Manejo de dolor crónico
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Este documento presenta dos casos clínicos de pacientes con dolor articular que están siendo tratados con AINEs. En el primer caso, se describe a una paciente femenina de 68 años con artritis psoriásica que consulta por empeoramiento del dolor a pesar de estar tomando etoricoxib. En el segundo caso, se presenta a una paciente de 72 años con antecedentes de sangrado digestivo asociado a AINEs que consulta por artrosis de rodilla. El documento analiza las opciones terapéuticas para ambos casos teniendo en cuenta factores de
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- 1. El adecuado balance entre el uso de una AINE con el mínimo impacto en el paciente. Dr. Francisco Brenes Silesky
- 2. • La siguiente presentación es la opinión del expositor. Las consideraciones y recomendaciones del uso del etoricoxib se recomienda revisar la información para prescribir del producto
- 3. El escenario clínico • Paciente Femenina , 68 años, Diabético 2 años de evolución en tratamiento con siptagliptina/metformina, dislipidémica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe. Usa AAS prevención primaria 100 mg. Es portadora de artritis psoriásica de 10 años de evolución. En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al día.
- 4. Motivo de consulta • Síndrome dolor e inflamación articular poliarticular de: • Muñeca izquierda, rodillas y tobillo izquierdo • PA 126/86 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 3,29 VES 56 mm/h • Glicemia a86
- 5. Caso 2 • Paciente de femenina 72 años. Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 años. Es hipertensa y dislipidémica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg. Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas, alivia con el reposo. Además refiere lumbalgia crónica mecánica donde se han documentado osteofitos múltiples lumbares y dorsales. Enfermedad articular artrósica
- 6. HISTORIA • PACIENTE FEMENINA DE 30 AÑOS • AHF: HERMANA ES PORTADORA DE AR • AGO: G1P1 • NIÑO TIENE 3 MESES • HACE UNA SEMANA COMENZÓ CON DOLOR A NIVEL DE MANOS
- 7. POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS • SÍNDROME DE TUNEL CARPAL • TENDINITIS DE QUERVAIN • OSTEOARTRITIS «AGUDA» • LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO • ARTRITIS REUMATOIDE • FIBROMIALGIA
- 8. UN POCO MAS DE HISTORIA • ¿CÓMO ES EL DOLOR? – MATUTINO ES PEOR – LA DESPIERA DE NOCHE – NO PARESTESIAS – PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA MAÑANA • ¿HAY OBJETIVIDAD? – ANILLOS – EL ESPOSO VE CAMBIOS
- 9. PREGUNTAS MAS DIRIGIDAS • ¿HAY DOLOR EN OTRAS PARTES? – ANTE PIE – COLUMNA LUMBAR • ¿SE SIENTE ENFERMA? – CANSADA – UN POCO TRISTE • ¿QUÉ HA HECHO AL RESPECTO? – TOMÓ UN MEDICAMENTO BUENÍSIMO, etorico…, SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES, PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO. – ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONÓ MARAVILLOSAMENTE
- 12. EXAMEN FÍSICO •SE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALES •HAY DOLOR MCF I-V BILATERAL •HAY DOLOR IFP II-V BILATERAL •HAY DOLOR MTF II-V •TIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS. ESTO LLENA EL CRITERIO DE >10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5 ¡EL DIAGNÓSTICO SE HACE CON 6!
- 13. LABORATORIO •FR POSITIVO 320 UI •ANTICCP POSITIVO 60 •AMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA • ESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3 ¡YA TENEMOS EL DIAGNÓSTICO!
- 14. DURACION DE LA ENFERMEDAD MENOS DE 6 SEMANAS, SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0, NO CAMBIA EN NADA.
- 15. REACTANTES DE FASE AGUDA •PCR 30 •VES 40 CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO, Y AUN SIN EL FR O EL ANTICCP HARÍA EL DIAGNÓSTICO PUES SUMARÍA 6
- 17. TRATAMIENTO •PARA EL MÉDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES, ES MEJOR REFERIRLO. SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNÓSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES •PARA EL REUMATÓLOGO, COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTO •SE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEÚTICAS POR SU RÁPIDO BENEFICIO •DEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA ¡NUNCA MAS!
- 18. Objetivo 1 Congruencia del tratamiento con el objetivo terapéutico: control del dolor con el analgèsico adecuado Artropatía inflamatoria reactivada
- 19. Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro clínico que este paciente presenta, cual seria para usted la mejor alternativa terapéutica: a. Un AINE selectivo . B. Un Opioide menor. C. Acetaminofén. D. Un esteroide oral. E. Un aine no selectivo
- 20. Usos de AINES. Elementos epidemiológicos Uso de AINEs 60%60% Usan Aspirina The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.120342
- 21. A Fosfolipasa A2 A Cox 2 PG Prostaglandins 51;19. 2007 The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.120342 El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamación Respuesta inflamatoria clínica A PG Cox 1 ON
- 22. El Dolor, la inflamación y las prostaglandinas Inflamación Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Cox 1/cox2 PGG2/GH” Isomerasas PGE2 PGI2 Na Ca Interleuquinas AMPc/PK Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Cox 1/cox2 PGG2/GH ” Isomerasas Vía analgésica descendente PE2 PE2 Barrera hematoencefálica American Family Physician Volume 80, Number 12 December 15, 2009 b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5– 1 7 4 Na Ca Na Ca
- 24. ReceptorReceptor EPEP PKAPKA PKCPKCεε Gran excitabilidad de membranas neuronales PGEPGE22 SNS/PN3 Canal de sodio resistente a TTx Se reducen las neuronas del umbral de disparo Lesión Tisular COX Expresado P Transmisión del impulso doloroso Canal de potasio Trends in Pharmacological sciences.2008 Neurosci. Lett. 248: 25- 28, 1998.
- 25. Neurotransmisores del Dolor Na Na/K Ca+ AMPA Glutamina DMNA - Trends in Pharmacological sciences.2008 Neurosci. Lett. 248: 25-28, 1998. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32–37 Este mecanismo explica la liberación de más mediadores del dolor, la expresión misma del dolor y la amplificación del dolor Agonismo funcional con opioides
- 26. AINES The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.120342
- 27. Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico libre Fosfolípidos de membrana COX Prostaglandin G2 HOX Prostaglandin H2 Isomerasas tisulares P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas: función fisiológica y patológica Cox 1 Cox 2 Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 Mecanismo de acción de los AINES 80% 10-80%
- 28. Selectividad real NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75 100000 100 1 0.01 Concentración terapéutica Concentració que inhibe el 80% de la cox 1 Concentració que inhibe el 80% de la cox 2 Ibuporfeno Naproxeno Nimesulide Diclofenaco Celecoxib Valdecoxib Rofecoxib Etoricoxib lumiracoxib Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086 Riesgo CV 1.18 (95 % CI 1.02– 1.38), RR of 1.60 (95 % CI 1.41–1.81) Pain Medicine 2013; 14: S40–S42
- 29. Clasificación de los AINES Ciclo de la peroxidasa PGG2 PGh2 Radical Ciclo de la COX II IIII YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013 The Pharmaceutical Society of Japan Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 Non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY, GARRY G GRAHAM New Classification of Non- Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol: 133 Nro: 6 Págs: 681-689 Salicilatos 2 + - +/- Coxibs 3 - - - Droga Clase I II Radical Indometacia 1 + + + Acetaminofén 1 + + + Diclofenaco 1 + + + Meloxican 1 + + + Naproxeno 1 + + + Salicilatos 2 + - +/- coxibs 3 - - -
- 30. PGG2 PGH2 Sintetasas. PGI2 TXA2 Isomerasas. PGD2 PGE2 PGF2 Cada receptor tiene características de afinidad y sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una función fisiológica o secundaria a un estímulo Los AINES y su efecto Inhibición de COX Inhibición de la síntesis de COX Modificación de la función de las Isomerasas Modificación la sensibilidad de los receptores Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183
- 31. Efecto analgésico vs antiinflamatorio: Dosis Droga Dosis Analgésica Dosis Antiinflamatoria Indometacina 75 mg 150 mg Ketoprofreno 150 mg 300 mg Celecoxib 200 mg 400 mg Etoricoxib 30-60 mg 120 mg Naproxeno 750 mg 1g Meloxican 7,5 mg 15 mg Diclofenaco 50 mg 150 mg Clin Drug Invest 2007; 27 (3): 163-195 ) Pain Medicine 2013; 14: S40–S42
- 32. Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 1, 2012, 163–178. Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi: 10.1136/ard.2009.107805. www.thelancet.com Vol 383 January 11, 2014
- 33. Eficacia comparativa Liga Oxford 2010. Etoricoxib 120 Diclofenaco 100mg Celecoxib 400 mg Naproxeno 500 mg 8,3 16,7 4-6h 1 dosis Tramadol 50 mg CODEÍNA 60 mg 2.7- 3.8 1.5 -1.8 1.5- 2.1 1.8 -2.5 NNT Numero necesario a tratar para tener 50% de alivio en dolor moderado a severo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 // 16 83 pacientes con metas de alivio de cada 100 76 pacientes de cada 100 47 de cada 100 pacientes 33 de cada 1000 12 pacientes de cada 1000 6 pacientes de cada 100
- 34. Eficacia comparativa McQuay HJ, Moore A. NSAIDs and coxibs: clinical use. In: McMahon SB, Koltzenburg M, editors. Wall & Melzack’s Textbook of Pain. 5th ed. Philadelphia (PA): Elsevier Churchill Livingstone; 2006. p. 483–92.
- 36. Guías de Manejo www.thelancet.com Vol 383 January 11, 2014
- 37. AINES: porqué usarlos Enfermedad Periférica. Enfermedad axial. Progresión de la enfermedad Evidencia 1ª en el manejo de la espondiloartropatía seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio 77% eficacia 85% especificidad 97% valor predictivo Best Practice & Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251–261
- 38. Progresión Radiológica Best Practice & Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251–261
- 39. Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro clínico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapéutica: a. Un AINE selectivo . B. Un Opioide menor. C. Acetaminofén. D. Un esteroide oral. E. Un aine no selectivo
- 40. Objetivo 2. Clasificar al paciente de acuerdo a sus factores de riesgo. Expresar el menor daño.
- 41. Opinión Considera a este paciente con un riesgo gastrointestinal: a. Bajo. B. Moderado. C. Alto.
- 42. Opinión Considera a este paciente con un riesgo cardiovascular: a. Bajo. B. Moderado. C. Alto.
