4-7 horas, debiendo ser administrado cada
radipino, felodipino, amlodipino, nisoldipino y nitrendi- 6-8 horas para obtener un efecto hipotensor estable. Se
pino) muestran mejor perfil farmacocinético. El amlodi- excreta por el riñón en una proporción sustancialmente
pino se absorbe lentamente por vía oral, alcanzando picos más baja que el nifedipino y verapamilo (35 %); el resto
plasmáticos a las 6-12 horas. Su semivida es, con diferen- se elimina por vía digestiva. La preparación galénica de
cia, la más prolongada de las dihidropiridinas: 35-48 ho- liberación lenta permite una dosificación de 2 veces al día.
ras. La disminución de su aclaramiento en el anciano re-
quiere una reducción de la dosis. Se une al mismo sitio
5. Reacciones adversas
que el nifedipino en el canal de Ca2+ de tipo L, pero su ci-
nética de asociación y disociación son mucho más lentas. La tabla 37-4 resume la incidencia de efectos adversos
Todo ello contribuye a que sus efectos hipotensores se de los antagonistas del calcio, que varía considerable-
instauren más lentamente y se prolonguen durante más mente según el tipo de fármaco. Así, el nifedipino de li-
tiempo. beración rápida produce efectos típicos de una vasodila-
La idea original que motivó el desarrollo del felodipino tación pronunciada en el 10 % de los pacientes (cefalea,
fue incrementar su selectividad vascular con respecto al rubor facial, mareos o edema periférico). Estos efectos
nimodipino. Tanto él como el isradipino, el nisoldipino y son considerablemente menores con las formulaciones de
el nitrendipino poseen semividas de eliminación interme- nifedipino de liberación lenta y con las dihidropiridinas
dias, mientras que el nicardipino y el nimodipino presen- de segunda generación, con una vida media más prolon-
tan una acción más breve. gada y niveles plasmáticos más estables.
El verapamilo por vía oral se absorbe casi por com- Al inhibir el esfínter esofágico, los antagonistas del cal-
pleto, pero sufre un extenso primer paso en hígado, con cio, sin distinción de clase, pueden ocasionar reflujo gas-
lo que su biodisponibilidad es del 10-20 %. Su metabo- troesofágico. Por inhibir la fibra lisa intestinal (cuya mo-
lito activo, el norverapamilo, se forma en el hígado con tilidad está asociada a la activación de canales L), los
rapidez y, al igual que el verapamilo, se elimina por riñón antagonistas del calcio producen estreñimiento, particu-
en el 75 %. La semivida del verapamilo es de 3-7 horas, larmente el verapamilo (30 % de los pacientes tratados).
pero aumenta significativamente durante su administra- El nifedipino de liberación rápida puede ocasionar ta-
ción crónica. Su amplia variabilidad farmacocinética quicardia refleja, con el consiguiente incremento del
obliga a un ajuste de dosis de manera individualizada en gasto cardíaco y de la demanda de oxígeno, lo que puede
cada paciente hipertenso. Los ancianos y los pacientes precipitar un cuadro de angina en pacientes con riesgo
con insuficiencia renal o hepática requieren dosis meno- coronario. El verapamilo y el diltiazem pueden producir


Tabla 37-4. Incidencia de los efectos adversos más destacados de algunos antagonistas del calcio (%)

Enrojecimiento Malestar Edema Provocación
facial Cefaleas Taquicardia y mareos Estreñimiento maleolar de angina

Nifedipino 6-25 7-34 Bajo-25 3-12 0 1-8 Bajo-14
(liberación rápida)
Nifedipino 0 16a 0 4 3 10-30 0
(liberación lenta)
Verapamilo 6-7 6 0 7 34 6 0
Diltiazem 0-3 4-9 0 6-7 4 6-10 0
Amlodipino 2 < Placebo 0 5 0 10 0
Felodipino 4-8 11-19b 1-2 6 0 14-36 0
(liberación lenta)
a
10 % con placebo.
b
12 % con placebo.
Adaptado de Opie et al, 1995.

