Innovaciones en el tratamiento de la artritis reumatoide
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Innovaciones en el tratamiento de la artritis reumatoide
- 1. Innovaciones en el tratamiento de la artritis reumatoide Congreso Médico Nacional Dr Francisco Brenes SileskyDr Francisco Brenes Silesky
- 4. Intervención a Nivel sinovial Respuesta Inflamatoria Cambios epigeneticos en el fenotipo de las células sinoviales Reclutamiento de células B y T residentes Citoquinas RANK Perpetuación Activación osteoclática Erosión y destrucción DMARDs sintéticos DMARDs Biológicos Futuro??
- 5. Matriz Matriz Matriz Matriz Condrocito Condrocito Degradación de la matriz Degradación de la matriz apoptosis inflamación
- 6. Abordaje sobre la célula T
- 8. Paradigmas en el Tratamiento de la Artritis reumatoidea
- 14. Muchas Gracias Nombre del expositorNombre del expositor
Notas del editor
- en el curso de los eventos inflamatorios, una plétora de adicional células que normalmente no están presentes en la membrana sinovial son reclutados, tales como las células T, células B, macrófagos y neutrófilos, entre otros. Además, las células residentes como el fibroblastos sinoviales, células cebadas y células endoteliales cambian su comportamiento y el fenotipo de apoyo a la inflamación sinovial [6-10]. En algunos casos, la artritis es transitoria o tiene una bajo potencial de agresividad y no da lugar a estructural daño en las articulaciones. En presencia de varios factores de riesgo (autoanticuerpos, la predisposición genética, factores ambientales), la inflamación crónica de las articulaciones se desarrolla, con consecuencias perjudiciales. La investigación ha dilucidado algunos de los mecanismos de daño en los tejidos articulares inflamación inducida, lo que ha llevado para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de la enfermedades inflamatorias de las articulaciones. Sin embargo, muchos patógenos mecanismos aún no se entienden completamente, haciendo hincapié en la la necesidad de más investigación en esta área. En nuestra discusión sobre los mecanismos de daño en las articulaciones, que inicialmente se dirigirá a las células implicadas, seguido por consideraciones en las citoquinas que regulan los hechos y, posteriormente, traer estas piezas juntas en las interacciones complejas y procesos que en última instancia destruyen la articulación (Fig. 1).
- este espacio entre el OC y el hueso, liberan Iones H + (para acidificar el medio local y para desmineralizar el ósea) así como enzimas que degradan la matriz, lo más importante la catepsina K, que degradan la matriz [17]. Fisiológicamente, los osteoclastos actúan dentro del hueso y por lo tanto la resorción ósea es un evento endostal. Durante inflamación de las articulaciones, el medio local apoya la generación de hueso resorbing osteoclastos a partir de precursores mieloides, presumiblemente macrófagos, dentro de la membrana sinovial en la frontera a el tejido óseo, que luego se degradan hueso desde el exterior y así exostally (en algún sentido ectópica). los mecanismos que regula la generacion de oc en la artritis parecen ser similares a la osteoclastogénesis homeostático, ya que los ratones deficientes en componentes cruciales o tratados con terapias dirigidas son protegido de la destrucción ósea local en diversos modelos de artritis inflamatoria [3]. Además, denosumab, un anticuerpo el bloqueo de RANKL que ha sido desarrollado para el tratamiento de la osteoporosis, se ha demostrado en pacientes con RA humana para detener la progresión de erosiones, sin tener un efecto sobre la actividad de la enfermedad clínica o incluso daño del cartílago [18]. Homeostasis de los osteoclastos ha demostrado ser en parte regulado por señales quimiotácticas entregados por la esfingosina-1- fosfato (S1P) y los receptores de S1P, uno con chemoattracting y el otro con propiedades chemorepulsive [19, 20]. Medicamentos que interfieren con la señalización de S1P mostraron una eficacia en modelos murinos de artritis; mecánicamente sin embargo, células que no sean oc también parecen estar regulados por S1P [21-23]. Otros mediadores lipídicos, fosfolípidos oxidados especialmente han demostrado inhibir las respuestas proinflamatorias en las células mieloides, humedeciendo daño a los tejidos en la artritis [24-26]. Mientras que la osteoclastogénesis requiere la presencia de M-CSF y especialmente RANKL, citoquinas proinflamatorias puede dramáticamente amplificar su generación y la activación, lo que conduce a un número excesivo de los osteoclastos locales, sino también a sistémico osteoclastogénesis [27-29].