- 43. Que otros efectos adversos considera más probable después de los anteriores: a. Renal b. Hepático. C. Intestinal. D. hematológico
- 44. GASTROPATÍA POR AINES PREVALENCIA Evento NNT úlcera 5 ( 375 evento cv) sangrado 150 Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2.500) Muerte cardiovascular 3000 J Gastroenterol (2013) 48:559–573 Dig Dis Sci (2013) 58:1443 Dig Dis Sci (2013) 58:1653–1662
- 45. Fisiopatología de la gastropatía por AINES Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 AINES COX2COX1 Adherencia leucocitaria angiogénesis Daño al epitelio Daño por retro difusión de ácido Agregación plaquetaria activación leucocitaria Agregación plaquetaria Secreción de bicarbonato Flujo sanguíneo de la mucosa Mecanismos de defensa de la mucosa Lesión de mucosa y sangrado J Gastroenterol (2013) 48:559–573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 46. Mecanismos paralelos World J Gastroenterol 2012 May 14; 18(18): 2147-2160 AINE Prostaglandinas Hipermovilidad gástrica Expresión de cox 2 Cox 1 inhibiciòn prostaglandinas Cox 2 inhibición Daño micro vascular Disminución del flujo sanguíneo lesión vascular Interacción neutrófilo-endotelial Daño mucosa
- 47. Riesgo Relativo de los AINES AINE RR IC Diclofenaco 3.2 2.3-4.2 Ibuprofeno 4.1 3.1-5.3 Naproxeno 7.3 4.7-11.4 Ketoprofeno 8.6 2.5-29.2 Indometacina 9 3.9-27 Meloxicam 9.8 4-23.8 Piroxicam 12.6 7.8-20.3 Ketorolaco 14.4 5.2-39.9 P menor 0.001 Prostaglandinas Gástricas Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 J Gastroenterol (2013) 48:559–573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 48. Cuales? Dig Dis Sci (2013) 58:1653–1662
- 51. 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 AINES NS COXIBS ASPIRINA DOLOR ASPIRINA CVC 1.3 5 7.3 2.4 RIESGO RELATIVO J Gastroenterol (2013) 48:559–573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 52. Riesgo GI: su cuantificación Bajo Riesgo No factores Modera Riesgo 1-2 factores RR 2-4 Altas dosis, múltiples Aines, Mayor de 65 años, Comorbilidad Alto riesgo Múltiples factores o: X por 2-4 Aspirina, esteroides, acetaminofén y anticoagulantes Muy alto riesgo Múltiples factores o: Historia de Sangrado digestivo Nivel de Riesgo Factores de riesgo J Clin Gastroenterol 2009; 43: 140-146 Pharmacotherapy, 30, 767-774. 2009 En estos pacientes se deben tomar conductas de reducción del riesgp Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 53. Predictores de sangrado Aliment Pharmacol Ther 31, 1218–1228 2010 Factor de riesgo OR ajustado*(95% CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 años 1.71 (1.30–2.23) p <0.001 Complicación Gi previa 3.98 (2.94–5.39) p <0.001 Use de antiagregantes 1.35 (1.13–1.61) <0.001 Uso de esteroides 3.72 (2.46–5.64) <0.001 Diabetes mellitus 0.86 (0.68–1.08) 0.20 Insuficiencia Cardiaca 1.0 (0.72–1.39) 0.98 Antidepresivos selectivos 1.38 (0.87–2.20) 0.17 Numero de factores de riesgo 2 1.48 (1.37–1.61) 3 1.46 (1.04–2.05) 4 o más 3.86 (0.24–61.66) J Clin Gastroenterol 2009; 43: 140-146 Pharmacotherapy, 30, 767-774. 2009 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 54. Pain Medicine 2013; 14: S18–S22 Factores de Riesgo
- 55. Impacto de la Gastroprotección IC (0,14-1,45) IC (0,58-8,03) IC (0,85-12,67) IC (0,68-4,65) Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 56. El impacto de la prevención Riesgo Relativo y porcentaje de reducción O,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 40% 54% 50% Coxib solo AINE màs IBP Coxib mas IBP J Gastroenterol (2013) 48:559–573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 57. El impacto de la prevención Riesgo Relativo y porcentaje de reducción GASTROENTEROLOGY 2008;134:1240–1257 Dig Dis Sci (2013) 58:1443 0 20 40 60 80 dosis usual edad comorbilid ad an coagul ac coxib/IBP aine/IBP coxib
- 58. Riesgo Gastrointestinal J Gastroenterol (2013) 48:830–838
- 59. Recomendaciones Alto Riesgo Ulcera reciente Más de 2 factores de riesgo Evitar uso de AINES COX2 con misoprostol o IBP Riesgo Moderado Ulcera pasada y: Esteroides Anticoagulantes o antiagregantes COX2 con misoprostol o IBP Mayor de 65 años Altas dosis de AINE Antiagregantes Esteroides COX2 con misoprostol o IBP o AINE más IBP Pain Medicine 2013; 14: S18–S22
- 60. Clin Endosc 2012;45:138-144 World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 61. Síntomas Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2014; 49: 267–273
- 62. Riesgo según tipo de AINE J Pharmacol Exp Ther 348:86–95, January 2014
- 63. El escenario y su Frecuencia 70% de los pacientes que toman un AINE crónicamente. 50% de las causas es por aspirina. En los pacientes que toman aspirina es 3 veces más frecuente que la enfermedad digestiva baja Entidad subclínica que se asume que la protección habitual del TG superior puede servir World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390–395 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 64. Estudios Recientes Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 VIGOR Evaluación post Hoc Prevalencia: 0.41/100 pacientes año Rofecoxib 0.89/100 pacientes año Naproxeno RR 0.46. IC (0,22-0,93) P 0,0001 MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia: 0,32/100 pacientes año etoricoxib 0,38 / 100 pacientes año diclofenaco RR 0,84 IC ( 0,63-1,13) P 0,0032 CONDOR Objetivo primario Prevalencia: 3,8% Diclofenaco 0,9% Celecoxib RR 4.3 IC (2,6-7) P o,0001 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 65. Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390–395 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 66. Polifarmacia y otras interacciones Ácido acetil salicílico Lesión directa, cambio en la permeabilidad del intestinoAINE Alteración en la reparación IBP Aumento PH Bacilos Gram negativos World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 67. Lesión por inhibición de la cox AA Mucosa Intestinal. Permeabilidad Mucosa COX 1 COX 2 Reparación Daño Inicial Prostaglandinas Prostaglandinas AA Todos Los AINES 10% etoricoxib 40-60% celecoxib, meloxican diclofenaco 80-90% Naproxeno, indometacina Tanaka A, Hase S, Miyazawa T, Takeuchi K. Up-regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1: a key to nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 754-761 [PMID: 11861778 DOI: 10.1124/jpet.300.3.754] CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 68. Circulación Entero-hepática Aines Aines-C Aines-C Bacterias Lichtenberger LM, Phan T, Okabe S. Aspirin’s ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with phosphatidylcholine. J Physiol Pharmacol 2011; 62: 491-496 [PMID: 22100851] LoGuidice A, Wallace BD, Bendel L, Redinbo MR, Boelsterli UA. Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice. J Pharmacol Exp Ther 2012; 341: 447-454 [PMID: 22328575 DOI: 10.1124/jpet.111.191122] Atchison CR, West AB, Balakumaran A, Hargus SJ, Pohl LR, Daiker DH, Aronson JF, Hoffmann WE, Shipp BK, Treinen- Moslen M. Drug enterocyte adducts: possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats. Gastroenterology 2000; 119: 1537-1547 [PMID: 11113075 DOI: 10.1053/gast.2000.20186] Nitro AINEs Pro AINES.
