1. Shock séptico en pediatría Dra. Nadia Ordenes Duffau Pediatra Intensivista Unidad de Paciente Crítico Hospital Roberto del Río CHILE

2. ¿Por qué es importante hablar de Shock séptico (SS)? Porqueaúnesunaimportantecausa de morbimortalidad en pediatría. Porque un porcentajeimportante de los pacientespediátricos con sepsis desarrollarán un shock sépticodisminuyendosusprobabilidades de sobrevida. Porquecadahoraque el pacientepasa en shock, aumenta al doblesuprobabilidad de morir Carcillo JA. Pediatrics 2003;112:3-9979 Brierley J. CritCareMed 2009;37:666-688

3. ¿Por qué es importante hablar de SS? … y porqueaúnesdifícilparamuchos reconocer el shock en los niños Brierley J. CritCareMed 2009;37:666-688 Carcillo JA. PediatrCritCareMed 2005. Vol6 N°1 Carcillo JA. JAMA 1991;266:1242-1245 Carcillo JA. CritCareMed 2002; V30N°6

4. Shock séptico Definición

5. Shock séptico pediátricoDefiniciones Desde el año 2005 se adopta una definición de shock séptico inserto en un concepto progresivo de inflamación sistémica, que parte en el Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y termina en el shock séptico y la falla orgánica múltiple. Goldestein B. PedCrit Care Med 2005; 6:2 ;6:2-8

6. Shock séptico pediátricoDefiniciones SIRS  Proceso inflamatorio no específico que ocurre después de trauma, infección, pancreatitis, cirugia y ante cualquier noxa que provoque una respuesta en el huesped Presencia de 2 o más de los siguientescriterios  Fiebre o hipotermia  Frecuenciacardiaca (FC) o bradicardia (otrascausasdescartadas)  Polipnea  Leucocitosis o leucopenia

7. Shock séptico pediátricoDefiniciones Sepsis SIRS másinfección probable o confirmada Sepsis severa  Sepsis + signos de hipoperfusión Acidosis láctica Oliguria Alteracionesmentalesagudas Shock séptico  Sepsis + disfunción cardiovascular

8. Compromiso cardiovascular Persistencia de signos de hipoperfusiónluego de la primerahora de manejo con volumen > a 40 cc/kilo Inexplicable acidosis metabólica Aumento del lactato Oliguria Llenecapilar > 2 segundos Diferencia entre temperatura rectal y periférica > 3°C Brierley J. CritCareMed 2009;37:666-688 Goldstein B. PediatrCritCareMed 2005. Vol6 N°1:2-8 Carcillo JA. JAMA 1991;266:1242-1245 Carcillo JA. CritCareMed 2002; V30N°6 Shock séptico pediátricoDefiniciones

9. Shock séptico pediátricoDefiniciones Funcionalmente,shock es aquella condición en que existe una falla del sistema circulatorio para mantener una perfusión adecuada que satisfaga las demandas de O2 y nutrientes de los tejidos, produciendo disfunción celular y falla orgánica.

10. Shock séptico pediátricoDefiniciones Bacteremia  Presencia de bacterias viables en sangre No es sinónimo de sepsis Puede ser transitoria y asintomática Bacterias en sangre solo se encuentran en el 50% de los casos de sepsis graves y shock séptico Falla orgánica múltiple  Compromiso de 2 o más sistemas, incluido el sistema cardiovascular

11. Epidemiología Epidemiología 56-60sepsis/100.000 niños. Los pacientes neonatales representan el tercio de los casos y los menores de 1 año entre un 50-66% Mortalidad 9-12% (30% y más en algunospaíses) 5-30% de los pacientes con sepsis desarrollan shock séptico Cerca de la mitad de los casos se dan en niños con enfermedades de base Watson RS. CritCareMed 2003;167:695-701. Watson RS.Crit Care Med 2005; 6S: s3-s5. Bou R. An Pediatr (Barc)2007:66:573-7

12. Epidemiología Cuáles la etiología de los niñosquefallecen? Neumonia, Diarrea, Malaria, Sarampión Factores de riesgo de SS Primer año de vida Prematuridad, bajo peso de nacimiento Enfermedadcrónicapreexistente Sexomasculino Factoresgenéticos

13. Fisiopatología del shock séptico

14. Shock séptico: fisiopatología Vincent JL. Am J RespirCrit Care Med 2006 ;V173:256-63 TomicicV. MedIntensiva. 2005;29(3):142-50 Regueira T. revMed chile 2010; 138: 233-242.