- Sinoviocitos tipo fibroblasto (FLS) son células residentes de la conjunta. Sin embargo, responden fuertemente a estímulos inflamatorios, resulta en la activación, proliferación, y de comportamiento cambios como la migración y la invasión. Ellos no sólo responden a la inflamación, pero su activación facilita activamente Higo. 1 Representación esquemática de la membrana sinovial inflamada. en sinovitis, fibroblastos activados y mastocitos amplificar aún más la inflamatoria respuesta por la liberación de citoquinas proinflamatorias más. Adicionalmente, fibroblastos median la destrucción del cartílago, ya que se adhieren a su superficie y liberar enzimas que degradan la matriz tales como MMP. Al mismo tiempo, células hematopoyéticas (células T, células B, macrófagos) son reclutados en la membrana sinovial, lo que contribuye a la destrucción del tejido por la liberación adicional de citoquinas, en el caso de las células B también a través de la liberación de la ACPA y factor reumatoide. Además, los macrófagos, después de la estimulación con RANKL producido por los fibroblastos, células T y células B dan lugar a hueso osteoclastos resorción 532 Semin Immunopathol (2014) 36: 531-540 y perpetúa la inflamación sinovial. Es importante destacar que, activado FLS son en parte responsables por daños al cartílago en artritis inflamatoria, la cual, en combinación con erosiones óseas, cuentas del deterioro funcional permanente y la discapacidad en las articulaciones artríticasFLS son en parte responsables de la degradación del cartílago en artritis. Una característica peculiar de FLS especialmente en la AR es que estas células se adaptan al medio inflamatorio por epigenética cambios, tales como modificaciones de las histonas modificadas, los cambios en Metilación del ADN, que conduce a un impreso de forma estable activado fenotipo que se puede observar incluso después de cultivo a largo plazo in vitro [8, 32, 33]. Además, son excepcionalmente resistentes a la apoptosis en comparación con FLS de donantes sanos o de pacientes con osteoartritis (OA) [34]. Debido a la autonomía, localmente invasivos y fenotipo hiperproliferativo de FLS en artritis, que se han comparado con las células tumorales.
- Los condrocitos de la articulación, el cartílago es esencial para la propiedades mecánicas de la articulación. Los condrocitos son el único componente celular de este compartimento avascular y son necesario para la producción de la matriz extracelular, la mayoría importante proteoglicanos y colágenos [36]. Durante inflamatoria la artritis, las citoquinas inducen la producción de matrixdegrading enzimas, lo más importante metaloproteinasas de la matriz (MMPs), incluyendo MMP-3, MMP-8, y MMP-14 y ADAMTS (ADAM con trombospondina-1 dominios) y -4 ADAMTS-5 tanto en FLS así como condrocitos [37, 38]. Degradación de la matriz y el daño del cartílago es una parte importante en el proceso destructivo durante artritis inflamatoria y contribuir significativamente a la discapacidad en la AR humana [39].