- 69. Papel de las Bacterias en el Intestino LPS Lesión inicial Alteración de la reparación quimiotaxis Inflamación Glucoronidasa AINE-conjugado AINE World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061 Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2014; 49: 267–273
- 71. Tratamiento Evitar AINES con recirculación entero-hepática: Indometacina, sulindaco, AAS con capa entérica. Utilizar pro bióticos. Pro cinéticos. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 72. Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission: controlled-cohort Drug Rate per 100 000 patient-years (95% CI) Rate ratio*(95% CI) Celecoxib 15.1 (0.4–84.2) 1.0 (0.1–7.3) Diclofenac 22.4 (9.7–44.1) 1.5 (0.7–3.2) Ibuprofen 44.6 (5.4–160) 3.0 (0.7–12.4) Naproxen 12.8 (0.3–71.1) 1.9 (0.1–6.2) Nimesulide 33.1 (18.9–53.8) 2.2 (1.3–3.0) Piroxicam 13.6 (4.9–46.4) 1.2 (0.4–3.4) . Riesgo Hepático Acetaminofén OR: 10.8
- 73. Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumáticas Rheumatology 2013;52:210216
- 74. Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas. cox1cox2 PG I 2 Tono Vascular Adhesión y agregación plaquetaria Coagulación Plaqueta tromboxanos Catecolaminas, endotelina, angiotensina, ADP Trombomodulina, estress oxidativo, estrogenos, bradiquinina, NO R cox1cox2 El riesgo de sangrado solo se verá si hay más de un 80% de inhibición de la cox 1: Science in medicine. June 2009. Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183
- 75. Efectos Renales AA cox1 cox2 TA2 Tono vascular PgI2 SRAA AA Tono vascular Natriuresis PgI2cox2 HTA 3-5 mmHg Ret agua y sodio Corteza Medula Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183
- 76. Comparación Riesgo relativo Intervalo de confianza 95% Naproxeno vs placebo 0.92 0.67-1.26 (1,54) Ibuprofeno vs placebo 1.51 0.96-2.37 (1,52) Diclofenaco vs placebo 1.63 1.12-2.37 Coxibs vs placebo 1.86 1.33-2.59 Naproxeno vs coxibs 0.64 0.49-0.83 Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 1.14 0.89-1.45 Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES, según la Asociación Americana del Corazón (AHA) Curr Opin Rheumatol 20: 239-245. 2008 . Stroke. 2008;39:2037-2045 Epidemiology. Vol: 24 Nro: 3 Págs: 352 - 62 Fecha: 01/05/2013 Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 Pain Medicine 2013; 14: S29–S34 NNT vs placebo es de 100000/ por una año
- 77. Estudios de Cox2 vs Placebo
- 78. Estudios controlados Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086
- 79. Relación de COX2 VS no selectivos Eventos Vasculares totales Cox 2 expuestos No selectivo 340/33260 NNT 97 211/23325 NNT 110 RR 1.1 Infarto agudo del Miocardio Eventos cerebrovasculares Muerte Vascular 186/33260 NNT 186 85/23325 NNT 274 RR 1.5 105/33260 NNT 316 89/23325 NNT 262 RR 0.8 84/33260 NNT 395 65/23325 NNT 358 RR 0,97 BMJ. 2011;342: c7086
- 80. Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular IC del 95%: 1,29 -1,62 IC, del 95% 1,49-1,69 83.667 pacientes de 30 años o más que tenían un primer MI entre 1997 y 2006 El segundo estudio incluyó a todos los pacientes de 30 años o más con un primer IM entre 1997 y 2009, Joint Bone Spine 80 (2013) 358–362
- 81. AINES e hipertensión Aumento sostenido de 5 mmHg Incremento en un 10 a 20% de riesgo de insuficiencia cardiaca Incremento en un 12 % riesgo de angina Journal of human Hypertension. 19: 1-5. 2005 BMJ 2013;346:e8713 doi: 10.1136/bmj.e8713 (Published 8 January 2013) 3,18mmHg aumento del coxib vs Placebo 0,9 mmHg vs AINE no selectivo. Acetaminofén RR :2 RR 1,12 IC 95% 0,93 -1.35 p.23 No hay diferencia entre drogas selectivas o no Joint Bone Spine 80 (2013) 358–362
- 82. EULAR: Presentación por Singh y Tore. 650 mil pacientes ( 2.3 millones de personas por año de tratamiento) Droga Riesgo Relativo de ECV Rofecoxib 1.32 ( 1.22-142) Sulindaco 1.41 ( 1.01 a 1.96) Celecoxib 1.09 (1.02 a 1.15) Diclofenaco 1.05 ( 0.93 a 1.19) Naproxeno 1.08 (095 a 1.22) Piroxicam 1.18(0.90 a 1.54) Ibuprofeno 1.08 (1.01 a 1.22) Meloxicam 1.37 ( 1.05 a 1.78 ) Indometacina 1.71 (1.35 a 2.17) Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371
- 83. PLoS ONE 8(1): e54309. doi:10.1371/journal.pone.0054309 Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371 Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026–1034 © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
- 84. PLoS ONE 8(1): e54309. doi:10.1371/journal.pone.0054309 Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371 Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026–1034 © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
- 85. PLoS ONE 8(1): e54309. doi:10.1371/journal.pone.0054309 Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371 Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026–1034 © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
- 86. Estudios controlados Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342–350 347
- 87. Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342–350 347 Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026–1034 © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
- 88. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib Magnus Ba ̈ck1,2*, Li Yin3, and Erik Ingelsson3 1.055 IC 0.953–1.168) p 0.30 1.106 IC (0.986–1.240) P 0.08 1.028 (0.913–1.158) P 0.64 1.161 (1.046–1.289) P 0.01 3.26 (3.24–3.28) 2.54 (2.52–2.56) 2.48 (2.46–2.50) 2.79 (2.77–2.81) Tasa/1000 pacientes European Heart Journal (2012) 33, 1928–1933
- 89. Circulation October 16, 2012
- 90. Circulation October 16, 2012
- 91. Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias J Drug Discov. January 2006. Prostaglandins: 05: 2006. Thermal Biology 31.2006
- 92. En efecto individual de un AINE Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo, edad y enfermedad concomitante Riesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo RR: 0.91 (0.88-0.95) Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE 0.6 0.8 0.8 0.9 1.1 1.2 1.3 1.4 RR IC 95% P:0.001 RR: 1.34 (1.28-.1.40) Journal Of Internal Medicine 2008; 264: 481-492 RR: 1.39 (1.28-.1.42)
- 93. Eventos Riesgo Rofecoxib 15 1,22(1,14-1,30) Celecoxib 8 0,89 (0,83-0,94) valdecoxib 2 0,85 (0,75-0,99) Diclofenaco 0,9 0,91 (0,74-1) Ibuprofeno 2 0,96( 0,83-1,10) Naproxeno 2 0,79(0,67-0,93) Artrtis Care Res. 2008. In press 59 (8) Riesgo cardiovascular: a dosis recomendadas?
- 94. Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida Among the 22,028 (92.8%) with complete 2-year follow-up, Died from CV causes, (1.9%) MI, (3.1%) Stroke, (7.6%) bleeding. 1% OR: 1.554; CI 95% 0.960-2.51 OR 1.635; 95% CI 1.239-2.159, p<0.001 Drugs & Aging. Vol: 30 Nro: 1 Págs: 23 - 30 Fecha: 01/01/2013
- 95. The American Journal of Medicine (2014) 127, 53-60
- 96. En efecto individual de un AINE Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo, edad y enfermedad concomitante Riesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo RR: 0.91 (0.88-0.95) Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE 0.6 0.8 0.8 0.9 1.1 1.2 1.3 1.4 RR IC 95% P:0.001 RR: 1.34 (1.28-.1.40) Journal Of Internal Medicine 2008; 264: 481- 492 RR: 1.39 (1.28-.1.42) Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183
- 97. Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea Ann Rheum Dis 2009; 68:367-372 1.00 0.75 0 5 10 15 LR test X2 6,89 Pr X2 0,0087 AINE No aines Análisisi en años Probabilidaddesobrevida Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 1465-1477
- 98. The American Journal of Medicine (2008) 121, 1092- 1098 OR Bruto Ajustado Valdecoxib 1.02 (0.74-1.40) 1.09 (0.79-1.51) Diclofenac 0.88 (0.57-1.39) 1.08 (0.69-1.70) Ibuprofen 1.42 (1.12-1.80) 1.73 (1.36-2.19) Indomethacin 3.12 (2.40-4.04) 2.23 (1.70-2.93) Nabumetone 0.71 (0.44-1.15) 0.89 (0.55-1.44) Naproxen 1.07 (0.82-1.41) 1.37 (1.04-1.81)* Sulindac 1.49 (0.74-3.02) 1.31 (0.65-2.66) Riesgo Renal según tipo de AINE
- 99. El escenario clínico • Paciente Femenina , 68 años, Diabético 2 años de evolución en tratamiento con siptagliptina/metformina, dislipidémica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe. Usa AAS prevención primaria 100 mg. Es portadora de artritis psoriásica de 10 años de evolución. En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al día.
- 100. Motivo de consulta • Síndrome dolor e inflamación articular poliarticular de: • Muñeca izquierda, rodillas y tobillo izquierdo • PA 126/86 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 3,29 VES 56 mm/h • Glicemia a86
- 101. Caso 2 • Paciente de femenina 72 años. Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 años. Es hipertensa y dislipidémica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg. Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas, alivia con el reposo. Además refiere lumbalgia crónica mecánica donde se han documentado osteofitos múltiples lumbares y dorsales. Enfermedad articular artrósica
- 102. Recomendaciones Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183
Notas del editor
- Resumen En la práctica odontológica es frecuente el tratamiento farmacológico con analgésicos para mitigar el dolor en pacientes que han sido sometidos a algún procedimiento odontológico mayor, con el fin de prevenir o disminuir el dolor provocado con el procedimiento. Sin embargo, a la fecha no se puede hablar de un manejo estandarizado para todo tipo de pacientes y la investigación en la búsqueda del mejor tratamiento farmacológico es continua. Se presentan en esta revisión los aspectos fundamentales del dolor, las características del dolor dental, los diferentes fármacos y estrategias de manejo del dolor que se han utilizado en diferentes estudios clínicos y algunas recomendaciones.
- Los trastornos musculoesqueléticos son condiciones progresivas y se asocian frecuentemente con el dolor y la discapacidad. Tales condiciones representan una carga importante para la sociedad debido a suimpacto en la productividad y los costos del tratamiento. La artritis reumatoide (RA), la osteoartritis (OA) y trastornos de la columna (incluyendo el dolor crónico de espalda baja) se encuentran entre las condicionescon el mayor impacto. Aproximadamente el 14% de los consultas de atención primaria son por dolor o la disfunción de unetiología musculoesquelético [1]. Los AINE se utilizan ampliamente en el corto, mediano y a largo plazo en el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación causada por diversos trastornos [5]. Los AINE se encuentran entre los más comúnmente drogas prescritas en el mundo [6]. Estos fármacos se usan con frecuencia en la población de edad avanzada (70%) [6], y casi el 20% depacientes hospitalizados son tratados con AINE [5]. Sin embargo, los AINE no siempre son utilizados correctamente, yalgunos autores destacan la alta prevalencia de la inadecuada el uso de estos fármacos, especialmente en pacientes de edad avanzada [7].
- En estudios experimentales con ratones sin cox 1 bajo un estimulo inflamatorios la respuesta que se observó fue menor a placebo cuando se valoró el origen de las prostaglandinas en la repuesta inflamatoria se observó que la gran mayoría son de origen leucocitario sin embargo en ausencia de cox 1 la población de leucocitos es menor por lo que se piensa que el principal mecanismo quimitactico de estos leucocitos son las prostaglandinas en este caso evidentemente provenientes de la cox1.
