La sepsis severa y el shock séptico son causas significativas de morbi-mortalidad en pacientes de cuidados intensivos, con una alta incidencia y mortalidad que persiste a pesar de las mejoras terapéuticas. La disfunción cardíaca asociada a estas condiciones se caracteriza por disminución de la contractilidad y mala respuesta al tratamiento, con un papel importante de los biomarcadores y opciones terapéuticas que incluyen la resucitación hemodinámica y el uso de estatinas. Se concluye que la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos es crucial para el desarrollo de nuevas estrategias en el tratamiento de la sepsis.

1. Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 2º año Medicina Interna
Rotación UPC
Temuco, Octubre 07, 2009.

2. Hoja de Ruta…
 Introducción
 Definición
 Generalidades
 Mecanismos fisiopatológicos
 Características clínicas
 Factores pronósticos
 Biomarcadores
 Estrategia terapéutica
 Conclusiones
 Referencias

3. Introducción
 Sepsis severa y shock séptico son algunas de las causas más
importantes de morbi-mortalidad en pacientes admitidos en
Unidades de Cuidados Intensivos.
◦ Incidencia: 750.000 casos por año (USA)
◦ Mortalidad: 250.000 por año
 Mortalidad permanece elevada a pesar de mejora en
estrategias terapéuticas.
 Pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular y/o
poli patologías.
 Avances en marcadores biológicos.
Angus DC, Linde-ZwirbleWT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe
sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and
associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303–1310.

5. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of
sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med
2003; 348:1546–1554

6.  Temperatura > 38º C ó < 36º C.
 Frecuencia Cardiaca > 90 latidos/minuto
 Frecuencia Respiratoria > 20 repiraciones por minuto
◦ ó pCO2 arterial < 32 mm Hg.
 Recuento leucocitario > 12.000/mm3 ó < 4.000/mm3
◦ ó > 10% formas inmaduras (baciliformes)
American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Consensus Conference Committee.
Definitions of sepsis and organ failure and guidelines for de use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101:1664-1665

7. Evans T. ABC of intensive care, Organ dysfunction.
BMJ 1999;318:1606-1609.

8. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Consensus Conference Committee.
Definitions of sepsis and organ failure and guidelines for de use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101:1664-1665
 Bacteremia
◦ Presencia de Bacterias en el torrente sanguíneo.
 Sepsis
◦ SIRS provocado por causa infecciosa.
 Sepsis Severa
◦ Sepsis con disfunción de uno o más organos vitales.
 Shock Séptico
◦ Sepsis Severa que se acompaña de hipotensión que no responde a la
infusión volumétrica.
 Disfunción Orgánica Múltiple
◦ Alteración funcional de más de un órgano vital.
 Falla Orgánica Múltiple
◦ Insuficiencia de más de un sistéma orgánico.

10. Introducción
 Sepsis: ha sido definida como una respuesta inflamatoria
sistémica a la infección.
 Sepsis severa: desarrollo de hipoperfusión tisular y/o
disfunción orgánica.
 Shock séptico: hipotensión refractaria a resucitación con
fluidos.
 Progresión de este continuo implica aumento en la morbilidad
y mortalidad  Inestabilidad hemodinámica y cardiovascular
 Pacientes con disfunción miocárdica presentan mayor
mortalidad (70% v/s 20% sin compromiso CV)
Blanco J, et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in
severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care 2008;12:R158.

11. Definición
 Disfunción cardiaca relacionada a sepsis y shock
séptico, es un cuadro clínico caracterizado por
disminución de la contractilidad con baja fracción
de eyección, mala respuesta ventricular al aporte
de volumen y en algunos casos asociado a
dilatación ventricular, que reflejan el compromiso
miocárdico producto de un evento infeccioso de
importancia.
 Presente en 40-50% de los pacientes con shock
séptico.
Zanotti-Cavazzoni SL, Hollenberg SM. Cardiac dysfunction in severe
sepsis and septic shock. Curr Opin Crit Care. 2009 Oct;15(5):392-7.

13. Mecanismos fisiopatológicos
 Teorías iniciales basadas en
isquemia miocárdica global.
 Alto flujo coronario y disminución
en la utilización de oxígeno.
 Ausencia de muerte celular
miocárdica y naturaleza reversible
del cuadro ha llevado a
formulación de nuevas hipótesis.
 Mecanismos multifactoriales
involucrados.
 Factores depresores miocárdicos
circulantes (TNF-α , IL-1β, IL-6)
 Lisozima C y Endotelina-1 en
modelos animales
Rudiger A, Singer M.Mechanisms of sepsis-induced cardiac
dysfunction. Crit Care Med. 2007 Jun;35(6):1599-608.