15. Shock séptico fisiopatología

17. Son reconocidos y reclutados por el receptor soluble CD14

18. Complejo se une a receptores transmembrana (TLR) presentes en células inmunológicamente activas

19. Macrófagos, monocitos, neutrófilos

21. Shock séptico fisiopatología TomicicV. MedIntensiva. 2005;29(3):142-50 Ince C. Critical Care 2005, 9(suppl 4):S13-S19 .

22. Oxido nítrico Sintetizado principalmente por el endotelio vascular Efecto vasodilatador Liberación masiva  resistencia vascular sistémica y la presión arterial Es tóxico sobre las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial  Otras sustancias vasodilatadoras derivadas del endotelio es la PGI2 y el factor de relajación del endotelio  Vasocontrictores: principal es la endotelina-1. Shock séptico fisiopatología Endotelio

23. Shock séptico fisiopatología La sepsis es un estado protrombótico Aumenta la expresión del factor tisular  formación de trombina  paso de fibrinógeno a fibrina Disminución síntesis de anticoagulantes Antitrombina Proteína C activada Disminución de la fibrinolísis Disminuida la acción del plasminógeno  los inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI-1)  inhibidores de la fibrinolisis La inflamación es un estado pro-trombótico Wiedermann C. Crit Care2006;V10:1-9

24. Shock séptico fisiopatología Cascada inflamatoria En el SS se produce una serie de eventos que conducen a la liberación masiva y persistente de citokinas y mediadores de la inflamación Esta “cascada” es autogatillante y puede llegar a ser incontrolable. Predominan sustancias proinflamatorias Cuando esto ocurre, se produce la falla orgánica múltiple y la muerte

25. Shock séptico fisiopatología Estrés oxidativo Normalmente la gran productora de especies reactivas de O2 es la mitocondria como parte de su metabolismo fisiológico Estos radicales libres de oxígeno (RLO) salen al citoplasma y son eliminados por sistemas enzimáticos que cumplen este rol Lo fisiológico también es que cuando las células han cumplido su etapa útil, acumulen oxidantes y entren en apoptosis La apoptosis es un proceso muy regulado, silencioso, con mínima interacción a células vecinas y no inflamatorio

26. Shock séptico fisiopatología Estrés oxidativo Todos los procesos involucrados en la sepsis originan RLO (hipoxia/hipoperfusión/daño endotelial/ microvascular /activación celular) En el SS las demandas mitocondriales están muy  Los mecanismos de detoxificación son superados Se producen dos procesos en forma simultánea Apoptosis prematura Ruptura celular y necrosis con salida de materiales al extracelular produciendo inflamación importante, primero local y luego sistémica

27. Shock séptico fisiopatología Daño oxidativo Peroxidaciónlipídica Destrucción e inactivación proteica Disrupción del citoesqueleto Interferencia con señales celulares Alteración homeostasis del calcio Daño material genético (ADN) Aumento actividad apoptótica Activación fagocitosis Blei A. Neurochemistry International. 2005;47:71–77

28. SS. Cuadro clínico Shock séptico cuadro clínico En el paciente pediátrico se describen 2 fases clínicas Una precoz, hiperdinámica o shock caliente Una tardía, hipodinámica o shock frío Brierley J. CritCareMed 2009;37:666-688 Goldstein B. PediatrCritCareMed 2005. Vol6 N°1:2-8 Carcillo JA. JAMA 1991;266:1242-1245 Carcillo JA. CritCareMed 2002; V30N°6

30. Shock caliente Vasodilatación Piel enrojecida, con T° Pulsos saltones Presión diferencial amplia Llene capilar muy rápido Más difícil de interpretar como shock Shock séptico cuadro clínico Shock frío Progresando la enfermedad, sale agua al extravascular Hipovolemia y  RVP Piel fría y moteada Llene capilar lento (< 2 seg) Caída de la PA Pulso débil  diferencia entre PAS y PAD Taquicardia, taquipnea, dificultad respiratoria, compromiso de conciencia