- Fig. 1 – Schematic representation of major signal transduction pathways responsible for pain sensitization and activated by prostanoids. (A) Peripheral inflammation induces COX-2 and mPGES-1 both in the periphery and in the CNS through the action pro-inflammatory cytokines including IL-1b and TNFa. It is not exactly known what stimuli trigger COX-2 expression in the CNS, but apart from IL-1b, other cytokines and increased neuronal activity may be involved there. Arachidonic acid released from phospholipids of the cell membrane by phospholipases A2 serves as substrate for COX-2, which generates first PGG2 through COX activity and then PGH2 though peroxidase activity. PGH2 is the substrate for most terminal prostaglandin synthases including mPGES-1 and PGIS. Pain sensitization by members of the prostanoid family occurs both in the periphery and in the CNS, in particular in the spinal cord. PGE2 and PGI2 sensitize TRPV1 channels located on primary nociceptive nerve fibers (DRG neurons, first order neurons) through an interaction with EP1 and IP receptors. The activation of TRPV1 is facilitated through PKA and PKC-dependent phosphorylation. There is good evidence for the expression of other EP receptor subtypes (EP2, EP3C and EP4) in primary nociceptive neurons. (B) In the spinal cord dorsal horn, PGE2 acts on EP2 receptors located on intrinsic spinal cord neurons, where it leads to a PKA-dependent phosphorylation and inhibition of glycine receptors containing the a3 subunit. This subunit is distinctly expressed in the superficial layers of the dorsal horn, where primary nociceptive afferents terminate. PGE2 produced in the spinal cord may also act on the EP1 and EP3C receptors expressed on central terminal of primary nociceptive afferents. The physiological consequences of their activations are largely unknown.Prostanoids in nociception and pain Hanns Ulrich Zeilhofer a,b,* a Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Zurich, Winterthurerstrasse 190, CH-8057 Zurich, Switzerland b Institute of Pharmaceutical Sciences, ETH Zurich, Wolfgang Pauli Strasse 10, CH-8093 Zurich, Switzerland 1. Introduction Thirty-five years ago, the pioneering work of Sir John Vane and colleagues [1] has identified inhibition of prostaglandin synthesis as the dominant mechanism of action of acetylsalicylic acid (aspirin) and related non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). This inhibition occurs through the blockade of the two cyclooxygenases (or prostaglandin G/H synthases, EC 1.14.99.1), constitutively expressed cyclooxygenase (COX)-1 and inducible COX-2. Both enzymes convert arachidonic acid, which is released upon tissue damage and inflammation from cell membranes through activation of phospholipases A2, into the prostanoid precursors PGG2 and PGH2. Tissue-specific terminal prostaglandin synthases or isomerases then convert PGH2 into the different biologically active prostaglandins (PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 [prostacyclin]) and thromboxane A2 (TXA2), collectively called prostanoids. These prostanoids exert most of their actions via rhodopsinlike G-protein coupled receptors, which differ in their agonist selectivity, tissue distribution and signal transduction pathways. It is meanwhile generally accepted that both the desired effects (analgesia, antipyresis and the anti-inflammatory b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5– 1 7 4 a r t i c l e i n f o Keywords: Pain Nociception Prostaglandin Analgesia Mouse mutant NSAID a b s t r a c t Prostaglandins are lipid mediators produced by cyclooxygenases from arachidonic acid, which serve pivotal functions in inflammation and pain. Inhibition of their production is the major analgesic mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)— but also the source of most of their unwanted effects. While the development of selective inhibitors of inducible cyclooxygenase (COX)-2 (so called coxibs) has greatly reduced gastrointestinal side effects, the recent disappointment about a potential cardiovascular toxicity of COX-2-selective inhibitors has boosted interest in alternative targets. The discovery of several prostaglandin synthases and of distinct prostaglandin receptors has unraveled an unforeseen diversity within the prostanoid synthetic pathway. Behavioral and electrophysiological work in particular with genetically engineered mice meanwhile provides new clues to the role of different prostaglandins, prostaglandin synthases and prostaglandin receptors in pain pathways.
- La nocicepciónLa nocicepción, es la detección de daño en el tejido y el proceso que transforma el estímulo desencadenante de señales neuronales, está mediado por la generación y transmisión de señales eléctricas de los terminales nerviosos periféricos a lo largo de las fibras C no mielinizadas y fibras Aδ finas y mielinizadas, cuando son activados por los receptores que son sensibles por ejemplo a calor, el frío, los protones o los estímulos mecánicos. Múltiples receptores nociceptivos se encuentran en estas terminaciones nerviosas periféricas y pueden actuar individualmente o en colaboración para mediar una sensación particular dolorosa (Figura 4). En general, estos receptores son no selectivos de canales de cationes que se activan por cambios físico-químicos y no por alteraciones eléctricas de la membrana celular. Una vez activada, se abren para permitir que los iones de sodio y calcio fluyan en la terminal nerviosa, produciendo una corriente hacia el interior que despolariza la membrana. El mejor estudiado son receptores de la TRP (potencial receptor transitorio) de la familia, que incluye el receptor de capsaicina (TRPV1). Este receptor fue el primero en ser clonado y condujo a la identificación posterior de otros dentro de la familia de receptores. Tienen una estructura común que posee seis dominios transmembrana y funcionan como canales iónicos en la estimulación específica (Tabla 1). Como se resume en la tabla 1, la expresión de estos receptores no se limitan a tejido neural, y TRPV1 se encuentran en otros tejidos tales como los neutrófilos y mastocitos. Sin embargo, su alto nivel de expresión en los nervios, y la evidencia experimental del comportamiento de los ratones con deleciones de los receptores específicos apoyan fuertemente sus diferentes funciones en la nocicepción (revisado en [10])
- Diapositiva. COX-2 y la Sensibilización Periférica Secuencia de animación: (hacer clic izquierdo o bajar el cursor en la modo de presentación para mostrar el siguiente punto numerado. Favor de esperar que la animación se termine de ejecutar antes de hacer clic en el siguiente punto). 1. Nociceptor con el receptor Prostaglandina E (EP) y el canal de sodio resistente a la tetrodotoxina SNS/PN3 (aparece con la primera muestra de diapositiva). 2. La lesión tisular conduce a una expresión de COX-2 (aparecerá una bola roja seguida de dos grupos de texto después de un retraso de un segundo) 3. PGE2 producido por el COX-2 estimulará al receptor EP (aparecerán flechas y texto) 4. Se activan las proteincinasas A y C (PKA y PKC) y fosforilan a los canales de sodio SNS/PN3 (aparece texto seguido de una flecha y una “P” en el canal de sodio). 5. Esto permite un influjo de iones sódicos en el nociceptor, aumentando el potencial de membranas en reposo acercándolo al umbral de disparo (un estímulo más pequeño le causaría que se dispare y envíe la señal de dolor a la médula espinal). En efecto, se baja el umbral de disparo (los símbolos “+” que representan iones sódicos positivamente cargados se propagarían en el interior del nociceptor: entonces, dos grupos de texto aparecerían después de retrasos de un seg.).
- Glutamato y sus receptoresEl ácido glutámico es un aminoácido y el neurotransmisor excitatorio más abundante en el sistema nervioso. Múltiples líneas de evidencia muestran que el glutamato se libera de las vesículas sinápticas en la médula espinal durante la estimulación nociceptiva periférica de las neuronas aferentes pequeñas, y que actúa sobre receptores específicos en las neuronas espinales. Estos receptores incluyen el ácido alfa-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazoleproprionic (AMPA), kainato y N-metil-D-aspartato (NMDA) (tabla 2). El receptor de AMPA es un canal iónico que cuando se activa genera una corriente de sodio y se encuentra en altas concentraciones en el asta dorsal Receptor de AMPA mediada es probablemente el principal mecanismo de la transmisión sináptica en la columna dorsal, con los receptores de kainato y NMDA haciendo una contribución menor. El receptor de kainato está compuesto de múltiples subunidades que en la activación forma un canal iónico de cationes monovalentes (Na +, K +). Por último, el receptor de NMDA se activa un canal de calcio en unión del glutamato, pero los experimentos demuestran que la inhibición de este receptor tiene sólo un efecto menor en la excitación aguda y no altera umbrales nociceptivos agudos térmicos o mecánicos. Receptores NMDA Sin embargo probablemente desempeñan una función más importante en la modulación de la respuesta dorsal a otros neurotransmisores como la SP, y tienen un papel importante en la plasticidad de los sistemas de asta dorsal
- Las prostaglandinas son mediadores lipídicos que regulan gran variedad de respuestas fisiológicas, pero además su inducción puede responder a otras condiciones patológicas como la inflamación, el cáncer, el dolor y la fiebre. Las ciclooxigenasas que las producen son isomerazas unidas al retículo endoplásmico y codificadas po diferentes genes teniendo una homología de sus proteínas en más de un 60% y un pesos molecular de 70KD. El sitio catalítico de ambas tiene un homología de un 90% pero algunos cambios en su estructura pueden generar diferencias clínicas. Así bien una sustitución en la cox 1 de isoleucina a valina para la cox 2 permite una alteración en la accesibilidad de la cox 2 generándole un canal más flexible y una superficie de inhibición mayor (mas de un 25%). Isomerasas de la PG H2. En los sitios blanco de las prostaglandinas la PGH2 es transformada a las diferentes prostaglandinas por diferentes sintasas. Están descritas al menos 4 de ellas, 2 en el citoplasma y 2 en la membrana. Lo interesante es que estas enzimas necesitan cofactores para us estimulación que están relacionados con los niveles de cox 2 y Pg E2. En le caso de tromboxanos la generación del mismo depende de otro cofactor distinto que es el NK-E2. El receptor de Prostaglandinas. Todas las prostaglandinas tiene un receptor específico. El primero en aislarse y clonarse fue el del tromboxano, luego aparecen receptores para las prostaglandinas restantes. No de todos se conocen sus funciones pero en general están acoplados a la proteína G aumentando o no los niveles de AMPc o de IP3. Por ejemplo el receptor D2 participa en la quimiotaxis, expresión de células TH2, eosinófilos y basófilos. Los de las prostaglandinas E tienen mayor variabilidad, así el 4 y 4 están en todos los tejidos y el 1 y 2 en el riñón útero, estómago, y neurona tanto central como periféricos.
