Psicopatologia experimental

1. PSICOPATOLOGIA
EXPERIMENTAL
Enfermedades Mentales y su Tratamiento

2. Psicopatología Experimental
• Estudio del aprendizaje y
respuestas conductuales en
animales.
• Utilización de modelos
animales en el estudio de
trastornos psiquiátricos.
• Provocación deliberada de
psicopatologías en el
laboratorio para investigar el
origen y mecanismos
subyacentes de una
enfermedad y diseñar nuevas
terapias.

3. Ivan Pavlov (1849-1936)
XIV CONGRESO MEDICO INTERNACIONAL
CONFERENCIA
Ivan P. Pavlov.
Director del Departamento de Fisiología. Instituto de
Medicina Experimental i Profesor de Farmacología
de la Academia Médica Militar, Moscú, Rusia:
“Psicología y Psicopatología experimentales
en animales”.
Salón de Actos de la Facultad de Medicina de la
Universidad Complutense
Madrid, 28 de abril de 1903
Premio Nóbel en Fisiología o
Medicina, Diciembre 1904

4. Pavlov: Not dog´s best friend
Neurosis Experimental
en perros: Alteraciones
conductuales debidas a
“excitación o inhibición
generalizada del SNC”.
Modelo de Condicionamiento
Clásico (Pavloviano):
Un estimulo no condicionado
(ENC) provoca siempre una
respuesta no condicionada (RNC).
Cuando el estimulo condicionado
es pareado una y otra vez con un
ENC, induce una respuesta,
equivalente a la RNC, que
constituye una respuesta
condicionada (RC).

5. Jules H Masserman
• Psiquiatría dinámica: “toda conducta resulta de las
potencialidades genéticas del organismo, de las
diferentes rutas y velocidad de maduración y de sus
experiencias exclusivas”.
• Establecer una base experimental con el objetivo de
encontrar formas eficaces de terapéutica: “inducir
psicopatologías en animales y después curarlos”.
• La psicopatología es causada por conflictos y no es
necesario utilizar estímulos dolorosos para
provocarla.
Principles of Dynamic Psichiatry, Saunders,
Philadelphia, 1961

6. El gato neurótico de Masserman
• Entrenar al gato para obtener alimento.
• Lanzar descargas de aire comprimido a la cara
del gato al ir por alimento, luego de un
estimulo condicionado.
• Respuesta: ansiedad, hipertensión, taquicardia,
diarrea, letargia, agresividad.
• Conflicto entre necesidad de comer y evitación
de un estímulo doloroso.
• Presentar un macho y alimento a una gata en
celo y hambrienta: ansiedad, evitación
compulsiva o depresión
The neurotic cat, in Readings in Psichiatry
Today, CRM Books, Del Mar California, 1969

7. Principios Biodinámicos
• I) Principio de motivación: la conducta es dirigida hacia la
satisfacción de necesidades fisiológicas.
• II) Principio de evaluación ambiental: la conducta es
contingente y adaptativa a la interpretación que el organismo
realiza de su medio ambiente total, de acuerdo a las
capacidades y experiencias previas.
• III) Principio de substitución: los patrones de conducta tienden
a desviarse o fragmentarse bajo estrés y cuando son
bloqueados asumen formas sustitutivas y simbólicas.
• IV) Principio del conflicto: Dos o mas motivaciones entran en
conflicto si sus patrones consumatorios son parcial o
totalmente incompatibles: aumenta la ansiedad, la conducta se
vuelve vacilante, errática y aparentemente no adaptativa
(“neurótica”) o excesivamente sustitutiva o simbólica
(“psicótica”).