31. ¿Cómo es el compromiso cardiovascular en los niños? Mayor hipovolemia Taquicardia compensatoria limitada No hay dilatación ventricular La hipotensión es un fenómeno tardío Fallecen por falla cardíaca

32. Cómo es el compromiso cardiovascular en los niños? Hemodinamia es cambiante y progresa dentro de las 48 horas de iniciado el shock Gasto cardíaco con resistencia vascular (58%) Gasto cardíaco con resistencia vascular  Gasto cardíaco con resistencia vascular  Consumo de oxígeno esta determinado por la entrega de O2 y no la extracción de O2 Ceneviva G. Pediatrics 1998; V102 N°2: 1-6

33. Biomarcadores ¿Existen marcadores de sepsis y SS? Los biomarcadores son moléculas o proteínas cuya medición en sangre y/o fluidos corporales permiten orientar un diagnóstico y un tratamiento certeros. Proteína C reactiva se eleva en magnitudes similares en distintos escenarios clínicos La Procalcitonina ha mostrado ser mejor diferenciando inflamación de infección Citokinas : IL-6, IL-8, Il-1β, TNF, amiloide, sTREM-1, G-CSF Standage SW. Expert Rev. Anti Infect. Ther2011; 9(1), 71-79 Dornbusch HJ. SupportCareCancer 2008;16:1035-40 Sandres S.J Pediatr 2008;153:570-4

34. Tratamiento del shock séptico El objetivo primero y último es corregir la alteración en la perfusión tisular y la entrega de oxígeno celular

35. La entrega de oxígeno (DO2) a nivel tisular debe ser acorde a las necesidades o consumo (VO2) celular

36. Mecanismos de regulación y compensación Hiroshi. CritCareClin. 2004.Vol 20:213-23 Rivers E.CMAJ 2005;173(9):1054-65.

37. Mecanismos de regulación y compensación

38. DO2Mejora al corregir la anemia y la hipoxemia; optimizar la precarga; mejorar la contractibilidad miocárdica y si es necesario disminuir la postcargaVO2Se podrá disminuir mediante la ventilación asistida (disminuye postcarga izquierda), el control de la temperatura y la sedación El estado de hipoperfusión tisular puede darse aún cuando el DO2 esté aumentado, e incluso sin presencia de hipotensión.  Disfuncióncelular

39. Tratamientoprincipios generales Tempranoreconocimiento del shock Temprano y apropiadotratamientoantimicrobiano Temprana y agresivaterapiapararestaurar balance entre entrega y demanda de oxígeno Mejoraroferta de Ox a los tejidos (VO2) Disminuir al máximosudemanda (DO2) Reanimaciónprecozdirigidapormetas

40. ¿Qué es la reanimación precoz dirigida por metas?

41.  Frecuencia cardiaca mejoran ambos índices

42. Terapia dirigida por metas La sobrevida global del shock séptico pediátrico ha mejorado drásticamente en las últimas décadas y la explicación para esto es multifactorial 97 a 9% promedio (últimos 50 años) Antibióticos Soporte ventilatorio y manejo intensivo Terapia dirigida

43. Enfasis en la 1a hora de reanimación Cuando la terapiafueacorde a lasguíasrecomendadas, La mortalidadfue 8 v/s 38% Reanimación en 1ª hora con > 40 cc/k  mejor sobrevida

44. Terapia dirigida por metas Administrar activamente volumen superior a 40 cc/k en primera hora mejora el pronóstico Implementación de guías clínica de manejo en pediatría ha logrado disminuir mortalidad en shock séptico < 5% en niños previamente sanos 10% en niños con enfermedad crónica La monitorización continua de la saturación venosa central de oxígeno y una terapia dirigida a lograr un valor > 70% reduce la mortalidad Carcillo JA. CritCareMed 2002 V30 N°6 Carcillo JA. JAMA1991;266:1242-45 Carcillo JA. Pediatrics 2003;112:793-99 Oliveira CF. IntensiveCareMed 2008;34:1065-75

45. Grupo con terapia dirigida: Metas macrohemodinámicas + Sat venosa central > 70% primeras 6 horas Se demostró una reducción absoluta de la mortalidad en un 16% (46.5 a 30.5) de 39 a 12 % en los niños El grupo con terapia dirigida recibió más volumen, más GR y más soporte inotrópico que el grupo control  MAYOR DO2 PRECOZ  Reducción mortalidad 39 a 12%

46. Saturación venosa central Se mide por un catéter en vena cava superior o inferior Equivale a saturación venosa mixta de arteria pulmonar Constituye un indicador global de oxigenación tisular Valor normal 73-85% Niveles bajos se correlacionan con gravedad Refleja el oxígeno que llega al corazón luego de su paso a nivel tisular  determinada por el gasto cardiaco Rivers E. N Engl J Med 2001; 345 N°19:1368-77 Rivers E. Crit Care Med 2007;35(9):2016-24.