- Células mielomonocítica son células residentes en una parte de la membrana sinovial sana (tipo A las células), pero son superados en número en la artritis por las células mieloides, recientemente contratado desde el torrente sanguíneo. Ellos son un componente importante de la infiltrado sinovial, parecen estar ya en el preactivado torrente sanguíneo, y contribuir a la patogénesis de la artritis de muchas maneras [40]. Ellos producen citocinas y quimiocinas Para mayor amplificación de la respuesta inflamatoria, así como servir como células precursoras de los anticonceptivos orales. En la sangre, dos grandes subconjuntos de monocitos han sido reconocidos, la denominada monocitos clásicos y no clásicos [41]. En la AR, monocitos no clásicos han demostrado ser elevados en sangre y para producir niveles más altos de citoquinas proinflamatorias en comparación con los monocitos clásica [42, 43 [44-46]. Además, los macrófagos, pero especialmente dendríticas células, que son también parte de la familia de células mieloides, son células presentadoras de antígenos capaces de activar las células T. esto plantea la posibilidad de presentación de antígenos locales, e incluso neoantígenos que se forman en el curso de la inflamación a células T afines, activando de este modo el sistema inmune adaptativo. Aunque el autoantígeno (s) en las diversas formas de la artritis todavía no se han definido, el éxito de bloqueo T la activación de células por CTLA4-Ig terapéuticamente en la AR sugiere implicación importante de Tcells en la patogénesis de al menos RA [47]. Los monocitos de pacientes con AR también se han demostrado para polarizar las células T específicamente hacia el linaje Th17 [48]. Las células T son abundantes en las articulaciones artríticas en los seres humanos, comprender 30-50% del infiltrado inflamatorio en la AR [7, 49], y mostrar un fenotipo activado. Además, el más fuerte asociación genética en la AR es con una molécula de HLA de clase II (HLA-DRB1 * 04), lo que sugiere una implicación de MHC IIrestricted Células T en la enfermedad y la presencia de anticuerpos a péptidos citrulinados (ACPA) en la mayoría de los pacientes con AR son en su mayoría del isotipo IgG y por lo tanto la clase cambió anticuerpos, también sugieren un papel de Tcells en las vías para acceder a la enfermedad. Sin embargo, autoantígenos definidos para las células T en la AR son escasos y, por lo tanto, el papel exacto de las células T es todavía incompleta entendido. Además, los intentos terapéuticos tempranos a objetivo Tcells por células CD4 + que agotan han fracasado [50]. En línea, También en algunos modelos animales, Tcells eran sólo es importante en el fase inicial de la enfermedad y no en etapas posteriores [51]. Sin embargo, Con los recientes avances en la definición de los subconjuntos de células T, algunas de que, las células T reguladoras, por ejemplo, poseer antiinflamatorio potente funciones, este enfoque podría haber sido demasiado , y las células T simplistas todavía son considerados como los principales actores de desarrollo de la artritis [52]. Las células T son productores de proinflamatoria citoquinas tales como el interferón (IFN) γ, IL-17, IL-22, y TNF, entre otros, y por lo tanto capaz de perpetuar inflamación sinovial. En la actualidad, todavía no está claro si el subconjunto de células T que es más importante involucrado en la AR es la T célula auxiliar 1 población (Th1) que es inducido por la interleucina 12 y produce IFN como la citoquina firma o la Th17 subsetwhich es inducida por IL-6, IL-21 e IL-23 y secretan IL-17. Activado Tcells, en particular Tcells polarizada hacia el linaje Th17, producir la firma de citoquinas IL-17, que se ha demostrado para inducir la secreción de IL-6 en FLS, promoviendo así un bucle de alimentación hacia adelante positivo, como la IL-6 en a su vez es fundamental para polarizar las células T hacia Th17 [53]. en Además, Tcells, especialmente Th17, pero también Th1 Tcells, expresar RANKL, que se ha demostrado para conducir la osteoclastogénesis locales [54, 55].