8. Harry F. Harlow
• Establecimiento de vínculos afectivos, privación y desarrollo de
psicopatología en monos. Ruptura artificial de los vínculos.
• En que medida el establecimiento de vínculos apropiados en la
etapa adecuada del desarrollo posibilitan el comportamiento
normal adulto.
• Aislamiento social total (privación): monos aislados desde su
nacimiento, con “madres” inanimadas, por 3-6-12 meses:
anorexia, aislamiento, respuestas exageradas de terror, temerosos
(síndrome depresivo).
• Aislamiento social parcial (deprivación): monos en jaulas
individuales que pueden ver, oir y oler a otros monos, aunque no
tienen contacto físico con ellos: catatonia, estereotipia,
hiperagresividad (síntomas esquizofrénicos).
Learning to Love: Ballantine Books,
New York, 1973

9. Los monitos de Harry Harlow
When presented with examples of mindless animal
experiments, scientists usually claim that we, as lay-
people, do not understand the importance of their work.
But the fact is that, many animal experiments are
performed merely to prove the obvious. Nowhere is this
more true that in experimental psychology. Among the
best-known psychology experiments are those of H.F.
Harlow, who in the late 1950s began a series of maternal
deprivation experiments at the University of Wisconsin
Primate Research Centre.

10. Martin Seligman: Back to the dogs

11. Learned Helplessnes
(Desesperanza, desamparo o indefensión aprendida)
• Perros colocados en una jaula de dos
compartimientos, la aplicación de
choques eléctricos provoca carreras,
saltos, aullidos, y escape.
• Aplicación de choques eléctricos
inevitables a perros inmovilizados: El
animal aprende que la situación es
incontrolable.
• En la jaula de condicionamiento, los
perros reaccionan igual, luego se echan
y reciben pasivamente los choques
disminuyendo el escape.
• Ha llegado a ser uno de los métodos
mas populares para evaluar actividad
antidepresiva.

12. Hipótesis de la Desesperanza Aprendida
Los animales, incluyendo el hombre, cuando son
expuestos a eventos aversivos sobre los cuales no
tienen control, sufren una disminución en la motivación
para responder, déficit cognitivos que interfieren con
nuevos aprendizajes, y trastornos emocionales, primero
ansiedad y luego, con la exposición prolongada al
evento aversivo, depresión.
La cognición es el corazón de la teoría de Seligman.
Confirmada en perros,
gatos, ratas y seres Seligman ME, Fall in Helplessness, Psychology
humanos. Today, Vol. 7, Nº 1, Junio 1973).

13. Hipótesis del Déficit de Activación
Motora
• Según JM Weiss, la desesperanza aprendida es
producida por “cierta forma de debilitación inducida
por estrés”, basado en que..
• El pobre desempeño evitación-escape en los perros
era evidente 24 h después de la sesión de choques
inescapables pero estaba totalmente ausente cuando
se ensayaba 48 h después.
• La rápida disipación del efecto de la desesperanza
aprendida no sería característica de aprendizaje sino
que indicaría un desbalance fisiológico de corta
duración que se corrige a si mismo con el tiempo.

14. Estrés y Noradrenalina (NA)
El nivel de NA cerebral
se reduce en forma
aguda después de la
exposición a choques
inescapables, pero se
recupera en las
siguientes 48 h,
desapareciendo la
desesperanza.

15. Modelos Animales
• Un modelo es una representación simple de un
sistema complejo.
• Típicamente, los modelos son preparaciones
animales que intentan imitar una condición
humana, incluyendo psicopatologías.
• Importantes herramientas en el estudio de los
trastornos psiquiátricos ya que permiten usar
métodos que no pueden ser usados en humanos
por razones éticas

16. Propósitos de un Modelo Animal
• Intentar reproducir un síndrome psiquiátrico
completo en un laboratorio animal (difícil de
conseguir).
• Proporcionar un camino para estudiar
sistemáticamente los efectos de tratamientos
terapéuticos potenciales. El modelo puede o no
imitar el trastorno psiquiátrico real. Solo intenta
reflejar la eficacia de agentes terapéuticos nuevos
(“isomorfismo farmacológico”).
• Imitar solo signos o síntomas específicos
asociados con condiciones psicopatológicas, en
lugar de imitar un síndrome completo.

