Conceptos sustitución terapéutica drogas biológicas

Conceptos de sustitución
terapéutica en drogas biológicas
en la práctica clínica.
Cambio de especialidad
Farmacéutica?
Dr Francisco Brenes Silesky

El siguiente material es
opinión y responsabilidad del
expositor

Agenda
1.Antecedentes.
2. Desarrollo de un Fármaco
3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia
4. El concepto de sustitución
terapéutica.
5. Estudios de Bioequivalencia.
6. Estudios de los Biosimilares
7. Conclusiones.

Antecedentes
Hay consideraciones que parecen lógicas……

Antecedentes
European Journal of Pharmaceutical Sciences 48 (2013) 428–441
Sintéticos
66%

Fármacos Producidos de forma biotecnológica
European Journal of Pharmaceutical Sciences 48 (2013) 428–441

Current Medicinal Chemistry, 2012 Vol. 19, No. 26

1. Desarrollo de nuevos Fármacos
Baño egipcio…….

Estudios preclínicos
Nueva Molécula
Farmacocinética y Farmacodinamia
Toxicidad
De la droga y sus metabolitos.
Dosis mínima letal y acumulada.
Relación dosis y mecanismo de acción
Órgano específica
Evaluación en Humanos
Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010
A
B C
D

Solicitud Preclínica
Nombre del fármaco, estructura química y origen
del nuevo medicamento.
Toxicidad, farmacología básica
Contraindicaciones y precauciones.
Métodos., equipo, planta industrial y controles
empleados en la manufactura.
Empaque y procesamiento.
Pruebas de potencia, pureza y seguridad.
Nombre y acreditación de los investigadores

Estudios clínicos: Fase I
Tolerabilidad
Toxicidad
Farmacocinética
Estudios en Humanos Sanos.
Intervalo terapéutico
Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)

Estudios de fase II
Ensayos tempranos
Ensayos tardíos
Eficacia , seguridad y
farmacocinética
Se evalúan diferentes
dosificaciones
A dosis establecidas
comparación con un
tratamiento aprobado

Estudios de fase III
Seguridad y eficacia.
Aleatorios.
Doble ciego.
Controlados
Solicitud para un nuevo fármaco en cada
indicación en la que fue evaluado

Molzon Justina. The common technical document the changing face of the new drug application
Nature Reviews Drug Discovery 2; 71-74 (2003)
Descubrimiento y
desarrollo
Fase preclinica
Corto plazo
Fase clínica
Estudios en
animales
Síntesis y
purificación
Fase I
Fase II
Fase III Fase IV
Farmacovigilancia
Resumen de procesos de aprobación y vigilancia
de Medicamentos
Este proceso de aprobación es igual para una
droga sintética como de origen biológico
Largo plazo
Donde entra un estudio de equivalencia
terapéutica

Medicamento
en el mercado
•Industria
•Universidades
•Investigadores
•C.R.O
•Pacientes
•Comités ética
Hay muchas cosas detrás de un medicamento
pre
clínico
III
II
I
Seguridad
EficaciaFarmacocinética
Presentación
Farmacodinamia
Manufactura

Estudios de fase IV: Farmacovigilancia
Medicamento Compañía Indicación Toxicidad Acción
Baycol
(cerivastatina)
Bayer Colesterol
elevado
Rabdomiólisi
s
Retiro
2001
Propulsid
(cisapride)
Janssen Anormalidad
motilidad GI
Arritmias
Cardiacas
Retiro
2000
Rezulin
(troglitazona)
Parke
Davis/Wa
rner-
Lambert
Diabetes Tipo
II
Toxicidad
Hepática
Retiro
2000
Lumiracoxib Novartis antiinflamatori
o
Toxicidad
Hepática
2008
Gershell LJ, et al. Timeline: A brief history of novel drug discovery
technologies.Nature Reviews Drug Discovery 2, 321 - 327 (01 Apr 2003)

Biodrugs 2012; 26 (6)
Fabricación Productos biológicos
similares

El Producto
El proceso
El sustrato
La
formulación
Fabricación Productos biológicos
biofarmacia
Escenario no
controlado
Escenario controlado

El proceso ; la diferencia
Annals of Oncology 19: 411–419, 2008 The challenge of biosimilars H. Mellstedt1*, D. Niederwieser2 & H. Ludwig3
1Cancer Centre Karolinska, Department of Oncology, Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden;
2Department of Hematology and Oncology,
University of Leipzig, Germany; 3Department of Medicine, Center for Oncology and Hematology, Wilhelminenspital,
Vienna, Austria