- ías de señalización intracelular se han relacionado con la patogénesis de modelos animales de RA. Más notablemente, los p38 MAP-quinasas, que consiste en una familia de fourmembers (p38, p38, p38γ, y p38δ) tienen ha demostrado que es importante en el desarrollo de la articulación la inflamación y la destrucción, como el bloqueo de la activación de p38 en previene la inducción de la enfermedad y la progresión [74]. P38 Mapa-quinasas También se ha demostrado que controlar la activación y proinflamatoria la producción de citocinas de los macrófagos, FLS, y otra tipos de células [75, 76]. Alternativamente, la inhibición de la p38 podría ser contrarrestado por las acciones de NFkB, una vía de transducción de señal que es también activado por TNF e IL-1, o por otros miembros de la Familia MAPK. Del mismo modo, la tirosina quinasa del bazo (Syk) ha sido implicado a ser importante para el desarrollo de la artritis inflamatoria. Syk quinasa es esencial en la transducción de los muchos motivo de activación basado en tirosina inmunoreceptor (ITAM) - eventos de señalización basados, tales como receptor de las células B a aguas abajo pasos en la activación de las células B, o señales de DAP12 y FcRγ derivados para la generación de anticonceptivos orales funcionales [80, 81]. La inhibición de la Syk mostró eficacia en modelos preclínicos de la AR con la mejora de las puntuaciones clínicas e histológicas e incluso en una estudio de fase II en los seres humanos, pero al final no pudo demostrar efectos beneficiosos significativos en un estudio de fase III, que conducen a la la terminación del programa de esta droga en la AR [82-84]. En contraste, el transductor Janus quinasa / de señal y activador de la transcripción (JAK-STAT) y la vía ha demostrado importante en la patogénesis de la artritis. La familia Jak de proteínas quinasas se compone de cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3, y Tyk2. JAK1 transduce la señal de un número de citoquinas: los que la señal a través de gp130, interferones, y la IL-10- citocinas de la familia. JAK2 es importante para la señalización por IL-3, IL-5, y GM-CSF, y es esencial para la señalización por EPO, TPO, y hormona del crecimiento. JAK3 asociados con la γ común cadena, la subunidad de los receptores de citoquinas compartido utilizado por IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. La inhibición de JAK3, Por lo tanto, los bloques de señalización por estas citoquinas. contribuye Tyk2 a la IL-6 y IL-10 de señalización y es especialmente importante para I interferones de tipo (IFN-α e IFN-β). Los inhibidores que tienen ha desarrollado, sobre todo apuntar Jak1 y Jak3, con menos afinidad para bloquear Jak2 [85]. La molécula más estudiada es tofacitinib, sino también otros inhibidores están actualmente en evaluación en ensayos clínicos. Debido a la profunda implicación de JAK en la señalización de citoquinas, su efecto predominante está bloqueando proinflamatoria la señalización de citoquinas, la reducción de la polarización de las células T y Th17 activación [86, 87]. El efecto directo en la generación de osteoclastos parece estar limitado, pero la inhibición de JAK afecta generación de osteoclastos indirectamente por la disminución de la expresión de RANKL en las células T y hay informes que muestran la inhibición de las respuestas inducida por TNF e IL-6 en FLS [88-90]. en estudios clínicos, la importancia de la vía de JAK-STAT en RA humano se ha demostrado de forma convincente en clínica, términos funcionales y estructurales, lo que lleva a la aprobación de tofacitinib para la AR en muchos países [91, 92]. La vía de la PI3-quinasa durante mucho tiempo ha sido conocida por su importancia en la proliferación y la supervivencia de muchos tipos de células, y es por lo tanto, implicado en la patogénesis de diversas tumores malignos [93, 94]. Además, γ PI3-quinasa, cuya expresión se restringe sobre todo a los leucocitos, se ha demostrado para regular la migración de las células inmunes. Por consiguiente, la inhibición de gamma-PI3 quinasa mejora la artritis mediante la prevención de reclutamiento de leucocitos a la articulación [95]. en