bradicardia (acción directa sobre el nodo sinusal); su aso- nisoldipino y el nitrendipino se administran para la hi-
ciación con b-bloqueantes puede provocar hasta un paro pertensión leve moderada en monoterapia inicial a la
del nodo sinusal. dosis de 2,5-5 mg una vez al día (eficacia del 56 %); 5-
10 mg/día incrementan su eficacia al 73 %, consiguién-
dose el control adecuado a lo largo de las 24 horas. El
6. Interacciones farmacológicas
felodipino y el isradipino se administran a la dosis de 2,5-
El verapamilo incrementa el 35-70 % los niveles de di- 5 mg 2 veces al día. El verapamilo de liberación rápida se
goxina; en consecuencia, la dosis del digitálico debe re- administra a la dosis de 80-120 mg 3 veces al día; la fór-
ducirse al 50 % en ancianos y en pacientes con insufi- mula galénica de liberación retardada se emplea a la do-
ciencia renal que toman verapamilo, o bien sustituirlo por sis de 240-360 mg 1 vez al día.
otros antagonistas del calcio. El verapamilo reduce el Dada la ubicuidad del calcio como mensajero intrace-
efecto de primer paso hepático de propranolol y meto- lular, los antagonistas del calcio gozan de indicaciones te-
prolol, y compite con ellos por su unión a proteínas plas- rapéuticas crecientes:
máticas, aumentando sus niveles plasmáticos. Algo pare-
cido ocurre con el diltiazem y el propranolol. Asimismo, a) Angina de pecho. Sus efectos antianginosos se de-
el nifedipino incrementa los niveles circulantes de quini- ben a la vasodilatación coronaria y prevención de la va-
dina y fenitoína, y el verapamilo los de teofilina y car- soconstricción coronaria secundaria al ejercicio y a la
mabazepina. reducción de la poscarga por disminución de la presión
Los antagonistas del calcio más cardiodepresores (ve- arterial. Además, en el caso del verapamilo y el diltiazem,
rapamilo y diltiazem) potencian el efecto inotrópico pero no en el de las dihidropiridinas, se produce un en-
negativo de b-bloqueantes, disopiramida y quinidina, así lentecimiento de la frecuencia sinusal, una disminución
como la depresión de la conducción AV producida de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio y un efecto
por b-bloqueantes y digitálicos. La asociación de b-blo- inotrópico negativo, con la consiguiente disminución de
queantes cardiodepresores con antagonistas del calcio la demanda miocárdica de oxígeno. El espasmo corona-
no es aconsejable, pues se incrementa el riesgo de dis- rio es una importante causa de la angina en respuesta al
minución de la contractilidad miocárdica, de bradicar- frío o a la hiperventilación, así como en la angina variante
dia, de bloqueos AV, de hipotensión, de disnea y de in- de Prinzmetal. Los antagonistas del calcio previenen di-
suficiencia cardíaca. Esto es especialmente cierto en cho espasmo en estas situaciones (v. cap. 40).
pacientes con una fracción de eyección inferior al 40 %. b) Hipertensión arterial. Se debe a su efecto vasodi-
Las dihidropiridinas más vasoselectivas de tipo nisoldi- latador y a un ligero diurético y natriurético, más marcado
pino no presentarían, en principio, estos inconvenientes. en el caso del isradipino. El verapamilo y el diltiazem son
menos vasodilatadores que las dihidropiridinas, pero son
7. Aplicaciones terapéuticas antihipertensores igualmente eficaces (v. cap. 39).

Tomando como base su acción hipotensora, la dosifi- Un hecho adicional que reviste interés es la reducción de la masa
cación de los antagonistas del calcio ha de ser ajustada a ventricular izquierda cuando se administran a hipertensos durante un
la respuesta de cada paciente. Respecto al nifedipino de tiempo prolongado; este efecto es mayor para el verapamilo que para
el diltiazem y las dihidropiridinas. En ancianos, cuya hipertensión es
liberación inmediata se emplea la dosis de 20 mg cada más sensible a los antagonistas del calcio, también se ha demostrado
6 horas; en liberación retardada, 20 mg cada 8 horas; en que el verapamilo reduce la hipertrofia ventricular izquierda, con la con-
fórmula OROS, 60 mg una vez al día. El amlodipino, el siguiente mejoría del llenado diastólico del ventrículo izquierdo. La re-