47. Lactato Marcador de hipoxia tisular Puede elevarse por falla a nivel de metabolismo celular y no por hipoperfusión Puede aumentar por disminución del Cl hepático El alza mantenida se relaciona con pronóstico Parámetro tardío  Principal valor como marcador evolutivo Dugas MA. IntensiveCare Med2000;26: 75-83. Trzeciak S. IntensiveCareMed 2007, 33:970-7. Nguyen HB. CritCareMed 2004, 32:1637-42 Shapiro NI. Ann EmergMed 2005;45:524-8.

48. Recomendación actual de manejo en shock séptico pediátrico

51. Monitoreo no invasivo (oxímetro de pulso, monitor, diuresis), SNG Intubacionendotraquel con mala mecánica ventilatoria, insuficiencia cardiopulmonar progresiva, bradicardia, hipotensión, caída del glasgow

53. Monitoreo no invasivo (oxímetro de pulso, monitor, diuresis), SNG Intubacionendotraquel con mala mecánica ventilatoria, insuficiencia cardiopulmonar progresiva, bradicardia, hipotensión, caída del glasgow Ketamina Analgésico de acción corta No altera hemodinamia Efectos antiinflamatorios Atropina Considerar en proceso de intubación Efectos vagotónicos a menor edad  Inervación simpática incompleta  Gasto cardiaco es dependiente de la FC

55. Agente osmótico: moléculas de alto peso molecular

56. Permanecen mas tiempo en el intravascular

57. Son mas caros, pueden alterar la coagulación y disminuir el calcio iónico

58. Solución salina hipertónica NaCl 3-5-7,5% Expansión intravascular con volúmenes pequeños Expansión rápida y potente Aumenta la presión arterial, el gasto cardiaco y el flujo esplácnico Mejora flujo en microcirculación Efecto inmunomodulador Oliveira et al. IntensiveCareMed 2002 28:1574-1581 Oliveira R. XritCare 2002;6:418-23 Schroth M. Pediatrics 2006: V 118, N° 1. Bulger EM. Ann Surg2011; 253(3): 431.41 Kien ND. Eur Sur Res 1990;22:293-95

59. 15-60 min Shock refractario a fluidos  iniciar inótropos IV/IO Idealmente instalar CVC Dopamina o dobutamina Continuar con adrenalina o noradrenalina en caso de requerir Puede seguir requiriendo volumen Shock frío : dopamina Shock caliente : noradrenalina El valor de la PVC está influenciado por la coexistencia de ventilación mecánica y alteraciones de la contractibilidad ventricular No es buen indicador de volemia

62. Después de 60 min: Shock resistente a catecolaminas Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd. compartamental abdominal Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor, vasodilatador y hormonal  Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC 3.3-6

63. Después de 60 min: Shock resistente a catecolaminas Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd. compartamental abdominal Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor, vasodilatador y hormonal  Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC 3.3-6 Epinefrina Vasodilatador Nitroglicerina – nitroprusiato Milrinona Levosimendán

64. Después de 60 min: Shock resistente a catecolaminas Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd. compartamental abdominal Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor, vasodilatador y hormonal  Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC 3.3-6 Epinefrina  norepinefrina Dobutamina si Sat venosa < 70% Milrinona Enoximona Levosimendán

65. Después de 60 min: Shock resistente a catecolaminas Descartar derrame pericárdico, neumotórax, sd. compartamental abdominal Monitoreo hemodinámico con CAP, PICCO, Ecocardiografía para guiar aporte de fluidos y manejo inótropo, vasopresor, vasodilatador y hormonal  Metas Sat venosa > 70 hemoglobina > 10 g/dl IC 3.3-6 Norepinefrina Otros vasopresores Dobutamina o epinefrina en dosis bajas

