Morfogenesis sistema esqueletico

MORFOGENESIS
DEL SISTEMA
ESQUELETICO
PROFESOR: Dr JUAN CARLOS MUNEVAR N

Ana Carolina Reyes Gallego

MECANISMO DEL
DESARROLLO

Eventos genéticos Trascripción

Enviar y recibir el mensaje

Elaborar y responder a
Pluripotencialidad celular
los mensajes

Interacción célula – célula y célula - matriz

HOMEOBOX Funcionan en el establecimiento de
GENES patrones en el esqueleto

hoxa-2
hoxd-13
hoxa-13
Dlx5
msx-1
msx-2

FACTORES DE TRANSCRIPCION

Pueden proveer una guia para los eventos en la
diferenciacion osteogenica

Finger zinc
CBFA 1
Diferenciacion del
Helix – loop – helix
Osteoblasto Leucine zipper
proteins

MIEMBROS SUPERFAMILIA
TGF - β

BMP
Proteínas morfogeneticas óseas
Control local del dllo oseo
Regulado
GDFs
Factores de Crecimiento y
diferenciación

FGFs
Mediadores del Crecimiento Local
IGF-1

CONTROL

ESTRUCTURA OSEA

Persiste durante toda la vida

REMODELADO OSEO

recambio – reestructuración hueso preexistente

C
Células
O ORGÁNICO 30%

M Matriz Colágeno tipo I y IV

90%
P Proteínas no
colágenas
O Agua 25%

N
K
E Na
F
N INORGÁNICO 70% Hidroxiapatita
(Ca (PO ) (OH) ) 95%
10 4 6 2

T Cl Mg

E
S
Sodek Jaro, McKee Marc D.: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY OF ALVEOLAR BONE. Periodontology 2000, Vol. 24, 2000: 99 - 126

C
É
L - Origen mesenquimal
U - Cuboidal
L - Mayor actividad secretoria
- Producción matriz organica (colágeno)
A - Sustancia fundamental ósea
S

apoptosis

DESTINO

- Permanecer en la superficie del tejido
Oseo recien formado

- Rodeados por la matriz organica que
producen


OSTEOBLASTOS

Citoplasma rico en organelos
sintetizadores y secretores

Reticulo Endoplasmatico
Aparato de Golgi
Granulos Secretores
Microtubulos


C
É
L
U
L
A
S

- Pequeños
- Propias del tejido óseo
- Sintetizar y reabsorber : componentes

matriz ósea
- Mantener actividades celulares:
intercambio de nutrientes y productos de

desecho. Marc D.: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY OF ALVEOLAR BONE. Periodontology 2000, Vol. 24, 2000: 99 - 126
Sodek Jaro, McKee

C
É
- Grandes multinucleadas
L - Reabsorción ósea
U - Granulocitos – monocitos
L - Más grandes que osteoblastos
- Mitocondrias metabolismo
A
S

Berkowitz, Et al. ATLAS ORAL ANATOMY, HISTOLOGY AND EMBRIOLOGY. 2 Edición. Editorial Mosby. 1992. 2003 : 190- 198

Calcitonin
Receptor

Vitronectine
Receptor

Zona Clara

Borde Rugoso

Suda Tatsuo, Takahashi Naoyuki, and Martin John.: MODULATION OF OSTEOCLAST DIFFERENTIATION. Endojournals, Vol.13, No 1, 2005: 66 - 80

OSTEOCLASTOS

BORDE FESTONEADO

- Membrana plasmática indentada
- Adyacente a la superficie ósea
- Esta rodeado por la zona clara
- Se comunican con las vesículas que tienen
lisosomas


VITRONECTINE RECEPTOR

Parecen estar involucrados en su funcion
Union a la matriz osea

RECEPTORES DE LA
CALCITONINA

Marcadores
Inhibidor de la actividad osteoclastica


ZONA CLARA

- Región del citoplasma libre en organelos y rica en
filamentos de actina (anillos)

- Filamentos actina y receptores de integrinas forman
adhesiones locales

- Sirve de unión del Osteoclasto a la superficie ósea

- Impide la entrada o salida de líquidos al interior del
osteoclasto


COMPARTIMENTO DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR

Combinacion de enzimas asociadas al borde
rugoso (TRAP, ATP, anhydrasa carbonica)