17. ¿ Qué aporta realmente el estudio en
animales a estas entidades?
• Los modelos permiten especular con
hipótesis principalmente neurobiológicas.
• Los modelos son necesarios para el
desarrollo de nuevos psicofármacos para el
tratamiento de las psicopatologías humanas.

18. Criterios para Evaluar un Modelo
• Fiabilidad: se refiere a la consistencia,
estabilidad y reproducibilidad con la cual se
observan las variables de interés.
• Validez: se refiere al grado en el cual un
modelo es útil para un determinado
propósito, ejemplo: aclarar los mecanismos
fisiopatológicos de los trastornos
psiquiátricos humanos.

19. Tipos de Validez
 Validez Predictiva: Capacidad del modelo para
identificar drogas con potencial valor terapéutico para
tratar trastornos psiquiátricos humanos (isomorfismo
farmacológico).
 Validez de Constructo: Exactitud con la cual la prueba
mide lo que intenta medir (raramente puede
establecerse).
 Validez Etiológica: Las etiologías involucradas en la
conducta observada en el modelo animal y en la
condición humana son idénticas.
 Validez Aparente: Similitud fenomenológica entre la
conducta exhibida por el modelo animal y los síntomas
específicos de la condición humana.

20. Modelos Animales de Psicosis y
Trastorno Bipolar

21. Modelos Animales de Psicosis y
Trastorno Bipolar
No sabemos si existen las psicosis y el trastorno
bipolar en animales (probablemente no).
De manera cierta, no sabemos si podemos
inducirlas experimentalmente (probablemente sí).
Si existen o se inducen: ¿son semejantes al ser
humano? (probablemente no).
Si existen o se inducen: ¿se pueden tratar del
mismo modo? (probablemente sí).

22. Modelos animales de esquizofrenia
• Dificultad para desarrollar un modelo de
esquizofrenia, dada la complejidad de la
patología.
• Esquizofrenia se caracteriza por déficits en
procesos relacionados con atención,
procesamiento de la información,
percepción y filtración de estímulos
sensoriales (“sensorimotor gating”).

23. Modelos de Esquizofrenia
• Tratamiento crónico con psicoestimulantes:
– En humanos induce psicosis paranoica.
– En animales induce sensibilización a algunas
conductas (estereotipia) y habituación a otras
(exploración).
• Tratamiento con antagonistas de receptores NMDA
– Fenciclidina, ketamina, dizoclipina
– En humanos, induce sintomas psicoticos y
trastornos cognitivos.
– En animales, aumento temporal de actividad
locomotora.
• Tratamiento con drogas psicotomiméticas
– LSD, mescalina.
– En humanos induce alucinaciones visuales.
– En animales, cambios en actividad locomotora o
alteración conductual.

24. Modelos de Esquizofrenia
• Modelos sensoriomotores y cognitivos:
– Adquisición de respuestas condicionadas.
– “Prepulse Inhibition (PPI)”: Reducción de una
respuesta de sobresalto por un estimulo sensorial
previo. Tratamientos dopaminergicos disminuyen
PPI. PPI está reducido en la esquizofrenia
– “Latent Inhibition (LI)”: Inhibición de una respuesta
condicionada (evitación de un choque) por
preexposición al estimulo condicionado (un tono
auditivo). LI es anormal en esquizofrénicos,
incapacidad para ignorar estímulos irrelevantes

25. Modelos Animales de Depresión

26. Modelos Animales de Depresión
 Pueden ser útiles para identificar agentes con efectos
sobre determinados sistemas neuroquímicos (5-HT o
noradrenalina).
 Pueden ser inútiles para identificar antidepresivos
efectivos con diferentes mecanismos de acción.
 Posibilidad de investigar respuestas fisiológicas
vistas en deprimidos, por ej. a nivel endocrino o
inmunológico.
 Los modelos son útiles para el tamizaje de nuevas
moléculas pero, por sus limitaciones, no son garantía
contra fracasos en el desarrollo clínico.