Además, PI3Kgamma es un importante regulador de fibroblastinduced daño del cartílago durante la artritis destructiva crónica, y la inhibición de esta enzima reduce el cartílago invasora capacidad de los fibroblastos [96]. PI3-quinasa también está involucrado en osteoclastogénesis, ya que la eliminación de ambos NAVE y PTEN, ambos antagonistas endógenos de señalización PI3-quinasa, los resultados en una mayor generación de osteoclastos y el aumento de hueso la destrucción en modelos de artritis [97-99]. En contraste con la nave, que controla principalmente la generación precursor de osteoclastos, PTEN parece ser que rige terminal, RANKL inducida diferenciación de los osteoclastos [97, 99]. NF-kappa B es uno de los factores de transcripción implicados pivotales en la inflamación. Se activa por muchas citocinas implicadas en la patogénesis de la artritis, como IL-1, TNF, RANKL, y en algunos casos IL-6, y que por lo tanto no es sorprendente que La expresión del gen NF-KB dependiente juega un papel clave en el desarrollo de la AR y muchas otras enfermedades autoinmunes [100]. La familia NF-kappa B de factores de transcripción consiste en cinco proteínas estructuralmente relacionadas y conservadas evolutivamente (p100 o NF-κB2, p105 o NF-κB1, p65 o de RelA, RelB, c-Rel). El factor de transcripción funcional está formado por homodímeros o heterodímeros, que se suma a la complejidad de delinear "NF-kappa B funciones" [101]. Es importante en la mediación de respuestas inflamatorias en las células hematopoyéticas como así como FLS. La activación de NF-kB requiere proteasomal la degradación del inhibidor de NF-kappa B (I? B). Por lo tanto, las drogas dirigido el acto proteasoma como inhibidores de NF-kB. En los animales modelos de artritis, los inhibidores del proteasoma mejorarse la artritis inducida por colágeno (CIA) y de rata adyuvante artritis, pero sorprendentemente agravado TNF-impulsado artritis [102-104]. Las razones de esta discrepancia no se entienden todavía, pero apuntan a un papel más complejo de lo que se había previsto anteriormente de NF-kappa B en la artritis. El objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) vía tiene han demostrado ser activado en las membranas sinoviales de pacientes con RA, y el tratamiento con inhibidores de la orales de esta vía artritis mejorado TNF-impulsado en ratones [105]. Adicionalmente, la inhibición de mTOR reduce la generación de osteoclastos in vitro y in vivo. Además, la inhibición de mTOR se muestra para bloquear la IL-Proliferación de FLS humano 17-inducida, así como la invasión de FLS en un sistema Transwell [106, 107]. La inhibición de mTOR tiene estado en uso clínico para la prevención del rechazo del trasplante debido a su potente inhibición de la activación Tcell, una característica que lo haría presumiblemente también ser ventajoso en el tratamiento de autoinmune artritis. Sin embargo, la inhibición de mTOR en las células mieloides ha sido demostrado para promover realmente señales proinflamatorias, como por ejemplo, la producción de proinflamatoria inducida por LPS citoquinas en monocitos humanos es potenciada por la inhibición de mTOR, lo que sugiere precaución cuando se considera como terapéutica opción en la artritis autoinmune humana [108]. La vía Wnt vía de transducción de señales Wnt es un potente inductor de la formación de hueso [109]. Controles de señalización Wnt generación de osteoblastos y de ese modo la señalización mass.Wnt hueso es estrechamente controlada, como se evidencia por un número de endógeno activadores e inhibidores que existen [109]. Además de controlar la masa ósea sistémica, la vía de señalización Wnt tiene también ha demostrado que contribuir al daño del hueso en la artritis. La inhibición de la endógeno Wnt inhibidor de Dickkopf-1 (DKK- 1) impedido el desarrollo de la destrucción ósea y erosiva en vez llevado a la formación de hueso nuevo en las articulaciones inflamadas, un característica que es típica de espondiloartropatías seronegativas y la osteoartritis [110]. De interés, antiinflamatorio no esteroideo medicamentos (AINE) inhiben la vía de señalización theWnt [111, 112] y parece que esta es la razón para su capacidad para inhibir la progresión de la formación en sindesmofito espondilitis anquilosante [113], lo que contrasta con la falta de tal inhibición en el curso de la terapia TNF-inhibidor, al menos en el plazo más corto [114, 115