Manufactura de las drogas de referencia
Ann Rheum Dis March 2013 Vol 72 No 3

Herramienta 1:
La investigación y la manufactura es el
elemento más importante que sustenta
la calidad de los medicamentos.
La vigilancia epidemiológica es una
responsabilidad que nos permite
garantizar factores de seguridad

Biodisponibilidad el concepto
La carrera de los genéricos

Evaluación entre Drogas
Evaluación
farmacológica.
farmacocinética
farmacodinamia
fármaco economía
Interacción de organismo con el fármaco:
determina parámetros relacionados con la
biodisponibilidad: bioequivalencia
Mecanismo de acción eficacia y seguridad:
confirma la equivalencia farmacéutica
Relación costo efectividad, costo beneficio
y costo utilidad del medicamento:
justifica o no la necesidad de un
medicamento equivalente
Estudios para determinar
intercambiabilidad
Estudios para determinar comparabilidad
entre tratamientos
Utilidad

Biodisponibilidad y sustitución
terapéutica.
Sustitución de una especialidad farmacéutica al
cumplir con los requisitos de las farmacopeas.
No existían actividad terapéutica Congruente.
Fracaso terapéutico.
Disminución importante en la biodisponibilidad
60%
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008 (# 2008)
Bioavailability and Bioequivalence: Focus on Physiological Factors and Variability
Vangelis Karalis,1 Panos Macheras,1 Achiel Van Peer,2 and Vinod P. Shah3,4

Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Droga
Absorción.
Excreción
Metabolismo.
Distribución
Biodisponibilidad
Farmacocinética
Concentración
Tiempo
Biodisponibilidad
AUC
CME
CMax
CMNTX

Factores que afectan la biodisponibilidad.
Propiedades físico químicas.
Formulación.
Proceso de fabricación.
Dosificación
forma farmacéutica.
Envejecimiento del producto.
Ayuno.
Motilidad gastrointestinal
Vaciado gástrico.
Flujo sanguíneo
Distribución, metabolismo
y excreción.
Condiciones fisiopatologicas
Edad.
Polifarmacia.
Endógenos Exógenos
Fármaco

Presentación y Acción terapéutica óptima.
Principio Activo
Acción terapéutica optima
Liberación
Concentración Eficaz.
En el sitio de acción.
En forma uniforme.
No variaciones en los
diferentes lotes..
Curva de biodisponibilidad consistente
Fase Biofarmacéutica: condicionante
importante de la biodisponibilidad

AUC similar pero hay
bioinequivalencia

Fase Biofarmacéutica del producto
comercial al efecto farmacológico.
Colocar el componente activo a disposición del organismo
Liberarse disolverse.
Tamaño de las partículas.
Velocidad de disolución.
Solubilidad.
Presentación Farmacológica
Excipientes y principio activo

Efecto del tamaño de la partícula en la
absorción
TABLETA Gránulos Pequeñas
Partículas
Disgregación Desintegración
Disolución muy
Limitada
Disolución
Limitada
Disolución
óptima
[Fármaco] en solución
Disponible
para
Absorción
WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical Preparations
Geneva, 24–28 October 2005
The Annals of Pharmacotherapy n 2011 November, Volume 45

Efecto del tamaño de partículas
Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008

Vía de administración.

Efecto de la forma farmacéutica
www.belaphar.com/ castellano/capsulas.htm

Estabilidad de la formulación en clima tropical
100%
75%
50%
25%
98%
51%
12%
P 0,005
original
Copia 2
Copia 1
100%
42%
10,4%
0 3m 6m
Porcentaje de liberación en un
periodo de 6 meses
European Journal of Pharmacology.2003. June 59(2) 135-141

Conceptos
Centro Activo Similar.
Potencia Similar.
Esquema de
Dosificación
Similar.
Vía de
administración
Similar.
Diferencias en empaques colorantes
o ingredientes inactivos
Medicamento
más barato
Equivalente
Farmacéutico
Controversies in Drug Substitution .Seema Z. Kazmi, PharmD
Authors and Disclosures. 11/07/2007

Conceptos
Centro Activo Similar.
Potencia Diferente
Esquema de
Dosificación Diferente
Vía de
administración Diferente
Diferencias en empaques colorantes
o ingredientes inactivos
Medicamento
más barato
Alternativa
Farmacéutica

Bioequivalencia
Droga innovadora.
Equivalente Farmacéutico
Fármaco Bioequivalente:
Biodisponibilidad similar se
demuestra mediante un estudio
de biodisponibilidad

Definición de medicamento genérico y
medicamento multiorigen.
Mismo principio
activo.
Misma Dosis.
Misma forma
farmacéutica
Se comercializan con el nombre
genérico o no a un precio cuya
evaluación fármaco económica
lo justifique
Estudios de equivalencia?
Equivalencia terapéutica Ínter cambiabilidad

Herramienta 3:
Se debe hacer estudio de
bioequivalencia a la droga equivalente
farmacéutico que se quiere definir
como intercambiable.