27. Requisitos de un Modelo Animal
de Depresión
• Mostrar cambios conductuales que simulen
aquellos que ocurren en pacientes deprimidos.
• Los síntomas deberían responder (normalizarse)
cuando se administra un antidepresivo.
• Deberían responder óptimamente solo con
administración crónica.
• La mayoría de los modelos no cumple estos
requisitos.

28. Modelos Animales de Depresión
• Conductas inducidas por Reserpina:
– Uno de los primeros modelos para imitar un
trastorno psiquiátrico. En humanos induce
síntomas de depresión.
– En roedores induce depresión locomotora.
• Desesperanza Aprendida:
– Variedad de paradigmas en que el animal es
expuesto a estímulos aversivos inescapables
(choques, inmovilización, etc), que inhiben
aprendizaje de respuestas de escape y evitación.
Tiene validez predictiva.

29. Modelos Animales de Depresión
• Desesperación Conductual:
– Relacionada con la desesperanza aprendida.
– Natación forzada en ratas y ratones
– Suspensión de la cola en ratones
• Modelo de estrés crónico leve.
• Modelos Genéticos:
– Selección en base a fenotipo, animales
transgénicos y “knockout”

30. Natación forzada
Suspensión de
la cola

31. Anhedonia Inducida por Estrés
• Eventos vitales estresantes predisponen a la
depresión.
• Ratas sometidas a una situación de estrés crónico,
leve e impredecible muestran pérdida de sensibilidad
a la recompensa:
– Consumo de sacarosa
– Capacidad de asociar recompensa con un
ambiente característico.
– Sensibilidad a estimulación eléctrica cerebral
gratificante.
• La conducta normal se restituye con el tratamiento
crónico con antidepresivos y electrochoque.
• Validez aparente, etiológica y predictiva.

32. Depresión humana y anhedonia
inducida por estrés en ratas
Depresión hombre Anhedonia ratas
Sintomas Humor deprimido No puede ser simulado
Pérdida de interés o placer Anhedonia
Disminución interés sexual Disminución act sexual
Baja autoestima Disminución agresividad
Factores de riesgo Eventos vitales estresantes Estrés crónico leve (ECL)
Aislamiento en infancia Animales aislados son mas
vulnerables al ECL
Marc. biológicos Disminuye latencia REM Disminuye latencia REM
Aumenta tiempo total REM Aumenta tiempo total REM
Trat. activos Triciclicos, atípicos, ISRS, Triciclicos, atípicos, ISRS,
ISRN, IMAO, TEC, otros ISRN, IMAO, TEC, otros
Trat. inefectivos Ansiolíticos, antipsicóticos,
psicoestimulantes,
Ansiolíticos, antipsicóticos,
psicoestimulantes, analgésicos
analgésicos

33. Modelos Animales de Miedo y
Ansiedad

34. Modelos Animales de Ansiedad
 La mayoría solo intenta imitar aspectos conductuales
que son vistos en trastornos de ansiedad.
 Modelos de ansiedad basados en respuestas
condicionadas y no condicionadas, estados de miedo
inducido por drogas, estimulación cerebral o estimulo
social adverso.
 La teoría detrás de estos modelos es que el miedo o la
ansiedad determina inhibición de la conducta ya que
los ansiolíticos pueden reducir la inhibición.
 Los modelos mas antiguos que permiten detectar BDZ
fallan en detectar drogas con otros mecanismos de
acción.

35. Modelos Animales de Miedo y
Ansiedad
• Miedo y ansiedad son señales de alerta que protegen
al organismo y lo capacitan para tomar medidas
defensivas.
• Miedo no condicionado o no aprendido : es el
natural, innato o instintivo: miedo a la oscuridad,
ambientes desconocidos, depredadores, ruidos
intensos, estímulos dolorosos. Los estímulos que lo
provocan son llamados no condicionados.
• Miedo condicionado o aprendido: es el adquirido por
asociación con un estímulo aversivo. Aumenta el
valor adaptativo del miedo innato. La mayoría de los
miedos son adquiridos. Los estímulos condicionados
provocan miedo porque se asocian con un estimulo
no condicionado.