TRAP Fosfatasa acida

ATP Adenosin trifosfato

Anhydrasa carbonica


C
Colágeno
O 80-90%
M Tipo I
P M
A
O Tipo V
T
N
R
E I Tipo III y I
N Z

T Tipo XII
E
S

COLAGENO

Producido por los
osteoblastos

FUNCION:

- Regular la deposición de
minerales
- Remodelado continuamente

Fibrillas colagenas en
el hueso

Estabilizadas

Cruce Inter- molecular FUERZA TENSIL

Lisinas y lisinas modificadas que
forman estructuras con anillos
pririmidicos


Canales formados por las
regiones GAP

FORMACION Y CTO
Cristales

Espacios existentes entre las
moleculas de colageno


C
M Proteoglicanos
O Condroitín sulfato
A
M T
R Dermatán sulfato
P
I
O Keratan sulfato
Z
N
E
N
T
E
S

Proteoglicanos
BYGLICAN
Expresados en el hueso
Prominentes en con el Condroitin sulfato al
el desarrollo óseo lado de cadenas (CS-
PGs) y Dermatan sulfato

DECORIN

Regulador en la formación de la
fibra colágena
Encuentra en la región GAP de
fibras colágenas
Afecta la mineralización


C Proteínas no
Glicoproteína no colágena mas abundante
colágenas
O de la matriz ósea fetal

M Se une a Colágeno tipo I desnaturalizado,
M iones minerales y a la hidroxiapatita
P
A Osteonectina
Cementar las fibras de colágeno de la
O T matriz al mineral óseo SPARC 25%
R ↑ Afinidad por los sitios de unión al Ca
N
I Liberada del hueso por desmineralización
E
Z
N
T
E
S

Formación y remodelado
Implicado en la unión a la hidroxiapatita:
mineralización hueso Osteopontina
Inhibidor del crecimiento de los cristales de
hidroxiapatita
Dihidroxi-Vitamina D3 incrementa su
transcripcion y regula la calcificacion
Sintetizada por osteocitos y fibroblastos
gingivales


C Proteínas no
colágenas
O
M
M
P
A
O T

N R Proteína abundante en el hueso

I Síntesis estimulada por Dihidroxi-Vitamina D3
E
Z Sintetizada por osteoblastos diferenciados

N Quimioatractante para la población monocitaria

Osteocalcina
Tiene potencial para regular indice y orientacion en la
T estructura mineral en formacion.
Une Ca e interviene en mineralización de la matriz →
E neoformación ósea
15%
Previene mineralización tejido vascular y cartílago

S

Inicio formación de cristales de
hidroxiapatita
Sialoproteína
Derivada de los osteoblastos en estadios
tardios de diferenciación Osea
Presente en dentina y cemento


Tenasina

Ayuda a la morfogénesis y adhesión
Implicada en la diferenciación de
osteoblastos y procesos cicatrízales


Otras

Péptidos pro colágeno
Trombospondina
Modulan anclaje celular

Fibronectina y vitronectina

Enzima fosfatasa alcalina Ocurra el proceso de
mineralización


Otras
FOSFATASA ALCALINA

- Enzima asociada con la membrana plasmatica de las
celulas
- Los osteoblastos son ricos en fosfatasa alcalina
- Funcion no conocida
- Rol en la mineralizacion durante la formacion de
nuevo hueso

Watts Nelson.: CLINICAL UTILITY OF BIOCHEMICAL MARKERS OF BONE REMODELING. Clinical chemistry, Vol. 45, No 8, 1999: 1359 - 1368

Otras
FOSFATASA ACIDA (TRAP)

- Enzima
- Envuelta en el proceso de reabsorcion osea
- Activa la funcion de las celulas osteoclasticas
- Marcador de reabsorcion osea
- Cuantificar la progresion de desordenes metabolicos

Bull H. Murray PG, Thomas D., Fraser AM, Nelson PN.: ACID PHOSPHATASES. Journal Clinical Pathology, Vol. 55, 2002: 65 - 72

Otras

- Regula la adhesion al hueso

- Osteopontina, Sialoproteina osea, Osteonectina
pueden actuar como sustratos para el TRAP

- TRAP puede remover grupos fosfatos disrumpiendo la
adhesion del osteoclasto al hueso (Hidrolizar para
liberar grupos fosfatos)


Otras


TIPOS DE TEJIDO
ÓSEO
macroscópicamente

COMPACTO TRABECULAR

cortical - denso esponjoso
espacios (cavidad medular)

McKinney R V. Endosteal Dental Implants. 1993.