- Time-trends in gastroprotection with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) V. E. VALKHOFF*,, E. M. VAN SOEST, M. C. J. M. STURKENBOOM, & E. J. KUIPERS*,§ Departments of *Gastroenterology and Hepatology, Medical Informatics, Epidemiology and §Internal Medicine, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands Correspondence to: Dr V. E. Valkhoff, Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Centre, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands. E-mail: v.valkhoff@erasmusmc.nl Publication data Submitted 20 January 2010 First decision 4 February 2010 Resubmitted 11 February 2010 Accepted 24 February 2010 Epub Accepted Article 2 March 2010 SUMMARY Background Preventive strategies are advocated in patients at risk of upper-gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Aim To examine time-trends in preventive strategies. Methods In a study population comprising 50 126 NSAID users ‡50 years from the Integrated Primary Care Information database, we considered two preventive strategies: co-prescription of gastroprotective agents and prescription of a cyclooxygenase-2-selective inhibitor. In patients with ‡1 risk factor (history of upper-gastrointestinal bleeding ⁄ ulceration, age &gt;65 years, use of anticoagulants, aspirin, or corticosteroids), correct prescription was defined as the presence of a preventive strategy and under-prescription as the absence of one. In patients with no risk factors, correct prescription was defined as the lack of a preventive strategy, and over-prescription as the presence of one. Results Correct prescription rose from 6.9% in 1996 to 39.4% in 2006 (P &lt; 0.01) in high-risk NSAID users. Under-prescription fell from 93.1% to 59.9% (P &lt; 0.01). In the complete cohort, over-prescription rose from 2.9% to 12.3% (P &lt; 0.01). Conclusions Under-prescription of preventive strategies has steadily decreased between 1996 and 2006; however, 60% of NSAID users at increased risk of NSAID complications still do not receive adequate protection. Aliment Pharmacol Ther 31, 1218–1228 Alimentary Pharmacology & TherapeuticsAliment Pharmacol Ther 31, 1218–1228 a 2010 Blackwell Publishing Ltd 1218
- Durante varias décadas, la capacidad de los AINE para inducir daño significativo al intestino delgado fue mayormente desconocida, siendo eclipsado por la atención prestada a daño inducido por estos agentes en el estómago y proximalduodeno. La prevalencia y la importancia clínica de enteropatía por AINE sigue siendo en gran medida subestimada a pesar de que algunos estudios la ubican inclusive Enteropatía inducida con más frecuencia que la gastropatía por AINE [2,3].Pequeños daños y sangrado intestinal puede ser observado en aproximadamente el 70% de los usuarios de AINE crónicas [4,5], yen la mayoría de los pacientes la lesión es sub-clínica [6].La anemia por deficiencia de hierro es una primera presentación común de Enteropatía por AINE, y graves complicaciones pueden incluir hemorragia masiva, perforación y estenosis, a veces que lleva a la muerte [2,6,8].La aspirina es el AINE más utilizado, y es una causa muy frecuente de la pequeña hemorragia intestinal. En los Estados Unidos y Europa, en más de 50% de los casos, la aspirina ha sido identificado como el precipitador de la hemorragia GIdando lugar a los ingresos hospitalarios [3,9,10]. Este daño del intestino delgado parece ocurrir con más frecuenciacuando la aspirina con cubierta entérica [8,11]. En un ensayo clínico reciente que involucró a más de 1.200 pacientes tomar aspirina y otra terapia antiplaquetaria para cardiovascular , la hemorragia digestiva baja se encontró que producirse 3 veces más frecuentemente que la hemorragia GI superior [12].La patogénesis del daño del intestino delgado inducida por aspirina difiere en varios aspectos a la de la ulceración causadapor otros AINE (discutido en más detalle a continuación).Mientras que algunos inhibidores selectivos de la COX-2 producen menor daño gastroduodenal en algunas circunstancias,la promesa de estos medicamentos ha sido en gran medida sin cumplirse [16,17] estos pueden causar daño del intestino delgado y sangrado (el último efecto es algo sorprendente dados los efectos inhibitorios mínimos estos fármacos de estaslos medicamentos en función de las plaquetas). Existen problemas para reconocer esta patología por: En primer lugar, es más difícil de detectar pequeños daños del intestino que la inducida por AINE en el estómago yduodeno proximal: &quot;&quot;[2]. En segundo lugar, existe una pobre correlación entre AINE daño del intestino delgado y clínicos síntomas.El granmayoría de los AINE-enteropatía es sub-clínica [6], y cuando hay síntomas, éstos son en gran parte no específica(incluyendo la anemia por deficiencia de hierro, sangre oculta, diarrea, hipoalbuminemia y la mala absorción de la vitamina B12 y / o ácidos biliares). En tercer lugar, algunos investigadores han argumentado que el foco de las grandes empresas farmacéuticas en ladesarrollo de fármacos &quot;gastroprotectoras&quot;, como H2RA, PPI y supuestos medicamentos gástrica ahorradores de potasio (selectivos de la COX-2 inhibidores, pro-fármacos AINE) ha dado lugar a una preocupación de los médicos e investigadores con el estómago y proximal duodeno, a expensas de la consideración de la efectos perjudiciales de los AINE en el pequeño (y grande) intestino. El hecho de que no son de probada eficaciatratamientos para el AINE-enteropatía probables también contribuyea la falta de reconocimiento de esta condición grave [7]
- Es también el caso de que los trastornos tales como la artritis reumatoide, la obesidad y la diabetes puede aumentar la susceptibilidad del paciente a la GI (y otros) efectos adversos de los AINE [27-29].Por otra parte, estos pacientes a menudo se toman una serie de diferentes fármacos, que también pueden afectar a la susceptibilidad a lesiones AINE-GI y sangrado. La polifarmacia Ahora es un lugar común, incluso en pacientes que no tienentrastornos distintos de aquel para el cual la terapia con AINE es se indica. Considere la posibilidad de un trastorno como la osteoartritis, que es más común en los ancianos. Las enfermedades cardiovasculares son común en este grupo de pacientes, a menudo llevando a coprescripción de la aspirina en dosis bajas ya veces anticoagulantes. Bajas dosis de aspirina también se coprescribed frecuencia con inhibidores selectivos de la COX-2 y convencionalesAINE debido a su preocupación por la elevada riesgo de eventos cardiovasculares graves en pacientes que tomanesas drogas [30]. Por supuesto, la co-administración de bajas dosis de aspirina junto con un inhibidor selectivo de la COX-2 elimina esencialmente toda ventaja, en términos de superior GI seguridad, del inhibidor selectivo de la COX-2 en comparación a un AINE convencional [15,31-33]. Para reducir el esperadotoxicidad del tracto GI superior de la combinación de un AINE y dosis bajas de aspirina, los IBP se prescriben también.De hecho, ahora hay de dosis fija, con cubierta entérica, la combinación tabletas disponibles que contienen un NSAID y unPPI [34]. Si bien existe una fuerte evidencia de la reducción de los IBP la gravedad del daño y sangrado en el estómago yduodeno, donde el papel de ácido en la producción de daño se ha demostrado claramente [1,35], no hay evidenciapara sugerir que un PPI (u otro fármaco anti-secretora) reduciría la gravedad de la enteropatía inducida por AINE.De hecho, los fármacos antisecretores, se han descrito como &quot;Inútil ya sea en la prevención o el tratamiento de lesiones de la mucosa“ inducida por AINE en el intestino [36]. Vale la pena repetirque la mayoría de los daños y el sangrado causado por AINE se produce en el intestino delgado, distal al ligamentode Treitz [3,13].El uso de un modelo de rata, se intentó replicar común escenarios clínicos de la polifarmacia para determinarlos efectos en el intestino delgado [37]. Los grupos de ratas fueron tratados con combinaciones de dosis de anti-inflamatorios de los AINE (naproxeno, celecoxib o una placebo de hidrógenosulfuro de NSAID que libera, ATB-346) [38], un IBP (omeprazolo lansoprazol) y una dosis antitrombótico de la aspirina.En las ratas que recibieron sólo los AINE, los niveles de pequeña Deshacer cambios Alpha daño intestinal y sangrado eran cifras muy bajas ( 1 y 2). Sin embargo, cuando se co-administra con un IBP o con la aspirina de baja dosis, los niveles de intestino delgadodaños y sangrado en ratas tratadas con naproxeno o celecoxib aumentó significativamente (Figuras 1 y 2). esteefecto ha sido confirmado en un estudio reciente realizado por Satoh et al [39]. La combinación de un AINE tanto con un IBP y dosis bajas de aspirina resultó en daños ysangrado (este último se puso de manifiesto post-mortem y también por disminuciones marcadas en el hematocrito). ATB-346 no lo hicieron producir daño del intestino delgado solo o en combinación con un IBP y / o dosis bajas de aspirina (Figura 2). A continuación realizó experimentos para tratar de determinar los mecanismos subyacentes a la exacerbación de intestino delgadodaños por los IBP. Como se discute en más detalle a continuación, existe evidencia de que las bacterias que residen en el intestino delgado jugar un papel importante en la patogénesis de AINE-enteropatía. Dada la evidencia de que la marcadasupresión de la secreción de ácido gástrico por los IBP puede alterarel número de bacterias en el intestino delgado [40-42], que se centraron nuestra investigación sobre los posibles cambios en intestinal microbiota. El tratamiento de ratas con omeprazol dio como resultadoen un cambio dramático en los tipos de bacterias en el intestinointestino (disbiosis). En particular, hubo una marcada reducción de la Actinobacteria, en particular de bifidobacterias
- Se han proporcionado pruebas convincentes de los modelos animales de pleuresía que muestra la misma, y la identificación específica de la COX- Prostanoides 2-derivados que contribuyeron significativamente a down-regulación de la inflamación. Serhan et al [64] describe un familia de mediadores lipídicos no reconocidos anteriormente (lipoxinas,resolvinas, protectinas), algunos de los cuales se derivaron de COX-2, que actúan a varios niveles de la inflamaciónpara &quot;apagar&quot; la inflamación y permiten una restauración coordinado de la homeostasis tisular [65].Lo mismo ocurrió en el tracto GI, as-2 derivado COX No se encontraron prostanoides contribuir significativamente al mantenimiento de la integridad del tejido, a la reparación de la mucosa resolución de la lesión y de la inflamación a [58]. Por lo tanto, la COes la isoforma que produce PGs en los márgenes de gástrica úlceras, que contribuyen significativamente a la curación de las úlceras [66,67]. En el colon, las prostaglandinas derivadas de COX-2 juega un papel muy importante en la inflamación abajo de la regulación y la promoción de la reparación de la lesión de la mucosa [52,68,69].Supresión de la actividad de la COX-2 se ha demostrado que exacerbar colitis experimental [52,69]. En efecto, la COX-2 es hasta reguladas en todo el tracto GI cuando el tejido está lesionado o cuando hay insuficiente producción de PG a través de la COX-1 [52,63,70].Por ejemplo, la COX-2 se induce rápidamente en el estómago en respuesta a la supresión de la COX-1 por la aspirina [70], y se ayuda a mejorar la defensa de la mucosa en tales circunstancias.Uno de los mecanismos por los cuales esto se logra es a través de la producción, a través de la COX-2, de un potente gastroprotector y la sustancia anti-inflamatoria, 15-epi-lipoxina A4[71,72]. La inducción de daño en el estómago, en ausencia de cualquier otro reto tóxico, requiere la supresiónde tanto la COX-1 y COX-2 [62], y esto también parece haber el caso en el intestino delgado [63].Los estudios clínicos muestran que generalmente selectivos de la COX-2 inhibidores producen lesiones menos gastroduodenal y hemorragia que los AINE convencionales, pero el pequeño intestinoel daño puede no diferir sustancialmente entre los dos sub-clases de los AINE. Por ejemplo un estudio producido en los pacientes en AINE a largo plazo o selectiva COX-2 terapia con inhibidores, y el hallazgo clave fue que Los AINE y los inhibidores selectivos de la COX-2 produjeron comparable niveles de daño pequeño intestino (intestino delgado se observó lesión en 50% de los pacientes tratados con unselectivos de la COX-2 inhibidor frente a 62% de las patentes tratados con un AINE convencional; no significativamente diferente). Mientras que la supresión de la actividad de la COX contribuye sin dudaa la patogénesis de la enteropatía por AINE, es claro que otros factores probablemente desempeñan un más significativopapel. Supresión de la actividad de la COX probablemente contribuye a este trastorno principalmente a través de la alteración de la reparación procesos, tales como la angiogénesis [74], y a través de la inhibición de la agregación plaquetaria, lo que lleva a la hemorragia. Este último efecto, sin embargo, es más evidente con la aspirina, que irreversiblemente inhibe la COX-1, y con los AINE que los tiene una vida media larga.