14. Rudiger A, Singer M.Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction.
Crit Care Med. 2007 Jun;35(6):1599-608.

15. Mecanismos fisiopatológicos
 Óxido nítrico: vasodilatación, depresión de la respiración
mitocondrial y liberación de citoquinas proinflamatorias.
 NOS posee 2 formas:
◦ Constitutiva: cNOS, NOS3
◦ Inducible: iNOS, NOS2
 En sepsis sobreproducción de NO inducible.
 Disminución de los niveles citosólicos de calcio disminución
de la contractilidad.
 Disfunción mitocondrial con disminución en la producción de
ATP  “hipoxia citopática”  DOM.
 Fenómeno comparable a Hibernación celular.
 Rol poco claro de la apoptosis por reversibilidad del cuadro.
Merx MW, Weber C. Sepsis and the heart.
Circulation. 2007 Aug 14;116(7):793-802.

18. Características clínicas
 Caracterización inicial de los pacientes con disfunción
cardiovascular asociada a sepsis, estuvo basada en patrones
clínicos identificados al examen físico .
 Dos patrones distintos fueron descritos:
◦ Shock caliente: fiebre, pulso marcado, rubor, sudoración, oliguria e hipotensión
◦ Shock frío: hipotensión, piel fría y húmeda, pulso de baja amplitud, apariencia de mayor severidad
fueron consideradas fases de un proceso similar
 En etapas tempranas de la sepsis, la disminución del volumen
intravascular lleva a una disminución del gasto cardiaco.
 El incremento del GC visto en la resucitación con volumen es
principalmente debido a una baja resistencia vascular
sistémica.
Rabuel C, Mebazaa A. Septic shock: a heart story since the 1960s.
Intensive Care Med 2006; 32:799–807.

19. Características clínicas
 Es probable que muchos de los pacientes descritos con shock
frío hayan tenido una resucitación inadecuada de volumen.
 Concepto de la función miocárdica deprimida en sepsis
surgió de estudios con cineangiografía.
 Se evidenció disminución en la fracción de eyección con
aumento del volumen de fin de diástole en los sobrevivientes
a sepsis, mientras que aquellos fallecidos presentaron
preservación de los volúmenes cardiacos.
 Cambios reversibles a los 7-10 días.
 Respuesta anormal a la infusión de volumen en Índice de
trabajo del ventrículo izquierdo (LVSWI)
Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al. Profound but
reversible myocardial depression in patients with septic shock.
Ann Intern Med 1984;100:483–490

20. Características clínicas
 Disminución en la contractilidad miocárdica y dilatación
ventricular disfunción global.
 Estudios con ETE mostraron disminución de la FEVI con
reducción severa en el volumen sistólico.
 Anormalidades fueron más marcadas en sobrevivientes.
 Mejoría con soporte hemodinámico en seguimientos.
 Hasta 60% de hipoquinesia VI en la incidencia global, algunos
desenmascarados posterior al tratamiento vasopresor.
 Rol de la disfunción VD controversial.
Vieillard-Baron A, Caille V, Charron C, et al. Actual incidence
of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Crit
Care Med 2008; 36:1701–1706

21. Factores pronósticos
 Varios factores han sido identificados en la correlación
pronóstica del cuadro.
 Resultados favorables:
◦ Al ingreso: FC < 106 x’
◦ Primeras 24 hr:
 FC < 95 x’
 Resistencia vascular sistémica > 1529 dynas seg cm5/m2
 Disminución en la FC > 18 x’ respecto al ingreso
 Disminución en el Índice cardiaco > 0.5 l/min/m2
 Estudios sugieren que la dilatación del VI se asocia a mejores
resultados.
 Respuesta a Dobutamina tendría implicancias pronósticas
positivas (ITS,ScVO2, dilatación VI y disminución en PAD)
Parker MM, Shelhamer JH, Natanson C, et al. Serial cardiovascular
Variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: heart
rate as an early predictor of prognosis. Crit Care Med 1987; 15:923–929.