- ategias-Treat-to-objetivo y las nuevas terapias biológicas tienen revolucionado el tratamiento de la AR. A pesar de estas avances, los tratamientos son limitados en que son sólo como efectiva como la precisión de la medición y cuantificación de la actividad de la enfermedad en sí. Con este fin, una serie de resultados informado por el paciente medidas han sido validados para estimar y cuantificar actividad de la enfermedad, y muchos se utilizan habitualmente en clínica práctica. Estas herramientas han sido ampliamente aceptados Based en su buena correlación con el médico de la toma de decisiones y simulación de actividad de la enfermedad [1]. Muchos de ellos se basan en gran medida en el informe del paciente de los niveles de dolor, la discapacidad y la rigidez. Estas medidas se han presentado como un confiable manera de evaluar la actividad de tratamiento de la enfermedad y la influencia decisiones [2, 3]. Sin embargo, la evidencia ha sugerido que los pacientes y médicos percepciones de actividad de la enfermedad son a menudo incompatibles [4, 5]. Por otra parte, las evaluaciones de los pacientes no siempre pueden reflejar con precisión la inflamación. Encontramos que la exclusión de las evaluaciones globales del paciente y licitar los recuentos de articulaciones de actividad de la enfermedad compuesta puntajes mejoraron la correlación con sinovitis en la RM y dado lugar a una predicción más precisa de la progresión radiográfica [6]. El desarrollo de las pruebas de biomarcadores en suero así como las técnicas de imagen avanzadas, como musculoesquelético Estados Unidos y la RM puede proporcionar a los médicos adicional información objetiva con respecto a la inflamatoria carga, mejorar la estratificación del riesgo a nivel individual en la próxima década [7, 8]. Mientras que estas evaluaciones puede identificar con precisión la inflamación, se puede esperar que se correlaciona mal con la evaluación del paciente de su enfermedad, lo que agrava la divergencia entre el paciente y evaluaciones médicas. Atención centrada en el paciente es un apreciado prácticamente uniforme principio en el cuidado de la salud hoy en día. Sin embargo, un enfoque práctico a la implementación de la atención centrada en el paciente sigue siendo difícil de alcanzar para el proveedor de la media. Varios enfoques de la incorporación de estos principios se encuentran actualmente en la práctica. Estos incluyen el uso de herramientas de toma de decisiones, una compartida característica clave de la Ley de Cuidado de Salud Asequible en los EE.UU.. otro enfoque es solicitar directamente las preferencias del paciente con respecto a las opciones de tratamiento. Este enfoque es más adecuado para tratamientos de preferencias sensibles tales como el reemplazo de articulaciones en la OA. Además, no hay validado y reproducible manera de medir las preferencias del paciente en un rango de circunstancias. Además, las preferencias del paciente pueden ser reformado a través de la intervención educativa [9]. El enfoque para la incorporación de la preferencia del paciente que más a menudo se utiliza en la AR implica el uso de patientreported medidas de actividad de la enfermedad para guiar el tratamiento decisiones. Estas herramientas a menudo se han desarrollado en contextos donde hay poca o ninguna evidencia objetiva para guiar decisiones. Como los médicos han aumentando el acceso a sofisticadas tecnologías, el papel de estas medidas se vuelve menos claro. Decisiones difíciles de usar o intensifican potencialmente dañino terapias inmunosupresoras en la AR deben ser considerados cuidadosamente. Los pacientes con AR pueden tener un número de subyacente causas de dolor en las articulaciones y la discapacidad que pueden elevar puntuaciones de actividad de la enfermedad, pero no están asociados necesariamente con la actividad de la enfermedad inflamatoria. Estos incluyen OA