ducción de la masa ventricular izquierda es un signo pronóstico favo- mortalidad). Recientemente, algunos estudios de casos y controles, de
rable, pues disminuye el riesgo de arritmias y accidentes isquémicos. cohortes y de metaanálisis han reavivado la polémica en torno a si los
antagonistas del calcio son cardioprotectores o no, y si aumentan la su-
c) Otra enfermedad vascular. La acción vasodilata- pervivencia en pacientes hipertensos tratados con antagonistas del cal-
dora resulta útil para prevenir el espasmo en ciertas vas- cio o no. Las dudas se centran en el nifedipino de liberación rápida y
corta duración de acción, seguramente debido a la brusca vasodilata-
culopatías periféricas (p. ej., enfermedad de Raynaud y ción y a la respuesta neurohumoral refleja que provoca. Como ya se ha
tromboangitis obliterante, v. cap. 41) y en el espasmo re- comentado, los antagonistas del calcio son muy diferentes unos de otros.
flejo tras hemorragia subaracnoidea (particularmente el Con amlodipino, e incluso con nifedipino OROS, esta reacción humo-
nimodipino, v. cap. 34). La hiporreactividad vascular que ral no tiene lugar, ni tampoco acontece con verapamilo y diltiazem.
Cuando se conozcan los resultados de varios ensayos clínicos en curso,
producen es también utilizable en el tratamiento de las quizá podamos resolver las dudas sobre los efectos de las nuevas dihi-
migrañas, con carácter preventivo (v. cap. 19). dropiridinas y de otros antihipertensores sobre la supervivencia en la
d) Cardioprotección. La cardioprotección que ofrecen enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca y la hipertensión arte-
los antagonistas del calcio abarca los siguientes efectos: a) rial a largo plazo. En cualquier caso, esta controversia está cambiando
mejora del flujo coronario; b) reducción de la poscarga; c) los hábitos de prescripción en la profilaxis secundaria del infarto de mio-
cardio; en los últimos años se aprecia una disminución gradual de la
supresión de arritmias ventriculares; d) disminución de la prescripción de antagonistas del calcio en favor de los b-bloqueantes (v.
muerte celular, por prevenir la sobrecarga de calcio que también caps. 36 y 40).
acontece durante episodios de isquemia miocárdica; e) dis-
minución de la agregación plaquetaria; f) efectos antiate- e) Arritmias cardíacas. Los efectos antiarrítmicos de
romatosos, y g) reducción de la hipertrofia ventricular iz- verapamilo y diltiazem en la taquicardia supraventricu-
quierda e incremento del llenado ventricular. lar se explican por la inhibición del nodo AV. El nife-
dipino y las otras dihidropiridinas no son eficaces (v.
Los estudios de laboratorio han demostrado que todos los antago- cap. 38). Otras indicaciones cardiovasculares son la mio-
nistas del calcio protegen por igual el miocardio isquémico. Sin em-
bargo, existen importantes diferencias a la hora de valorar su potencial
cardiopatía hipertrófica, ciertos casos de hipertensión
clínico para la prevención secundaria del infarto de miocardio, según pulmonar primaria, enfermedad de Raynaud, vasos-
se desprende de estudios de metaanálisis. El tratamiento con nifedipino pasmo cerebral secundario a una hemorragia subarac-
no produjo efecto o incrementó la mortalidad (riesgo relativo mayor de noidea, ictus agudo isquémico, profilaxis y tratamiento de
1). El diltiazem no fue eficaz cuando los pacientes se analizaron glo-
la migraña, y nefroprotección. La insuficiencia cardíaca
balmente; sólo en el subgrupo de pacientes con infartos no Q se mos-
tró eficaz. El verapamilo disminuye la incidencia de reinfartos; este con fondo hipertensivo e isquémico coronario podría ser
efecto fue particularmente relevante en pacientes con buena función otra indicación de los antagonistas del calcio. Natural-
ventricular izquierda. Resulta interesante la comparación de los efec- mente, los más cardiodepresores (nifedipino, verapamilo
tos de b-bloqueantes y verapamilo sobre la supervivencia postinfarto, y diltiazem) están contraindicados. Los más vasodilata-
ya que hasta ahora sólo se habían aceptado los b-bloqueantes para la
prevención secundaria del infarto de miocardio. La figura 37-4 mues-
dores selectivos (nisoldipino, isradipino y felodipino) po-
tra que el riesgo relativo en 23 ensayos con b-bloqueantes (0,8) fue muy drían ser más seguros. Se están realizando ensayos clíni-
similar al de verapamilo (disminución del 20 % del riesgo relativo de cos para confirmar o descartar esta interesante indicación.