66. Monitorización hemodinámica Termodilucióntranspulmonar (catéterPicco) Ecocardiografía Catéter de arteria pulmonar Utilidad cuestionada Difícil colocación Complicaciones graves

67. Tratamiento vasoactivo Principios generales El tratamiento vasoactivo debe ser monitorizado estrechamente ya que el shock séptico es un proceso dinámico y cambiante en el tiempo Los distintos fármacos tienen variados efectos sobre la contractibilidad, la frecuencia cardiaca, la resistencia vascular sistémica y pulmonar y sobre el territorio esplácnico y microcirculatorio Todos estos efectos además pueden estar alterados por la fisiología de la enfermedad y por la respuesta del huésped

68. Inótropos Primera línea : dopamina, adrenalina y dobutamina Hay estudios que muestran efectos adversos graves con el uso de dopamina y aumento de mortalidad en adultos Dopamina y adrenalina tienen efectos deletéreos a nivel esplácnico La adrenalina tiene efectos a nivel del metabolismo de la glucosa y del lactato Hay estudios que posicionan muy bien a la dobutamina en sus efectos sobre la microcirculación De Backer.NEngl J Med 2010;362:779-8 Sakr Y. CritCareMed 2006;34:589-97 De Backer. CritCare Med2006;V34,N°2 Duranteau J. Crit Care Med 1999; 27:893-900 Martikainen . Am J PhysiolGastro. 2005; 288: 586-592 Tratamiento vasoactivo

70. Tratamiento vasoactivo Levosimendan Efecto inotrópo y vasodilatador Aumenta unión Ca-troponina C Activa canales de potasio dependientes de ATP  consumo de O2 y circulación esplácnica Mejores resultados que la dobutamina Enoximona Mayor potencia que milrinona Preservación de flujo hepatoesplácnico (-) actividad macrofágica, TNF e IL Ertmer C. CritCareMed. 2008;36:1981-2. Morelli .ICM 2005. 31:638–644 Kern.CritCareMed 2001; 29:1519–1525

71. Tratamiento vasoactivo Vasopresores Dopamina B1- liberación de norepinefrina (NE) Efectos dosis y edad dependiente Noradrenalina Receptores alfa Como terapia única no en niños No parece afectar negativamente territorio esplácnico Asociada a dobutamina Otros Vasopresina/Terlipresina/Angiotensina/Fenilefrina Potentes vasocontrictores con efectos nocivos en microcirculación y territorio esplácnico Holmes. CurrOpinCritCare. 2005; 11: 413-417 Beale RJ. Crit Care Med 2004;32,Suppl11:455-465

72. Tratamiento Disfunción renal  El mejor tratamiento es mejorar perfusión Diuréticos Terapias de reemplazo renal  En insuficiencia renal refractaria  En sobrecarga hídrica importante Peritoneodiálisis Hemodiálisis Hemofiltración - hemodiafiltración

73. Tratamiento Proteína C activada recombinante humana Anticoagulante endógeno con propiedades antiinflamatorias Mejora la sobrevida en pacientes adultos con Sepsis grave y falla orgánica múltiple En niños un estudio controlado (n=477) no mostró beneficios y una tendencia a  complicaciones hemorrágicas de SNC pero sin significancia estadística Bernard GR. N Engl J Med 2001;344:699-709. PROWESS STUDY Nadel S. Lancet2007;369:836-43 Goldstein B. PediatrCrit Care Med 2006; V7(3): 200-211

74. Tratamiento La acidosis presente en el shock se corrige con reanimación adecuada  No se justifica el uso de bicarbonato Evitar hipoglicemia  Mantener carga adecuada de glucosa La hiperglicemia precoz habitualmente es transitoria y no requiere tratamiento activo. Si persiste en el tiempo, considerar uso de insulina con control horario de glucosa Inicio de estímulo enteral una vez lograda estabilidad Brierley J. Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 2:666-688

75. Conclusiones finales El shock séptico en los niños sigue siendo un desafío clínico Lo más importante sigue siendo pensar en el diagnóstico y enfrentarlo con rapidez El volumen es y seguirá siendo la más fácil y eficaz herramienta terapéutica en la primera hora Mucho que decir hoy y mañana Nada reemplaza la evaluación clínica permanente y la toma de decisiones al lado del niño

76. Gracias F in