TIPOS DE TEJIDO ÓSEO

microscópicamente

INMADURO MADURO

osteocitos

Reticular y fasicular* laminar

formación rápida formación lenta

aparece: reparación ósea principal componente

*adhiere LGP al hueso alveolar matriz organizada (capas o láminas)
- canal haversiano -

McKinney R V. Endosteal Dental Implants. 1993.


microscópicamente

HUESO FASCICULADO HUESO LAMELAR

-↑ células -Ppal componente h. cortical
trabecular
-Formación rápida
-Formación lenta
-Rta/ a crecimiento e injuria
-Matriz organizada y
-↓mineral
mineralizada
-↑Fibroso

-Mínima resistencia
-Alta flexibilidad


microscópicamente

HUESO COMPUESTO HUESO ENTRELAZADO

Crecimiento y cicatrización Relacionado con inserciones de
↓ ligamentos y tendones
Hueso cortical + malla h. ondulado
poroso
↓
Capturan v.sanguíneos en periostio
o endostio
↓
Hueso lamelar (resistente)

HUESO ALVEOLAR

haces óseos orientación paralela corono-apical al diente

Hueso compacto: lingual y vestibular

Hueso esponjoso central

Pared alvéolo: lámina dura

Endostio (membrana interna)

Periosto (membrana externa)

FISIOLOGIA OSEA
PROCESO

Rsta exigencias
mecánicas

Integridad ósea


FORMACIÓN, MANTENIMIENTO
Y REGENERACIÓN DEL HUESO
ALVEOLAR

Desarrollo maxilares: primer arco branquial.

Factores paracrinos: citoquinas, quimioquinas
y fres cto → control local de la condensación
mesenquimal


MODELADO OSEO

Aposición ↔ Reabsorción

cambio en tamaño y forma

REMODELADO OSEO

recambio – reestructuración hueso preexistente


REMODELADO OSEO

OSTEOBLASTOS OSTEOCLASTOS

Forman y reabsorben tejido
conectivo mineralizado de hueso

Hormonas y factores locales

REMODELACIÓN FISIOLOGÍCA DEL
HUESO ALVEOLAR

 Involucra hormonas y factores locales que actúan de
manera autocrina y/o paracrina → activación de células
óseas diferenciales

 Factores específicos en cada paso

 Los eventos celulares y moleculares → similares a
inflamación y reparación relación entre osteopontina,
sialoproteína, SPARC y osteocalcina.


OSTEOBLASTOS

Matriz ósea osteoide
TEJIDO ÓSEO MINERALIZADO

OSTEOBLASTOS

Aposición osteoide
(osteocitos)

Vasos sanguíneos
retenidos en espacios OSTEOBLASTOS

Canal haversiano
OSTEOBLASTOS
TEJIDO ÓSEO NO MINERALIZADO

Canal: Osteoblastos
y cel progenitoras

MCKINNEY. Implantes dentales endoóseos. 1era. Edición. Editorial Mosby, División de times mirror de España. 1993. Pág. 55-56.

OSTEOIDE

Base

Deposicion de mineral
de Hidroxiapatita

Acumulacion de proteinas no
colagenas y proteoglcanos


Osteocitos ↓ capacidad. Osteoblastos sup. Periostica, secretan
mas osteoide
↓
Cto óseo aposicional

La matriz ósea comienza a mineralizarse → impermeable a nutrientes y desechos
metabólicos.

Los vasos sanguíneos atrapados → nutrientes a osteocitos y tejido óseo →
remoción productos de desecho.

Hueso es cubierto → periostio (ext) y endostio (int) → vitalidad del hueso.

Pérdida membrana o aporte vascular → muerte celular, pérdida ósea.