Agenda
1.Antecedentes.
2. Desarrollo de un Fármaco
3. Biodisponibilidad y Bioequivalencia.
4. El concepto de sustitución
terapéutica.
5. Estudios de Bioequivalencia.
6. Conclusiones.

Cuando un medicamento es
sustituto terapéutico
Causará el
mismo
efecto?

Cadena de evaluación
Test in vitro Test en el paciente
Disolución de la
forma
farmacéutica
A-Determinación de la curva
B-Estudio Farmacodinámico
Evaluación de
resultado
Estudio
clínico
controlado
ht tp://wwwht tp://www..fdafda..govgov// cde rcde r// obob //de faultde fault..htmhtm
PARA MÁS INFORMACIÓN:

Requerimientos de bioequivalencia
Indice terapéutico estrecho.
TX enfermedad Grave.
Liberación Modificada.
Pobre absorción
Primer paso.
Metabolismo Hepático
Absorción y cinética
no lineal.
Baja solubilidad
Inestabilidad
Elevada proporción
de excipientes
Combinaciones Fijas
Efecto no sistémico
cuya absorción sea riesgosa
Solución acuosa parenteral
Orales sin excipientes
Gases
Reconstituyentes
Tópicos que no demuestren
Absorción
Inhalados en
suspensión acuosa
Oftálmicos
u óticos con los
mismos excipientes
y concentraciones
Siempre No Siempre
Therapeutic Equivalence Evaluations 27Th Edition

Perfil de Disolución de Tres Productos de
equis principio activo
0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80 100 120
Tiempo (en minutos)
PorcentajeDisuelto(%)
Producto A Producto B (Innovador) Producto C

Prueba de disolución de un innovador vs
alternativa

Estudio de disolución
Nos establece una
probabilidad de que la
biodisponibilidad sea
similar.
Nos permite decir si no son
equiparables dos
moléculas.
Si nos define el concepto
de bioinequivalencia

Diseño de un protocolo de determinación
de Bioquivalencia
A
Comparadores
original
Misma dosis
Misma vía
Misma presentación*
Definir:
Población
Metodología
Criterios de inclusión y
exclusión.
Metodología estadística
El objetivo primario
es la variabilidad en
la curva de
biodisponibilidad

Definir:
Población
Metodología
Criterios de inclusión y
exclusión.
Metodología estadística

Bioequivalencia:MuestraIntervalo
permitido 20%
IC 95%
Potencia 0,9-0,8
Coef variación que
determina los
estudios de la
molécula original
Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)

Estudios de biodisponibilidad
Igual
biodisponibilidad.
Bajo las mismas
condiciones.
No diferencias en la
cantidad y velocidad
de absorción
Garantíza :
Eficacia
Seguridad.
Ínter cambiabilidad
Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)

Criterios para establecer bioequivalencia.
FIGURA 1: Curva concentración plasmática-
tiempo, utilizada para medir la
biodisponibilidad de un fármaco. En la
ordenada se representan los niveles
plasmáticos del fármaco, a los distintos
tiempos que, tras su administración oral en
una sola dosis, se indican en la abscisa.
FIGURA 2: Estudio cruzado realizado en
nuestra unidad de Ensayos Clínicos en 16
voluntarios sanos, en el que se demuestra la
buena equivalencia de dos formulaciones
farmacéuticas orales de un antihistamínico
H2. La ordenada indica las concentraciones
plasmáticas del anti-H2, obtenidas a los
tiempos después de la administración oral
de una sola dosis, que se indican en la
abscisa.