- Varias observaciones sugieren un papel importante para la bilis y para la circulación enterohepática de los AINE en la patogénesis de AINE-enteropatía (Figura 3). La ligación de el conducto biliar en ratas impide intestinal inducida por AINEdaños [75-78]. También ha habido informes de que los AINE que no vuelva a circular enterohepatically no causandaño del intestino delgado [52,75], aunque la aspirina es un notable excepción, al menos cuando se administra por vía intraduodenal o en una formulación con recubrimiento entérico [11,78]. Además, en ratas que carecen la bomba de exportación de conjugado hepatocanalicular, el cual que se requiere para la excreción de los AINE en conjugadosla bilis, pero no para el flujo de bilis en sí, daño intestinal inducida por un AINE (diclofenaco) se impidió [79]. Por otro lado, la inducción de la expresión más alta de la exportar bomba agravada daño intestinal inducida por AINE [79]. Un número de estudios han demostrado que un combinación de un AINE y la bilis es perjudicial para intestinalcélulas epiteliales [80,81] y las células no GI [82]. Es digno de mención que en todos estos estudios, era ácidos biliares secundarios que fueron encontrados, en combinación con los AINE, como efectiva en las células perjudiciales. Por otra parte, se ha demostrado que la administración de un AINE para ratas resultados en el aumentoconcentraciones de ácidos biliares secundarios en la bilis [83].Por lo tanto, cuando un AINE recircula enterohepatically, la epitelio intestinal está expuesto repetidamente a un perjudicialla combinación de AINE y la bilis. Si este fuera el principal mecanismo de lesión en enteropatía por AINE, Sin embargo, se podría esperar para ver las úlceras producidas en las concentraciones más altas de AINE y la bilis haría pueden encontrar (es decir, cerca del esfínter de Oddi), mientras que el lesión de tejido más grave se concentra en la más distalpartes del intestino delgado [54]. Se ha sugerido que los sitios de ulceración corresponden a los sitios de AINEreabsorción, y relacionados con el desconjugación del AINE en esos sitios por bacteriana β-glucuronidasas [79,84-86]
- Hay una gran cantidad de evidencia de que las bacterias intestinales contribuyen a la patogénesis de la enteropatía por AINE, pero no queda claro si hay un papel principal, iniciando el daño a los tejidos, o sólo un papel secundario, lo que agrava la lesión tisular y obstaculizar reparación. Una de las observaciones fundamentales que llevan a algunos a proponer un papel primordial de las bacterias en la enteropatía por AINE es que las ratas y ratones de-sarrollar poco o ningún daño intestinal cuando se les da un AINE libres de gérmenes, pero cuando colonizadas por bacterias gram-negativas, estos ani-males se vuelven susceptibles a enteropatía por AINE [87,88]. Varios estudios han documentado cambios dramáticos en los tipos de bacterias en el intestino delgado después de AINE administración, con el aumento de las bacterias gram-negativas que se observan generalmente, y la consecuente reducción en las bacterias gram-positivas [89-93] . En algunos estudios, parece ser un factor de enriquecimiento de bacterias específicas, tales como Enterococ-CUS faecalis, Clostridium, Bacteroides y de Escherichia coli (E. coli) [89-91]. Un número de estudios informó efectos protectores de los antibióticos contra la enteropatía por AINE, en particular cuando los antibióticos fueron eficaces en la reducción del número de bacterias gram-negativas [88,89,93,94]. Del mismo modo, algunos Probiot-ICS se han reportado para reducir la gravedad de la enteropatía por AINE, especialmente cuando se evitan los aumentos en el número de bacterias gram-negativas en el intestino [93,95,96]. A pesar de un número considerable de estudios que examinan la contribución potencial de las bacterias a enteropatía por AINE, persiste la falta de una clara evidencia de un papel primario de las bacterias en la iniciación de la lesión tisular. Las bacterias colonizan rápidamente sitios de ulceración y pueden interferir con la curación de la úlcera [97,98]. En uno de los primeros trabajos sobre la patogénesis de la enteropatía por AINE, Kent et al [89] comentó &quot;ya que los antibióticos no previenen completamente la ulceración, creemos que estos agentes reducen la gravedad de la lesión, permitiendo la curación para iniciar antes &quot;. Una conclusión similar fue dibujado por Yamada et al [99]. La importancia aparente de las bacterias gram-negativas en la patogénesis de la enteropatía por AINE es consistente con informes de un papel de lipopolisacárido (LPS) en la conducción de la inflamación y el deterioro de la cicatrización de la úlcera tejido. Hagiwara et al [91] mostró que muertas por el calor de E. Coli y sus LPS purificado causados &quot;deterioro&quot; de las úlceras inducidas por AINE ileales, pero no podrían causar úlceras sí mismos en la ausencia de la AINE). Koga et al [94] informaron de que la administración sistémica de LPS invirtió los efectos beneficiosos de un antibiótico en la reducción de la severidad de la enteropatía por AINE en ratas, y demostró, además, que la función de células T no era necesario para los AINE a la ulceración intestinal en-Duce . Watanabe et al [93] demostraron que los ratones que carecen del receptor de la endotoxina, toll recep-tor-4, desarrollado mucho menor (alrededor del 80%) intestinal daños cuando se administra un AINE que sus contrapartes normales. Estos datos son una vez más consistente con la noción de que las bacterias desempeñan un papel secundario en la enteropatía por AINE, ex exacerbar la lesión tisular e interferir con la curación de la úlcera. Estos efectos pueden ser en parte atribuible a la activación de los neutrófilos en la microcirculación de la mucosa, que se ha demostrado que contribuyen significativamente a la ulceración [100-104], y la generación local de factor de necrosis tumoral-alfa puede ser uno de los principales factores desencadenantes que conduce a neutrófilos reclutamiento y / o activación [93,105-107]. Como se mencionó anteriormente, una de las observaciones importantes que apoyan un papel importante de bacterias en la patogénesis de la enteropatía por AINE que era libre de gérmenes ani-males no se desarrollan pequeñas lesiones intestinales importantes después de la administración de AINE [75-78]. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la ligadura del conducto biliar bloquea la secreción de la bilis y la circulación enterohepática de los AINE, ambos de los cuales han sido implicados en la lesión intestinal por estos fármacos (Figura 3). La conversión de los ácidos biliares primarios a los ácidos biliares secundarios es dependiente de las enzimas bacterianas intestinales. Por lo tanto, los animales libres de gérmenes carecen de ácidos biliares secundarios. Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los estudios que han demostrado que los ácidos biliares (solo o en combinación con un AINE) pueden causar daño a las células epiteliales intestinales han utilizado secundaria, en lugar de los ácidos biliares primarios [80,81]. Por otra parte, la re-absorción de los AINE en el intestino delgado distal es dependiente en gran medida de la actividad β-glucuronidasa bacteriana, que de-conjugados de AINE-glucurónidos, permitiendo que el AINE para ser transportados a través del epitelio [84]. La circulación enterohepática de los AINE es insignificante en los animales que carecen de bacterias intestinales, lo que resulta en la disminución de la exposición del intestino para el AINE, y por lo tanto se redujo la lesión tisular. Recientemente, Loguidice et al [85] demostraron que un inhibidor de la β-glucuronidasa bacteriana podría reducir significativamente la severidad de la lesión intestinal pequeña diclofenaco inducida en ratones. β-glucuronidasa se ha demostrado que se expresa en Clostridium, Peptostreptococcus, Staphylococcus y E. coli [85108
- En contraste con los daños de los AINE a nivel gastrodudenal, donde están disponibles para proporcionar protección a un paciente varias opciones, hay tratamientos y estrategias de prevención de la enteropatía por AINE han demostrado de manera convincente que pueden ser efectivas como las descritos anteriormente, los IBP proporcionan superior GI protección contra los AINE, pero empeorará enteropatía por AINE en los animales, y no hay pruebas de que el mismo es el caso de los seres humanos. El misoprostol, metronidazol y sulfasalazina todos se han sugerido para ser beneficioso en el tratamiento o prevención de la enteropatía por AINE en los seres humanos, pero los estudios que sugieren esta tenido limitaciones significativas (de etiqueta abierta, no se controla, y / o tamaños de muestra pequeños) [22 ,24,109-111]. Misoprostol, H2RA y sucralfato resultaron ser en efectivo en la reducción de la permeabilidad intestinal inducida por AINE en los seres humanos [112,113], aunque en una, estudio abierto misoprostol reduce la permeabilidad intestinal elevada inducida por indometacina [114]. Con base en los datos en animales que muestran los efectos beneficiosos de metronidazol en la reducción de AINE-enteropatía [99], Bjarnason y col [24] realizó un estudio de etiqueta abierta humana de los usuarios crónicos de NSAID. Los pacientes tomaron metronidazol durante 2-12 semanas, mientras conti-nuar su tratamiento con AINEs. Los criterios de valoración fueron la excreción fecal de 51Cr eritrocitos y neutrófilos marcados con 111 In-etiquetados. Ambos marcadores se redujeron significativamente durante el tratamiento con metronidazol, lo que los autores con-cluyen que &quot;estos resultados sugieren que los neutrófilos es la principal célula efectora perjudicial en inducida por NSAID en-teropathy&quot; y que el quimioatrayente principal &quot;puede ser un microorganismo sensible a metronidazol&quot;. Las observaciones de estudios en animales que AINE-enteropatía fue acompañada por cambios dramáticos en números y tipos de bacterias intestinales conducido a un número de estudios sobre el valor potencial de los probióticos para el tratamiento o prevención de la enteropatía por AINE. En estudios en ratas, Kinouchi et al [95] demostraron que Lactobacillus acidophi-lus y bifidobacterias administración adolescentis redujo notablemente la gravedad de la ulceración ileal inducida por AINE. Syer et al [96] también mostró un marcado efecto protector de bifidobacterias adolescentis en un modelo de rata de AINE-enterop-athy. Sólo dos ensayos clínicos de un probiótico para la enteropatía por AINE se han reportado hasta la fecha. Montalto et al [115] realizaron un doble vínculo, aleatorizado, placebo-controlado de VSL # 3, una formulación probiótica que consta de 8 diferentes bacterias vivas. Los voluntarios recibieron indometacina al día durante 4 d, y los niveles de calprotectina fecal fuera el punto final. Los voluntarios tratados con placebo exhibieron niveles notablemente elevados de calprotectina fecal durante el pe-RIOD de tratamiento con indometacina, mientras que durante el tratamiento con VSL # 3 los niveles de calprotectina fecal permanecieron dentro del rango normal. En un estudio realizado por Endo et al [116], 25 pacientes con inexplicables anemia por deficiencia de hierro que había estado tomando aspirina con cubierta entérica de dosis baja más omeprazol durante más de 3 meses se les administró Lactobacillus casei (L. casei) o placebo durante 3 mo mientras continúa la aspirina y el tratamiento con omeprazol. VCE al final del período de tratamiento mostró una reducción significativa de rupturas de la mucosa y la &quot;puntuación de la endoscopia de cápsula&quot; en el grupo de re-receptora L. casei. Los resultados de este pequeño estudio clínico son consistentes con un estudio de la L. casei (cepa Shirota) en un modelo de rata de la enteropatía inducida por indometacina [117]. El tratamiento oral de voluntarios sanos con lactoferrina recombinante ha demostrado reducir los cambios inducidas por indometacina en pequeña permeabilidad intestinal [120]. Sin embargo, en este estudio a corto plazo, sólo se