CICLO DE REMODELADO OSEO

ACTIVACION DE
OSTEOCLASTOS

QUIESCENCIA
REABSORCION
Equilibrio entre las 2
Perdida de hueso
etapas no ocurre nada

Formacion, Aposicion o
Neoformacion

REABSORCION OSEA
Paso 2
Paso 1 Remoción de la superficie ósea no mineralizada
(capa osteoide) por los osteoblastos de
Concentrracion y diseminación de los recubrimiento los cuales producen una variedad
osteoclasticos progenitores hacia el de enzimas proteolíticas como MMP,
hueso colagenasas, gelatinasas.
Facilitando el acceso del OC al hueso
mineralizado

Paso 4
Actividad de los osteoclasto sobre la
superficie del hueso mineralizado Paso 3
reabsorbiendo hueso por la producción Reconocimiento de las proteínas de la
de iones de H (disolución del mineral) y matriz osea extracelular
enzimas proteoliticas (degradación de la
matriz orgánica) en un ambiente Receptores de Adhesion: Vitronectina
localizado (Hemivacuola) bajo el borde ανb3 liga a las proteínas de la matriz
festoneado de la célula extracelular como (Osteopontina)

Hill PA., Orth M.: BONE REMODELING. British Journal of Orthodontics, Vol. 25, 1998: 101 - 107

REABSORCIÓN OSEA


Regulación de la actividad
osteoclástica
ESTIMULAN INHIBEN

 Hormona Paratiroidea  Calcitonina
 vitamina D3  TGF-β
 IL-1  Estrógenos
 IL-6  Interferón- γ
 TNF-α
 TGF-α

EFECTOS DE LAS HORMONAS
SOBRE FORMACION Y REPARACION
OSEA

Controla niveles de calcio y PTH
PTH
fosfato en sangre act. osteoclástica

Inhibe actividad
CALCITONINA osteoclástica: Ca

Ayuda a mantener los niveles de calcio y fosfato
séricos aumentando la absorción de estas
Vitamina D sustancias en el organismo y la reabsorción
osteoclástica del hueso

FASE INVERSION
OSTEOCLASTO DESAPARECE

PERIODO DE VIDA:
Apoptosis después de un extensivo periodo de actividad reabsortiva

ALTA CONCENTRACION DE CALCIO:
Controla la actividad del osteoclasto causando una retracción celular
rapida

TGF -β O PEPTIDOS:
Inactivan al osteoclasto y activan al osteoblasto


FASE INVERSA

MACROFAGOS APARECEN EN LA
SUPERFICIE OSEA

Factores que inhiben Osteoclasto y estimulan Osteoblasto
Remueven solo matriz residual (Ricos en Colagenasa)


FORMACION OSEA

CELULAS DIFERENCIACION
MESENQUIMATOSAS EN CELULAS
PRIMITIVAS PRECURSORAS DE
OSTEOBLASTOS

M
I
N
PRE - OSTEOBLASTO
E
R
A
L FORMACION DE MATRIZ
I OSTEOBLASTOS

Z
A
C
I
O
N Hill PA., Orth M.: BONE REMODELING. British Journal of Orthodontics, Vol. 25, 1998: 101 - 107

SIALOPROTEINA OSEA
FOSFATASA ALCALINA

OSTEOPONTINA
OSTEOCALCINA

OSTEOPONTINA
OSTEOPONTINA

COLAGENO
Cbfa1/Osf2

OSTEOBLASTO OSTEOCITO LINING CELLS

Cbfa1
PRE-OSTEOBLASTO

TGF B TGF B

IGF
TGF B TGF B

IGF IGF

NUEVO HUESO

TGF B TGF B
IGF

DIFERENCIACION OSTEOGENICA

hoxa-2
HOMEBOX hoxd-13
hoxa-13
Dlx5
msx-1
msx-2

Cbfa 1
FACTORES DE
TRANSCRIPCION a1/PEBP2αA/AML-3

DIFERENCIACION
OSTEOGENICA
TEJIDO
ADIPOSO CARTILAGO
MUSCULAR CONDROCITO
Y FIBROSO HIPERTROFICO

Cbfa1

BMP

BM
P
IOPC
P
BM

Cbfa1 Cbfa1 Cbfa1 Cbfa1
BMP BMP

DOPC OSTEOBLAST
STEM
O
MESENQUIMAL
P

VIA
BM

OSTEOGENICA

IOPC

FORMACION OSEA
Paso 2
Paso 1
Proliferacion de los precursores de los
Atraccion quimiotactica de los Osteoblastos
Osteoblastos o precursores al sitio
de la reabsorcion
Factores de Crecimiento liberados por el
Factores Locales: TGF- β
Osteoblasto y por el hueso: FGF, IGF I-II, TGF-
β , PDGF