22. Biomarcadores
 Elevación de Troponinas T e I se correlacionan con disfunción
sistólica del VI. (Troponina T<0.01 ug/l)
 Además, se asocian a duración de hipotensión e intensidad
del soporte vasopresor.
 Estudios con BNP muestran que incrementos en sus niveles se
relación con el grado de disfunción miocárdica y también con
mortalidad. (BNP < 100 y NT-proBNP <250 pg/ml)
 No está completamente determinado su utilización de rutina.
 Utilidad de nuevos marcadores en cuadros infecciosos (ej:
Procalcitonina)
*Noveanu, M. Cardiovascular biomarkers in the ICU. Current Opinion in
Critical Care: October 2009 - Volume 15 - Issue 5 - p 377-383.
**Schuetz P. Effect of Procalcitonin-Based Guidelines vs Standard Guidelines
on Antibiotic Use in Lower Respiratory Tract Infections: The ProHOSP
Randomized Controlled Trial. JAMA 2009;302(10):1059-1066

25. Estrategia terapéutica
 Estrategia terapéutica actual está centrada en los siguientes
puntos:
◦ Control de la infección
◦ Soporte hemodinámico
◦ Modulación de la respuesta del huésped
◦ Soporte de cuidado crítico
 Objetivos de la resucitación:
◦ Presión venosa central (PVC) 8–12 mm Hg
◦ Presión arterial media ≥ 65 mm Hg
◦ Diuresis ≥ 0.5-1 mL/kg x hr
◦ Saturación de Oxígeno Venosa Central (vena cava superior) ≥ 70%, o de
sangre venosa mezclada ≥ 65%
Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management
of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med. 2008 Jan;34(1):17-60.

26. Estrategia terapéutica
 Descensos significativos del GC ocurren como consecuencia
de la disminución del volumen intravascular (por aumento de
la permeabilidad capilar)
◦ Temprana y agresiva resucitación con fluidos es requerida para revertir
este fenómeno(<6 hr).
◦ Impacto en la mortalidad durante los primeros 28 días.
◦ 20 ml/kg de cristaloides ev (1B)
◦ Uso de vasopresores (Noradrenalina/Dopamina) (1C)
◦ PAM >65 mm Hg (1C)
◦ Persistencia de hipoperfusión (ScVO2 <70% o IC <2.0)  Dobutamina (1C)
 Un estudio comparó adrenalina con noradrenalina y
dobutamina en pacientes con shock séptico, sin diferencia
significativa en la eficacia o seguridad indistintamente.(2B)
*Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment
of severe sepsis and septic shock. N Engl JMed 2001; 345:1368 -1377.
**Annane D, Vignon P, Renault A, et al. Norepinephrine plus dobutamine versus
epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet
2007; 370:676–684.

28. Estrategia terapéutica
 Soporte hemodinámico es requerido para corregir el volumen
intravascular, tratar la vasodilatación con vasopresores y en
pacientes con bajo GC persistente incrementar la
contractilidad con inótropos.
 Iniciar antibióticos tan pronto como sea posible, siempre
dentro de la primera hora después del diagnóstico de sepsis
severa o Shock séptico.
 Nuevas estrategias han involucrado:
◦ Intentos por bloquear citokinas como TNF- α, IL-1β y óxido nítrico no han
sido efectivos
◦ Importancia de la función diastólica  aumento de la compliance y
dilatación ventricular ”permisiva”
◦ Uso de estatinas  “efecto pleiotrópico”
*Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment
of severe sepsis and septic shock. N Engl JMed 2001; 345:1368 -1377.
**Buerke U, Carter JM, Schlitt A, et al. Apoptosis contributes to septic cardiomyopathy
and is improved by simvastatin therapy. Shock 2008;29:497–503

29. Estatinas y Sepsis
 Efecto pleiotrópico:
◦ Hipolipemiante
◦ Antiinflamatorio
◦ Inmunomodulador
 Inhibición de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa.

33. Estatinas y Sepsis
 Efecto pleiotrópico: hipolipemiante, antiinflamatorio e
inmunomodulador.
 Inhibición de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa.
 Rol potencial en sepsis y pacientes críticos.
◦ Terblanche M, et al. Statins: panacea for sepsis?. Lancet Infect Dis.2006;6:242–248.
 Disminución significativa en la tasa de desarrollo de sepsis e
ingreso a UCI.
◦ Almog Y,et al. Prior statin therapy is associated with a decreased rate of severe sepsis. Circulation.2004;110:880–885.
 Aparente disminución en la morbimortalidad con uso previo.
◦ Almog Y, et al. The effect of statin therapy on infection-related mortality in patients with atherosclerotic diseases. Crit
Care Med.2007;35:372–378.
 Menor tasa de disfunción cardiovascular.
◦ Martin CP, et al. Effectiveness of statins in reducing the rate of severe sepsis: a retrospective evaluation.
Pharmacotherapy.2007;27:20–26.