observó un incremento muy modesto en la permeabilidad intestinal, con sólo una única administración de lactoferrina que habría sido poco probable que haya afectado significativamente la microbiota intestinal. Rebamipida es un derivado de quinolinona que se utiliza para promover la curación de las úlceras gastrointestinales y para la protección de la mucosa. Su mecanismo de acción no está totalmente bajo-resistido, aunque parece estimular la secreción de moco y la síntesis de PG [121] y para eliminar los radicales libres derivados del oxígeno [6]. Se ha demostrado reducir significativamente la severidad de la enteropatía inducida por AINE en ratas [122]. Niwa et al [123] realizaron un estudio piloto en humanos sanos para examinar la eficacia de rebamipride en la prevención de la enteropatía por AINE. Los voluntarios recibieron placebo o rebamipride junto con diclofenac durante 7 días. El intestino delgado se examinó al final del estudio por el VCE. Se observó daño en 8 de los 10 del grupo tratado con placebo (2 úlceras, sangrado 1), pero en sólo 2 de los 10 del grupo de re-bamipide tratado (sin úlceras o sangrado). Sin embargo, un estudio más grande de voluntarios sanos tratados durante 14 días con un AINE (diclofenaco), un IBP (omeprazol) y, o bien rebamipida o placebo, no a un detectar un beneficio significativo de rebamipida en términos de la reducción de la incidencia de la mucosa intestinal daño [124]. Se necesitan estudios más grandes de rebamip-ide, ideal en los pacientes que reciben tratamiento con AINE por un trastorno inflamatorio, para aclarar si este medicamento tendrá beneficio en la reducción de la incidencia y / o severidad de la enteropatía por AINE. Los estudios realizados en modelos animales han sugerido otros enfoques posibles para la prevención de la enteropatía por AINE, pero aún no se han evaluado en humanos. Por ejemplo, en un modelo de ratón de daño intestinal inducida por indometacina aguda, Yasuda et al [125] encontraron que los antagonistas de los receptores D2 de la dopamina reducen la gravedad del daño, y estos efec-tos fueron mediados a través de la activación de las vías anti-inflamatorios endógenos mediada por los receptores de acetilcolina nicotínicos a7-a través, como se había observado anterior-mente [126]. Utilizando el mismo modelo, Kato et al [127] demostraron que ciertos receptores de 5-HT podrían modular la susceptibilidad a la enteropatía por AINE. Se informó de que los antagonistas del receptor 5-HT3 (ondansetrón y ramosetron) reducen dependiente de la dosis daño intestinal, mientras que un antagonista de 5-HT4 (GR113808) agrava el daño. A 5-HT4 agonista (mosaprida) redujo significativamente el daño. Al igual que en el caso de protección con los receptores de dopamina D2 los antagonistas, los autores sugirieron que los efectos beneficiosos del agonista de 5HT4 pueden ser mediados a través de la activación de los receptores de acetilcolina nicotínicos a7-. También ha habido estudios que demuestran un aumento significativo de la actividad motora intestinal después de la administración de AINEs, y han sugerido que esto contribuye a la generación de lesiones, pero los enfoques farmacológicos orientación de esta 5-HT/a7
- Las plaquetas maduras solo contiene Cox 1 las cuales se encargan de producir tromboxanos principales sustancias encargadas de la vasocontriccion y agregación plaquetaria. Solo en estados inflamatorios importantes se producen gran catidad de magacariocitos los cuales si son capaces de producir cox2 teniendo una via alterna de produccion de tromboxanos, esto se ha observado en enfermedades como la Ar y el Lupus. Ademas despues de un periodo prolongado de inhibicion de la produccion de tromboxanos y PG por lagun aines se puede dar una liberacion bruzca de prostaglandinas y TXA2 aumentando el riesgo de un fenomeno trobótico. La vida media de un tromboxano es segundos (30). Las prostaglandinas se producen en la parede endotelial y musculo liso normamente por la cox 1 y solo en una pequeña cantidad por la cox 2. Por estimulo de sius receptores IP inhiben la agragacion plaquetaria y favorecen la dilatacion de los vasos sanguineos. Se necesitan bajas concentraciones para que se inhiba la agregacion y un poco mas añltas para inhibir la adhesión. Es por esto que la prostaciclina permite que la splaquetas reparen una lesion endotelial pero limitan el trombo. Estudios inmunoquimicos han demostrado que la produccion endotelial de cox 2 en vaso sanguineo normal es bajo y esta solo se va a observar si existen estimulos de lesion endotelial o afectacion del flujo sanguíneo. Con a la aprición de inhibidores selectivos como el celecoxib y el rofecoxib se planteo que el disbalance entre la produccion de tromboxanos mediado por la cox 1 y las prostaciclina mediada por la cox 2. sin embargo muchos de los estudios de riesgo cardiovasculatr no hamn podido relacionar la selectividad de este grupo con mayor tendencia a fenomenos sino como un fecto global. Ademas de que esta teoria se ha modificado por conceptos que inclusive previamente eran básicos. Producción de prostaciclina mediada por cox 1. En respuesta a la inhibición de la cox2 los recetores de Pg I2 se vuelven mamás sensibles ai inhibirse un deleción genética Activación de sistemas emergentes como el oxido nitrico y las bradiquininas. Sin meargo la exposisción prolongada la el rango de producción de tromboxanos puede revertir estos mecanismos protectctores y luego favorecerse fenomenos protromboticos que podrian estar rerlacionados con la selectividad del medicamento de acuerod al estimulo de la prostaciclina o no.
- Tras el estudio MEDALLA, el Comité de la EMA de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha publicado un informe de opinión con respecto a la evidencia científica disponible sobre el tema de los AINE. Las conclusiones finales de este estudio son que un aumento del riesgo de acontecimientos trombóticos asociados con nsNSAIDs no se puede excluir, en especial cuando estos fármacos se utilizan en dosis altas durante un largo período de tiempo [35]. Varios estudios epidemiológicos han comparado el riesgo de eventos cardiovasculares entre los coxibs y nsNSA-IDs. La asociación entre el uso crónico de nsNSAIDs y el riesgo de IAM fue evaluada en un estudio de casos y controles anidado de 4.975 casos de IAM y 20.000 controles, mat-ched de casos por edad, sexo y año calendario. El RR de AMI para una duración del tratamiento nsNSAID de [1 año fue de 1,21 (IC del 95% 1,00 a 1,48); el RR correspondiente para IAM no fatal era 1,34 (IC del 95% 1,06 a 1,70). Este estudio añade apoyo a la hipótesis de que el tratamiento crónico con algunos nsNSAIDs también se asocia con un pequeño aumento en el riesgo de IAM no fatal. Variabilidad sustancial de los riesgos cardio-vasculares entre nsNSAIDs individuales también se informó de [54]. Un meta-análisis extenso publicado en 2006 incluía 138 ECA que compararon coxibs y el placebo, y los coxibs y nsNSAIDs. Coxibs se asociaron con un aumento significativo en la incidencia de eventos cardiovasculares graves en comparación con el placebo, pero no se encontró ninguna diferencia entre los distintos coxibs, o entre coxibs y nsNSAIDs. El naproxeno fue la excepción, ya que no se asoció con ningún aumento en el riesgo [55]. Una revisión sistemática evaluó el efecto de los AINE sobre el riesgo de IAM con el objetivo específico de diferenciación de los eventos no fatales y fatales. Los autores encontraron un mayor riesgo de IAM no fatal en los usuarios de AINE, pero no aumenta el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria relacionada con el corazón. Estos resultados apoyan la hipótesis de que los trombos generados bajo el tratamiento con AINE podría ser diferente de trombos espontánea. No hubo datos suficientes para evaluar el riesgo de no fatales y fatales AMI para nsNSAIDs individuales o si existe alguna diferencia entre nsNSAIDs y coxibs [56]. Un estudio de cohorte retrospectivo de los datos de Medicaid de Tennessee tuvo como objetivo determinar si ciertos AINE se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (IAM, ictus y muerte por enfermedad coronaria). Se estudió la exposición a celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco e indometacina. El resultado fue la hospitalización por IAM, ictus o muerte por enfermedad coronaria entre aquellos con y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los autores informan de un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares entre los nuevos y los actuales usuarios de rofecoxib, valdecoxib y la indometacina en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular [57]. Otro estudio observacional, que utilizó datos extraídos de la base de datos del Seguro Nacional de Salud de Taiwán para el período de 2001 a 2003, exploró el riesgo de IAM, angina de pecho, accidente cerebrovascular y AIT en usuarios a largo plazo (C180 días) de rofecoxib y celecoxib y los comparo los datos con los datos de los pacientes que utilizan meloxicam. En comparación con los usuarios de meloxicam, los consumidores de celecoxib tenían HR inferiores para el desarrollo de IAM (HR 0,78, IC 95% 0,63-0,96) y el accidente cerebrovascular (HR 0,81, IC 95% 0,70-0,93). Usuarios Rofecoxib no estuvieron en mayor riesgo de eventos cardiovasculares que los usuarios de meloxicam. El factor más importante de riesgo cardiovascular fue una historia de tales enfermedades cardiovasculares en el año del inicio del tratamiento anterior [58]. Un estudio de observación similar, utilizando los datos de la Oficina de Tai-wanese del Seguro Nacional de Salud (Taipei, Taiwan) Base de datos evaluó si el uso a largo plazo (C180 días) de nsNSAIDs se asoció con un mayor riesgo de tratamiento relacionado con IAM, angina , CVA y / o TIA en comparación con el uso a largo plazo de celecoxib. En este estudio de cohorte se observaron diferencias significativas en el riesgo de eventos cardiovasculares relacionados con el tratamiento entre los nsNSAIDs (etodolac, nabumetona, ibuprofeno o naproxeno) o celecoxib [59]. Un estudio retrospectivo de cohortes de edades comprendidas entre los veteranos C65 año a quienes se prescribió un nsNSAID o un coxib en uno de 176 Veterans Affairs (VA) en los EE.UU. evaluó una posible relación entre el grado de la COX-2 selectividad de los AINE y el riesgo de IAM o ACV. La primera prescripción de AINE o coxib por paciente en el período de estudio se consideró la prescripción de índice. Se evaluaron las prescripciones para naproxeno, el ibuprofeno y el naproxeno sódico (poco selectiva), celecoxib, etodolac, meloxicam y nabumetone (moderadamente selectivo) y rofecoxib y valdecoxib (altamente selectivo). El riesgo de IAM y ACV aumentó con cualquier AINE, pero no se encontraron que eran altamente AINE selectivo para la COX-2 para conferir el mayor riesgo [60]. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, los datos más recientes no respaldan que un alto grado de selectividad de la COX-2 representa un aspecto fundamental en términos de efectos cardiovasculares adversos [32, 36, 37] a metodología meta-análisis utilizando la red-análisis más reciente, que fue publicado en 2011 [38], en comparación  los resultados de 31 ECA con nsNSAIDs o coxibs en términos de criterios de valoración cardiovasculares. Este meta-análisis define AMI como el resultado primario y ACV, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por otras causas como los efectos secundarios. Entre los siete AINE ana-zadas (naproxeno, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, rofec-Oxib, el ibuprofeno y el lumiracoxib), naproxeno parece ser el menos perjudicial con respecto a la seguridad cardiovascular. Perfiles de seguridad de los fármacos individuales variaron considerablemente en función de los resultados. Las razones de tasas estimadas para las comparaciones con placebo fueron autores generalmente imprecise.The de este estado meta-análisis que las incertidumbres permanecen y que ningún AINE es seguro con respecto a los eventos cardiovasculares, aunque en este contexto naproxeno parece ser el menos perjudicial.