Paso 3
Diferenciacion de los precursores de los
Osteblastos en celulas maduras

Fosfatasa alcalina, colageno tipo I, II y
III Osteocalcina

Receptores ανb3

REGULACIÓN DE LA
FORMACIÓN ÓSEA
1. CTK que afectan metabolismo óseo:
IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF, IFN- γ

IL-1 y IL-6 ↑ de la reabsorción ósea “in vitro” ↑ osteoclastos

IL-6 → Reabsorción ósea, deficiencia de estrógeno → mantiene la
masa ósea.

TNF estimular cel endoteliales → IL-1ß (TNF y IL-1 ß) formación cel
osteoclásticas.

El IFN-γ: inhibe síntesis de colágeno tipo I y III

THOMAS WILSON. Fundamentals of Periodontics. Editorial Quintessence books. 1996

FACTORES DE CRECIMIENTO
Polipéptidos solubles
Secretados por células

Actúan al int.
Ambiente local

Interacción epitelio - mesénquima

BPMs, TGFβ, FGF,
PDGF, EGF

Diferente expresión en
Odontogénesis BPMs, TGFβ, FGF, los estadios de
desarrollo dental

PDGF, EGF,
Hormonas

BMPs: 20 – 30 factores relacionados ≠ TGF-β1

TGF-β1: Indica sitio de desarrollo dental en epitelio → En mesénquma
(comunicación entre los tejidos – Fr. Cto) Thesleff et al 1995

BMP-2 y BMP-4: Epitelio odontogénico → dos moléculas mesénquima subyacente

FGF-3: Mesénquima del desarrollo dental al parecer es restringido por la expresión
de células mesenquimatosas, FGF-4: restringido por células originales del epitelio.
Jernvall et al, 1994

Fres cto: morfogénesis y diferenciación.

BMP-2 - BMP-4: desarrollo dental en epitelio odontogénico →
mesenquima subyacente.
Mesénquima → TGF-β1 y FGFs (cel epiteliales del germen dental).
Expresión de Fres cto → tejidos epiteliales y mesénquima, permite
≠ de células epiteliales en ameloblastos.
Cel mesénquima adyacentes a ameloblastos BMPs y TGFβ1 → ≠
odontoblastos.

Matriz de dentina → BMP-2, BMP-4 y TGF-β1

EPITELIO MESENQUIMA

Reciprocidad señales en inducción odontogenésis

ROLES BMPs
BMP-1 Función como el procolágeno C , Activador de BMPs

BMP-2 Osteoinductiva, relacionado con embriogenesis, diferenciaciónde:osteoblatos,
adipocitos, condrocitos, influencia actividad osteoclástica (puede inhibir la
cicatrización ósea)

BMP-3 Osteoinductiva, Promotor del genotipo condrogénico

BMP-4 Osteoinductiva, Relacionada con reparación de fracturas

BMP-5 Osteoinductiva, Relacionado con embriogénesis

BMP-6 Relacionado con embriogénesis, Maduración neuronal, Regulador de la
diferenciación de condrocitos

BMP-7 Osteoinductor, Relacionado con embriogenesis,Reparación de huesos largos y
hueso alveolar, Relacionado con la diferenciación de osteoblastos condroblastos y
adipocitos

BMP-8 Osteoinductiva, Relacionado con embriogenesis y espermatogénesis (BMP-8 y 8B)

BMP-9 Osteoinductiva, Estimula proliferación de hepatocitos, su crecimiento y función

BMP-12 y Inhibición de la diferenciación terminal de mioblastos
13

Lyinch S.E at al. Tissue Engineering. Applications in Maxillofacial Surgery and Periodontics. Quintessence Publishing Co,Inc. 1999. Chicago. Pp.31.