Resumen de 10 ensayos
con menos de 50 muertes
Tratamiento a largo plazo
con b-bloqueantes

Diez ensayos individuales
con más de 50 muertes

Mortalidad tardía
en 3 ensayos

Media de todos los ensayos
Ensayos con
verapamilo

DAVIT II
DAVIT I (mortalidad tardía)
DAVIT I y II

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2.0

Riesgo relativo (odds ratio)

Fig. 37-4. Datos de mortalidad postinfarto de miocardio extraídos de estudios realizados con b-bloqueantes y verapamilo. Los da-
tos se expresan como riesgo relativo (odds ratio). (Adaptado de Hansen, 1992.)


f) Protección renal. Poseen un efecto protector de la Además, tampoco poseen ninguna farmacología definida los cana-
función renal, por lo que están encontrando indicaciones les T, que regulan la frecuencia de descarga de potenciales de acción en
neuronas, corazón y quizá también en los pequeños vasos. Los fárma-
en nefropatías y en la insuficiencia renal secundaria al uso cos bloqueantes T podrían tener funciones de normalización de ritmos
de radiocontrastes, ciclosporina y aminoglucósidos, así neuronales o cardíacos alterados.
como en la del trasplante renal.
g) Otras indicaciones. Puesto que el Ca2+ es respon-
sable del acoplamiento excitación-contracción en todos BIBLIOGRAFÍA
los músculos del organismo y los antagonistas del calcio
bloquean también los canales de tipo L y la entrada de Agusti A., Arnau JM, Laporte JR. Clinical trials versus clinical practice
in the secondary prevention of myocardial infarction. Eur J Clin
calcio en el músculo liso de otros órganos, pueden ser úti- Pharmacol 1994; 46: 95-99.
les, aunque sus resultados son muy variables y a veces es- Bakris GL. Hypertension in diabetic patients: an overview of interven-
casos, en espasmos de los tractos digestivo, biliar, uterino, tional studies to preserve renal function. Am J Hypertens 1993; 6:
bronquial y uretral. Se pueden utilizar en la acalasia y en 140S-147S.
Brogden RN, McTavish D. Nifedipine gastrointestinal therapeutic sys-
espasmos esofágicos (v. cap. 44), que cursan con disfagia
tem (GITS). A review of its pharmacodynamic and pharmacokine-
y dolor retrosternal; en la incontinencia urinaria y enu- tic properties and therapeutic efficacy in hypertension and angina
resis nocturna; en la vejiga irritable y adenoma de prós- pectoris. Drugs 1995; 50: 495-512.
tata, que cursan con hiperreactividad del detrusor. Tam- Burges RA. Review of the pharmacology of amlodipine. J Cardiovasc
bién pueden ser útiles para prevenir el parto prematuro Pharmacol 1992; 20(supl A): S1-S5.
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pertensive agents. Am J Hypertens 1996; 9: 110-121.
8. Promotores del calcio Fleckenstein A. History of calcium antagonists. Circ Res 1983; 52(supl
Existe un derivado del nifedipino, conocido con las siglas BayK8644, I): 3-16.
que retrasa el cierre de los canales de Ca2+ del subtipo L, en vez de ace- Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: dose related increase in
lerarlo, como hacían todas las dihidropiridinas conocidas hasta enton- mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;
ces. En consecuencia, el BayK8644 abrió la puerta a un nuevo grupo de 92: 1236-1331.
fármacos que, por incrementar la entrada de Ca2+ en células excitables Gandia L, Casado LF, Lopez MG, García AG. Separation of two path-
(promotores del calcio), producían un potente efecto inotrópico posi- ways for calcium entry into chromaffin cells. Br J Pharmacol 1991;
tivo y una poderosa vasoconstricción. Se ha demostrado que el 103: 1073-1078.
BayK8644 posee también efectos en células no cardiovasculares dota- Gandía L, Villarroya M, Sala F et al. Inhibition of nicotinic receptor-
das de canales L y favorece el acoplamiento excitación-secreción, pro- mediated responses in bovine chromaffin cells by diltiazem. Br J