- 1. Uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular El riesgo asociado con el uso de AINE en pacientes con una historia de enfermedad de la arteria coronaria se evaluó en dos estudios publicados recientemente de una base de datos danesa [7,8]. El primer estudio incluyó los 83.667 pacientes de 30 años o más que tenían un primer MI entre 1997 y 2006 [7], de los cuales 42,3% se AINE durante el seguimiento. La muerte o IM recurrente se registró en 32.527 pacientes. Tratamiento con AINE se asoció con un mayor riesgo de muerte o IM recurrente ya desde la primera semana de tratamiento (riesgo ratio [HR], 1,45, IC del 95%: 1,29 a 1,62), y este exceso de riesgo persistió después de 90 días [7]. La magnitud del aumento del riesgo varió entre los AINE [7], siendo mayor con diclofenaco, tanto dentro de la primera semana (HR, 3,26, IC, 2,75-3,86 95%) y después de 90 días (HR, 1,92, IC del 95%: 1,66 -2,22), y más pequeño con rofecoxib. El aumento del riesgo no fue significativa dentro de los primeros 7 días con ibuprofeno o dentro de los primeros 14 días con celecoxib. Con el naproxeno, el aumento del riesgo fue significativo durante la primera semana, pero no desde el día 7 hasta el día 90, y esto AINE se asoció con el aumento de riesgo menor a los 90 días [7]. El segundo estudio incluyó a todos los pacientes de 30 años o más con un primer IM entre 1997 y 2009, y estima que el riesgo de infarto de miocardio recurrente o muerte asociada con el uso de AINE en intervalos de 1 año hasta 5 años [8]. El uso de cualquier AINE se asoció con un exceso de mortalidad, tanto después de 1 año (HR = 1,59, IC, 1,49-1,69 95%) y después de 5 años (HR, 1,63, IC del 95% 1,52 a 1,74), y los resultados fueron similares encontrado para una variable combinada de muerte o IM recurrente no fatal (después de 1 año: HR, 1,30, IC del 95%: 1,22 a 1,39, y después de 5 años, HR, 1,41, IC del 95%: 1,28 a 1,55) [8]. Al igual que antes, el riesgo fue mayor con diclofenaco y naproxeno más pequeño con [8].
- AINES e hipertensión Otro factor importante relacionado con el riesgo cardiovascular de los AINEs es la posibilidad de aumentar la presión arterial por mecanismos ya explicados siendo un fenómeno independiente de la selectividad. En general se plantea que un aumento mayor de 3 mmHg en la presión arterial se asocian a un incremento de un 10 a 20% en le riesgo de insuficiencia cardiaca y un 12% en la aparición de angina. Las evaluaciones hechas con diferentes AINEs muestran incrementos que oscilan entre los 2 a 5 mmHg lo que hace indudable que el uso de estas drogas exponen al paciente dependiendo del tipo de aines, dosis y factores de riesgo individual a una descompensación cardiovascular. AINE e Hipertensión Un número de estudios han documentado que los AINE pueden aumentar la presión arterial. La importancia clínica de este efecto fue estudiado recientemente en un análisis post hoc basado en INVEST (el verapamilo STudy Trandolapril Internacional), que incluyó a pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria, 882 de los cuales fueron tratados a largo plazo con AINE y 21,694 de los cuales no recibir AINE [62]. Todas las causas de mortalidad, IAM no fatal y no fatal CVA fueron controlados durante un período medio de 2,7 años. Se observó un aumento en el riesgo de eventos adversos en los pacientes con el uso a largo plazo de los AINE, sobre todo en lo que respecta a la mortalidad cardiovascular (ajus-ted HR 2,26, IC 95% 1,70-3,01, p 0,0001) [62]. Una revisión sistemática de 51 ECA con un total de 130.541 participantes comparó los efectos de los coxibs, nsNSAIDs y el placebo en la presión arterial. Esta revisión encontró que las diferencias de medias ponderadas fueron 3,18 mmHg para coxibs versus placebo y 0,91 mmHg para coxibs frente nsNSA-IDs. Para coxibs versus placebo, el RR para el desarrollo de la hipertensión arterial de nueva aparición fue de 1,49 (IC del 95%: 1,18 a 1,88, p = 0,04), pero no hubo diferencias estadísticamente diferencias significativas entre los pacientes tratados con los coxibs y los tratados con AINE, con un RR de 1,12 (IC del 95% 0,93 a 1,35, p = 0,23). Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar hipertensión eran los que habían sido tratados con rofec-Oxib (RR 1,87, IC del 95%: 1,63 a 2,14, p = 0,08) en comparación con placebo y los tratados con etoricoxib (RR 1,52, IC del 95%: 1,39 -1,66, p = 0,01) en comparación con nsNSAIDs [63].
- BACKGROUND: We aimed to assess whether the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with an increased risk of cardiovascular (CV) events in stable patients with established atherothrombosis or multiple risk factors. METHODS: We analysed the 23,728 European patients of the REACH Registry; 20,588 (86.8%) had established atherothrombotic disease and 3140 (13.2%) had multiple risk factors only. Aspirin (ASA) and/or NSAIDs use was determined at enrolment and ischemic events were recorded over two years of follow-up. cMACCE was defined as the composite of CV death, MI or stroke. Bleeding was defined as any bleeding leading to both hospitalisation and transfusion. RESULTS: The mean age of population was 67.2±9.8years. At baseline, 1573 patients (6.6%) received NSAIDs and 15,395 (64.9%) received ASA. Four groups were defined: 1) no ASA/no NSAIDs, 2) ASA only, 3) NSAIDs only, 4) NSAIDs+ASA, with 7722 (32.5%), 14,433 (60.8%), 611 (2.6%) and 962 (4.1%) patients in these groups, respectively. Among the 22,028 (92.8%) with complete 2-year follow-up, 683 (3.2%) died from CV causes, while 395 (1.9%) had MI, 665 (3.1%) stroke, 1651 (7.6%) cMACCE and 199 (1.0%) bleeding. After adjustment, NSAID use was independently associated with an increased risk of stroke (OR 1.635; 95% CI 1.239-2.159, p&lt;0.001), and a trend towards an increased bleeding rate (OR 1.554; CI 95% 0.960-2.51, p=0.07). No association was found between NSAID use and MI or MACCE. CONCLUSIONS: In stable atherothrombosis patients, the use of NSAIDs appears to be independently associated with an increased cerebrovascular event risk.
- Nonselective and Cyclooxygenase-2-Selective NSAIDs and Acute Kidney Injury Wolfgang C. Winkelmayer, MD, ScD, MPH,a,b Sushrut S. Waikar, MD, MPH,b Helen Mogun, MS,a Daniel H. Solomon, MD, MPHa,c aThe Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacoeconomics, bRenal Division, cDivision of Rheumatology, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass. ABSTRACT OBJECTIVE: The association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acute kidney injury is well established, but it is less clear whether this risk is focused with specific agents. We undertook a large pharmacoepidemiologic analysis of the risk of acute kidney injury among older adults using nonselective NSAIDs or cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors. METHODS: Medicare beneficiaries from 2 large states with drug benefit were eligible for study. Patients were included if they filled a prescription for a nonselective NSAID or COX-2 inhibitor after more than 6 months without any such prescriptions and without a previous diagnosis of acute kidney injury. Incident acute kidney injury was ascertained from hospitalization claims within 45 days of initiating nonselective NSAID or COX-2 inhibitor therapy. Adjusted proportional hazards models estimated the relative risk of acute kidney injury associated with each agent compared with celecoxib. RESULTS: We included 183,446 patients whose mean age was 78 years; 80% were women. Acute kidney injury was identified in 870 (0.47%) of nonselective NSAID or COX-2 inhibitor users. The agents with significantly elevated risk compared with celecoxib were indomethacin (rate ratio [RR] 2.23; 95% confidence interval [CI], 1.70-2.93), ibuprofen (RR 1.73; 95% CI, 1.36-2.19), and rofecoxib (RR 1.52; 95% CI, 1.26-1.83). These findings were robust in several subgroups. CONCLUSION: Acute kidney injury requiring hospitalization is a relatively rare adverse event among older adults after initiation of nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitor treatment, observed in approximately 1 in 200 new users within 45 days. There seems to be a marked gradient of risk for acute kidney injury across agents, specifically for indomethacin, ibuprofen, and rofecoxib. © 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. • The American Journal of Medicine (2008) 121, 1092-1098