2. Factores de crecimiento

TGFB: ↑ hueso: angiogènesis “in vitro”. Regula trascripción
colágeno tipo I, III y V

PDGF: ↑ síntesis y degradación de colágeno, ↑ colagenasa
por osteoblastos, ↓ inhibidores de la colagenasa.

FGF: dos tipos el ácido (aFGF) y el básico (bFGF) . Células
óseas secretan bFGF “in vitro” ↑ fosfatasa alclina y formación
de nódulos óseos. FGF ↑ velocidad de reabsorción

IGF: Promueve proliferación y diferenciación cel . Estimula
osteoblastos.


Factores de
Crecimiento
TGF β
↑ hueso: angiogènesis “in vitro”.

Producidas por los Osteoblastos

Regula trascripción colágeno tipo I, III y V

Estimula la expresion de proteinas de la matriz

Suprime la actividad degradativa de la matriz (MMP)


3. Otros factores

Proteína relacionada con PTH: Cel blanco osteoblasto,
molécula de señalización de rsta ósea y periodontal.

Calcitonina: Inhibidor de la actividad osteoclástica.

Glucocorticoides: diferenciación osteoblástica

Hormona tiroidea: Formación de cartílago
(Osificación endocondral)

Estrógenos: Mantenimiento masa ósea


ESTRUCTURA INORGANICA

CRISTALES DE
HIDROXIAPATITA
70%

CALCIFICACION DE LA MATRIZ
OSEA

OSTEOGENESIS FENOMENOS
Sitio donde se produce FISICO - QUIMICOS

FACTORES
HORMONALES Concentración y Precipitación
Hormona Paratiroidea y Calcitonina SALES DE CALCIO

CRISTALES DE
HIDROXIAPATITA

Sitio donde va suceder la IONES
calcificacion de la matriz Calcio, Fosfato y Magnesio
organica del hueso

CRISTALES DE HIDROXIAPATITA

Organiza
ESTRUCTURAS
CRISTALOIDES

Ca 10 (PO4 ) 6 (OH) 2

NUCLEACION

Saturación Sitio
sales de calcio cristalización

FORMACION DE CRISTALES DE
HIDROXIAPATITA

 Se organizan a partir de
elementos ionicos

 Estructura de diametro de 50-
100A y una longitud de 200-400A

 Estan asociados intimamente con
las fibras colagenas

 Se adosan en forma paralela a las
bandas oscuras del colageno y
llegan a colocarse en el interior de
la fibra colagena

OH- F- H+ Ca++

Zona
Acuosa

Superficie
exterior

Interior del Na+ PO4
cristal

Capa de hidratación Superficie del cristal
F- Mg++ C03

INTERCAMBIO IONICO
Transferencia Ionica

En la periferia del cristal suceden fenomenos fisicoquimico
que hacen que el cristal se mantenga en permanente
dinamismo, puede ser ISOIONICO O HETEROIONICO

El lugar de mayor intercambio o transferencia es en la
CAPA DE HIDRATACION

Permanente intercambio entre Ca++, PO4≡, F-,OH-,H+, CO3

MADURACION DEL CRISTAL

Resultado del intercambio ionico entre una capa y otra, con la
incorporacion de nuevos iones al nucleo del cristal

PERIFERICOS
Iones mas disponibles para
el intercambio

INTERIOR DEL
NUCLEO
Iones mas estables

MADURACION DEL CRISTAL

PO4

Mg
Ca

DINAMISMO

La base dinámica del tejido Suministra al organismo
óseo reside en el los iones al pasarlo al tejido
comportamiento fisicoquímico intersticial y luego al
del cristal de hidroxiapatita torrente sanguíneo

El cristal crece no solamente
Para esto el cristal esta en por el intercambio y transferencia
constante formación de iones sino por desintegración y
y desintegración recristalización inmediata,
incorporando nuevos
elementos iónicos.

CRECIMIENTO DEL CRISTAL Y
MULTIPLICACION

MULTIPLICACION AUMENTO DE
TAMANO

MINERALIZACION SUSTANCIA EXTRACELULAR
Masa de tejido calcificado
Aumento por calcificacion y aumento en menor proporcion por
crecimiento

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