moviendo la liberación de catecolaminas. A priori, un promotor del cal- Pharmacol 1996; 118: 1301-1307.
cio podría tener indicaciones en la insuficiencia cardíaca (efecto García AG, Sala F, Reig JA et al. Dihydropyridine BayK8644 activa-
inotrópico positivo) y en cuadros graves de hipotensión, shock o mi- tes chromaffin cell calcium channels. Nature 1984; 309: 69-71.
graña (efecto vasoconstrictor). Sin embargo, el riesgo de precipitar un García AG, Albillos A, Gandía L, Lopez MG, Michelena P, Montiel C.
cuadro de isquemia miocárdica por producir vasoconstricción corona- w-Toxins, calcium channels and neurosecretion. En: Lazarovici P,
ria frenó el desarrollo clínico del BayK8644. Más recientemente, han Gutman Y, eds. Cellular and molecular mechanisms of toxin action.
surgido otros promotores del calcio con escasos efectos vasoconstric- Harwood Academic, 1997.
tores coronarios, que producen, sin embargo, vasoconstricción perifé- Hansen JF. Secondary prevention with calcium antagonists after acute
rica y un efecto inotrópico positivo más moderado; uno de ellos, el myocardial infarction. Drugs 1992; 44(supl 1): 33-43.
PCA50941, está en estudio preclínico en cuadros experimentales de INTERCON 96. Parámetros farmacocinéticos. Madrid: EDIMSA,
shock y otro, el BayK5959, se encuentra en fase II de ensayos clínicos 1996.
en la insuficiencia cardíaca. Leenen FHH, Furney A. Comparison of the effects of amlodipine and
diltiazem on 24-hour blood pressure, plasma catecholamines, and
left ventricular mass. Am J Cardiol 1996; 78: 203-207.
9. Canales de calcio de tipo no L Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognos-
tic implications of echocardiographically determined left ventricu-
Como ya se ha indicado (v. 1), los canales de Ca2+ que expresan di- lar mass in the Framingham Heart study. N Engl J Med 1990; 322:
versas células excitables son de varios subtipos, siendo los L la diana de 1561-1566.
los antagonistas del calcio clínicamente útiles analizados en este capí- Messerli FH. «Cardioprotection». Not all calcium antagonists are cre-
tulo. Pero los canales N, P y Q controlan la entrada de Ca2+ en diversas ated equal. Am J Cardiol 1990; 66: 855-856.
neuronas centrales y periféricas, modulando, entre otras funciones, la Messerli FH, McLoughlin M. Calcium channel antagonists: What do
liberación de diversos neurotransmisores excitadores e inhibidores. En they offer? Drug Ther Bull 1993; April: 19-26.
la tabla 37-1 se indican algunas sustancias bloqueantes de dichos cana- Muiesan G, Agabiti-Rosei E, Romanelli G, Muiesan ML, Castellano
les, pero todas ellas son de carácter peptídico. Está siendo ensayado el M, Beschi M. Adrenergic activity and left ventricular function du-
SNX111, análogo semisintético de w-CTx-MVIIA. Pero existe gran in- ring treatment of essential hypertension with calcium antagonists.
terés por encontrar moléculas no peptídicas por su más fácil manejo. Si Am J Cardiol 1986; 57: 44-49.
estas moléculas son capaces de limitar o favorecer la liberación de uno Neher E. Ion channels for communication between and within cells.
u otro neurotransmisor (p. ej., glutamato, noradrenalina, serotonina, Science 1991; 256: 498-502.
sustancia P, opioides endógenos, acetilcolina y GABA) en determina- Olivera BM, Miljanich G, Ramachandran J, Adams ME. Calcium chan-
das áreas cerebrales o de la médula espinal, podrían mejorar una de- nel diversity and neurotransmitter release: the w-conotoxins and
terminada función o ejercer un efecto neuroprotector. Algunas de las w-agatoxins. Annu Rev Biochem 1994; 63: 823-867.
enfermedades diana de estos fármacos potenciales serían el ictus, Par- Opie LH, Frishman WH, Thadani U. Calcium channel antagonists (Cal-
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