secundaria, neuropatía y dolor amplificado, entre otros. Por otra parte, no todos los pacientes con activa AR temprana experimentará dolor y discapacidad significativa a pesar de enfermedad agresiva y destructiva. Por lo tanto la atención principalmente a las perspectivas de los pacientes podrían resultar en tanto sobretensión y tratamiento insuficiente de la enfermedad inflamatoria, potencialmente resultando en peores resultados a largo plazo. Del mismo modo, el supuesto de que los resultados informados por los pacientes se explican por una mayor carga inflamatoria puede resultar en falta de reconocimiento y tratamiento deficiente del asociado condiciones que serían poco probable que responda a las inmunoterapias solo. Están siendo cada vez más pidió a los médicos a considerar costo. La evaluación precisa de la enfermedad inflamatoria carga sería asignar los recursos de manera más eficaz a quienes tienen más probabilidades de beneficiarse de ellos. Un mejor control de la enfermedad inflamatoria también puede disminuir a largo plazo los costos de la prevención de la morbilidad de la enfermedad. El costo para realizar los ensayos clínicos también ha aumentado considerablemente debido al aumento de la regulación y la mejora de la nivel de atención. Las medidas actuales de actividad de la enfermedad requieren grandes estudios con seguimiento prolongado con el fin de demostrar la eficacia. Por lo tanto, mientras que la incorporación de las medidas informadas por los pacientes en los ensayos clínicos lleva cara validez, estos resultados probablemente no el más eficiente y rentable manera de determinar la eficacia de la nueva terapias. . Los médicos cada vez va a ser enfrentado con lo que la gestión decisiones que ambos incorporan paciente individual preferencia y objetivamente se dirigen enfermedad inflamatoria. Por lo tanto, tienen la tarea de evaluar exhaustivamente los resultados en el paciente reportado mientras ellos equilibrar con medidas objetivas disponibles. La comunicación efectiva por lo tanto, entre el paciente y el médico es de suma importancia y un solo compuesto de actividad de la enfermedad no ayudar a facilitar esta comunicación. Por lo tanto, sugerimos que el futuro de la gestión de la AR (y el diseño del ensayo clínico) deben alejarse de la allencompassing actividad de la enfermedad clínica. independiente evaluaciones de las perspectivas de los pacientes sobre el dolor y funcional limitaciones y los esfuerzos de documentación objetiva de carga inflamatoria puede tener más sentido. Creemos que el primer paso es alentar a los organismos de financiación para apoyar la investigación en la validación de nuevos métodos para cuantificar la enfermedad inflamatoria. Es importante que se mantenga abierto a considerar estas medidas como medidas de resultado primarias al evaluar la eficacia de nuevas terapias con el fin de mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos. Cuando el dolor y funcionamiento físico son de interés como el resultado primario, medidas específicas para estos dominios informados por los pacientes son apropiados. Al final, las medidas que tratar específicamente las diferentes facetas de la enfermedad influir positivamente en todas las áreas de la investigación clínica en la AR mediante la mejora de la exactitud de los más importantes covariables. Agradecimientos J.F.B. con el apoyo de una Ciencia Clínica de Asuntos de Veteranos Investigación y Premio al Desarrollo de Carrera para el Desarrollo. Declaración de Divulgación: Los autores han declarado no los conflictos de intereses. Joshua F. Baker1,2,3, Sally Pullman-Mooar1,3 y Said Ibrahim4 1Division de Reumatología, 2Division de Epidemiología, Universidad de Pennsylvania, 3Division de Reumatología y 4Center para la Equidad de Investigación y Promoción de la Salud, Philadelphia VA Medical Center, Filadelfia, PA, EE.UU.. Aceptado 06 de diciembre 2013 Correspondencia a: Josué F. Baker, División de Reumatología, Universidad de Pennsylvania, 8 Penn Tower Edificio, 34 y Civic Center Boulevard, Hospital de la Universidad de Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, EE.UU.. E-mail: bakerjo@uphs.upenn.edu