34. Estatinas y Sepsis
 Disminución en riesgo de sepsis en pacientes con patología
cardiovascular y enfermedad renal crónica.
◦ Hackam DGet al. Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a population-based cohort analysis.
Lancet.2006;367:413–18.
◦ GuptaR, et al. Statin use and hospitalization for sepsis in patients with chronic kidney disease. JAMA.2007;297:1455–64
 Pacientes con disfunción orgánica múltiple presentaron mejor
evolución clínica.
◦ SchmidtH, et al. Association of statin therapy and increased survival in patients with multiple organ dysfunction
syndrome. IntensiveCareMed.2006;32:1248–51.
Controversias:
 No todos los estudios han indicado efecto beneficioso en este
contexto.
◦ Bromflow J,Schuster BMJ.The use of statins in intensive care unit patients with sepsis. Anaesth Intensive
Care.2007;35:256–258.
 Sin efecto protector en infecciones adquiridas en UCI.
◦ Fernandez R. Statin therapy prior to ICU admission:Protection against infection or a severity marker? Intensive Care
Med.2006;32:160–164.
 Problemas metodológicos en los estudios realizados

37. Conclusiones
 Disfunción cardiaca es común en pacientes con sepsis o
shock séptico.
 Se caracteriza por disminución de la contractilidad, mala
respuesta al aporte de volumen y en ciertos casos a dilatación
ventricular.
 Participación de citoquinas con acción directa mioinhibitoria.
 Rol complejo del óxido nítrico.
 Uso de biomarcadores.
 Tratamiento basado en el manejo del foco infeccioso y
soporte hemodinámico.
 Comprensión de los fenómenos fisiopatológicos subyacentes
ha llevado al estudio de nuevos blancos terapéuticos.
 Rol promisorio de estatinas.

38. Referencias
 Angus DC, Linde-ZwirbleWT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States:
analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303–1310.
 Zanotti-Cavazzoni SL, Hollenberg SM. Cardiac dysfunction in severe sepsis and septic shock. Curr Opin
Crit Care. 2009 Oct;15(5):392-7.
 Rudiger A, Singer M.Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit Care Med. 2007
Jun;35(6):1599-608.
 Merx MW, Weber C. Sepsis and the heart. Circulation. 2007 Aug 14;116(7):793-802.
 Vieillard-Baron A, Caille V, Charron C, et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in
adult septic shock. Crit Care Med 2008; 36:1701–1706
 Parker MM, Shelhamer JH, Natanson C, et al. Serial cardiovascular variables in survivors and
nonsurvivors of human septic shock: heart rate as an early predictor of prognosis. Crit Care Med 1987;
15:923–929.
 Noveanu, M. Cardiovascular biomarkers in the ICU. Current Opinion in Critical Care: October 2009 -
Volume 15 - Issue 5 - p 377-383.
 Schuetz P. Effect of Procalcitonin-Based Guidelines vs Standard Guidelines on Antibiotic Use in Lower
Respiratory Tract Infections: The ProHOSP Randomized Controlled Trial. JAMA 2009;302(10):1059-
1066.
 Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for
management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med. 2008 Jan;34(1):17-60. Epub
2007 Dec 4.

39. Referencias
 Lorts A, Burroughs T, Shanley TP. Elucidating the role of reversible protein phosphorylation in sepsis-
induced myocardial dysfunction. Shock. 2009 Jul;32(1):49-54.
 Annane D. Septic Shock. The Lancet, Volume 365, Issue 9453, Pages 63 - 78, 1 January 2005.
 Evans T. ABC of intensive care, Organ dysfunction. BMJ 1999;318:1606-1609.
 Buerke U, Carter JM, Schlitt A, et al. Apoptosis contributes to septic cardiomyopathy and is improved by
simvastatin therapy. Shock 2008;29:497–503.
 Feldman C. The Role of Statins in Respiratory Diseases. Clinical Pulmonary Medicine: March 2009 -
Volume 16 - Issue 2 - pp 95-100.
 Terblanche M. Statins and sepsis: multiple modifications at multiple levels. The Lancet Infectious
Diseases, Volume 7, Issue 5, Pages 358 - 368, May 2007

40. Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 2º año Medicina Interna
Rotación UPC
Temuco, Octubre 07, 2009.