36. ¿Qué es el Miedo?
Una sensación de agitación y ansiedad
causada por la presencia o inminencia
de un peligro.
Un estado emocional adaptativo que
motiva y organiza respuestas defensivas
necesarias para la supervivencia.
El miedo se is infiere por la presencia de
respuestas defensivas (“fight, flight or
freezing”)

38. Miedo y Ansiedad no Condicionados
Claro-obscuro
‘’Open field’’
Laberinto en cruz elevado
Piso perforado “Murble burying”

39. Efectos de A. polystachya
A. POLYSTACHYA: LABERINTO EN CRUZ
*
60
50
*** ** * * *
PORCENTAJE
40
30
20
10
0
% ENTRADAS % TIEMPO
CONTROL AP-1.56 AP-6.25 AP-12.5 AP-25 AP-50 DZP-1

40. Miedo Condicionado
• Sobresalto potenciado por miedo:el miedo se refleja por la
intensidad del sobresalto (acústico o táctil) facilitado por un
EC previamente pareado con un ENC.
• Miedo contextual condicionado (clasico o pavloviano):
cambio en actividad locomotora (congelamiento) cuando el
animal es colocado en la cámara donde el EC fue pareado
con ENC. El miedo se generaliza al EC.
• Condicionamiento de evitación (instrumental u operante):
el EC (tono o luz) es pareado con un ENC (choque
eléctrico). El ENC provoca respuestas de escape. El EC es
la señal de alerta que provoca respuesta de evitación.

41. Sobresalto
potenciado por
miedo
McNish, Gewirtz, & Davis, Beh Neurosci, 2000

42. Miedo Condicionado

43. Variaciones del Miedo
Condicionado
A. Contextual B. Solo Contextual
señalizado CONTEXTUAL
TRAINING
TEST
CUED TEST
C. Discriminación Contextual
TEST
TRAINING TRAINING Context 1
CONTEXTUAL
TEST Context 2
Context 1

44. Miedo Contextual Condicionado
100 Señalizado
75
Freezing (%)
50
25
100 Training
0
75 0 1 2 3 4 5 6
Freezing (%)
Time (min)
50
100 Contextual
25
75
Freezing (%)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 50
Time (min)
25
0
0 1 2 3 4 5
Time (min)

45. Evitación Pasiva
Step-Through Step-Down
Training Training
Test: latencia para entrar Test: latencia para bajar

46. Evitación Activa
Training Test:
Como evitar el castigo?

47. Efectos de A. polystachya
CONDICIONAMIENTO DE EVITACION ACTIVA
30
25
*
20
% CARs
15
10
* *
5
0
* *
CONTROL AP-1.56 AP-6.25 AP-12.5 AP-25 AP-50
CONDICIONAMIENTO DE EVITACION PASIVA
300
250
200
SEGUNDOS
150
* *
100
50
0
CONTROL AP 12.5 AP 25 AP 50 AP 100

48. CONCLUSIONES
 El análisis dimensional de los trastornos
psicopatológicos, en particular la psicosis, es
imposible de ser investigado “a priori” en modelos
animales.
 A pesar de sus limitaciones, los modelos animales
pueden ser instrumentos muy útiles para la
comprensión de los mecanismos fisiopatológicos
involucrados en los trastornos psiquiátricos y en la
investigación psicofarmacológica que aporte
nuevas respuestas terapéuticas.

49. Pero…no olvidar que:
 La psicopatología puede ser experimentalmente
estudiada en animales.
 Los animales poseen temperamento.
 La variabilidad temperamental es común en los
animales.
 Las respuestas adaptativas deficientes son tan
posibles en los animales como en el ser
humano.
Pavlov,1941; Liddell,1947; Masserman,1943; Hebb, 1947.