Tiempo
c.m.t
c.m.e
Comparador A
Comparador B
Original
3 Medicamentos de diferentes casas farmacéuticas
La manufactura
WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical Preparations
Geneva, 24–28 October 2005

0 4 8 12 16 20
24
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
originaLP (100 mg)
copia LP (100 mg) (A)
copia LP (100 mg) (B)
Copia LP (100 mg) (C)
Tiempo postdosis (hora)
PlasmaConcentración
(mmol/L)
Concentración media plasmática de una
molécula original vs un genérico de alta
manufactura
Hooper IT, et al. Clin Drug Invest 1996;12(5):259-270.

Consistencia de las curvas
The AAPS Journal, Vol. 10, No. 2, June 2008 (# 2008)

La biodisponibilidad y Sustitución de
tratamiento
-La concentración y vida
medio de producto sea
proporcional al efecto y su
rango de seguridad.
-Que no sea un producto de
manufactura biotecnológica.
-Exista una metabolito o droga
activa determinable en sangre.
-Que su efecto clínico se de
porque su efecto depende de
concentraciones en plasma.
-En estos caso un
Bioequivalente es un sustituto
terapéutico.
<http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/
retacrit/H-872-en6.pdf> (Accessed 4 March 2008)

Herramienta 4
Un medicamento bioequivalente es un
sustituto terapéutico.
Si es demostrable que su concentración
en sangre es proporcional a su efecto.
No se aplica para una droga de índole
biotecnologico

Curvas de Biodisponibilidad Para
anticuerpos Monoclonales

Limitantes
Se detectan en Forma indirecta.
Ejemplo Rituximab se determina ELISA AC
contra fracción Murina.
Su cinética depende de la dosis y forma de
administración según indicación.
Los criterios de Bioquivalencia de Rituximab
para linfoma deben ser diferentes que los que
se usan para AR porque su cinética es
diferente
Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13(7):1049-1062

Ann Rheum Dis October 2013 Vol 72 No 10

Clinical pharmacolo gy & Therape utics | VOLUME 91 NUMBER 2 | february 2012

American Journal of Transplantation 2012; 12: 2825–2831
Estudio Tacrolimus

American Journal of Transplantation 2011; 11: 1861–1867
Bioequivalencia luego de sustitución de
tacrólimus

Cuando la biodisponibilidad no es
suficiente: Farmacodinamia

Estudios farmacodinámicos
comparativos en humanos
Droga A Diurético de asa
Droga B
Diurético de
asa
Tiempo o dosis
Efecto
Debe ser reproducible y preciso.
Útil cuando la concentración en sangre no es indicador de eficacia.
Útil cuando es difícil medir el producto en sangre u orina
CambioenlosnivelesdePA
medidoenmmHg
Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)

Equivalencia terapéutica : íntercambiabilidad
PI PI
Farmacéutica
Biológica
Estudios de eficacia y seguridadTerapéutica
Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)

Equivalentes
Farmacéuticos
Equivalentes
Biológicos
Equivalentes Terapéuticos
(sustitución terapéutica?)
Que podemos sustituir?

Cadena de evaluación
Test in vitro Test en el paciente
Disolución de la
forma
farmacéutica
A-Determinación de la curva
B-Estudio Farmacodinámico
Evaluación de
resultado
Estudio
clínico
controlado
exclusión
La gran mayoría de fármacos
cuyo efecto es proporcional a
su concentración en sangre
Biosimilares
excepciones

Biologicals 39 (2011) 293e296
Biologicals 39 (2011) 297e299

Ejercicio de comparabilidad
Conferencia Internacional Armonización
de los Requisitos Técnicos para el
Registro
de Productos Farmacéuticos de Uso
Humano ( ICH) y CHMP bajo buenas
prácticas de fabricación ( GMP)
Manufactura
Detección Actividad BiológicaDirecta
BiosimilarReferencia

La comparabilidad clínica y
relación riesgo-beneficio
Comparabilidad clínica indicación
-normalmente se replica
la experiencia de la droga
innovadora.
-no puede haber
extrapolación de
indicaciones.
-se usan las mismas
variables de resultado
seguridad

Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13(7)

Ann Rheum Dis 2013;72:322–328.
doi:10.1136/annrheumdis-2012-202715

nature biotechnology volume 29 number 8 august 2011

Conclusiones
El desarrollo de productos innovadores es lo que
realmente ha modificado la morbimortalidad de las
patologías más prevalentes.
La ínter cambiabilidad de un medicamento va a depender
de la equivalencia terapéutica lo cual lleva a una
inversión económica e intelectual con la que deben estar
comprometidas las casas que producen estos
medicamentos .
La Bioequivalencia y la biosimilitud es su marca
registrada ya que es un garante de la calidad de una
alternativa terapéutica

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