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Lupus
1) El documento presenta información sobre el lupus eritematoso sistémico, incluyendo su incidencia, prevalencia, factores genéticos, efectos hormonales, patogenia, síntomas, manifestaciones, criterios de diagnóstico y comorbilidades. 2) Se describen varios síntomas como fatiga, artritis, osteonecrosis, manifestaciones renales y hematológicas. 3) La comorbilidad tiene un impacto importante en la mortalidad, hospitalizaciones, incapacidad y costos de los pacientes con lupus
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- 4. Prevalencia Tasa por cada100.000 personas Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
- 5. Prevalencia según edad 29-32años 15 años 40 años 8-15% 8-15%Relación 10:1 Grave. Visceral. Trombocitopenia, leucopenia, neurológico, anemia hemolítica Leve. FR, SSA y SSB Sjogrem Serositis y pleropulmonar Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
- 6. Genes y razónde posibilidades GEN GHLA DRB1 ITGAM IRF5 STAT4 BLK PTPN22 PDCD1 OR 2 1.78 1.67 1.67 1.55 1.38 1.33 Se relaciona con la vía de interferón y relación del linfocito T Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
- 7. Efectos hormonales andrógenos EstrógenosProlactina Linfocito B IgG y Anti DNA Diferenciación celular. Anticuerpos DNA TH27Th1 IL6-10 Activación cel B Activa a la célula B Anti DNA complemento IL6 Linfocito T TH1 e IL 2 Activación y receptores TH1/Th2 Monocito IL 6-4-5 apoptosis Diferenciación a CD otros Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
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- 9. Inmunidad y autoinmunidad Respuesta Sistemade células especializadas. Factores solubles Agentes externos Características: Reconocimiento. Diversidad. Especificidad. Tolerancia. Memoria Síntomas Enfermedad autoinmune Respuestainmune Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
- 10. Diferenciación de lasCélulas T Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
- 12. T Trastorno en elefecto regulatorio de las citoquinas • Sistema químico de comunicación entre las células del SI • Inducen – Proliferación – Diferenciación – Regulación CPA B T Anticuerpos Citotoxidad C
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- 15. Síntomas generales Astenia FatigaFiebre No siempre traducen actividad En ocasiones amerita terapéutica individual 20% de los pacientes se ve en el contexto de una fibromialgia Traduce actividad o infección. -procalcitonina y PCR 15% de las fiebre de origen oscuro son LES The prevalence and associations of fatigue in systemic lupus erythematosus Tench, C.M.; McCurdie, I.; White, P.D.; DCruz, D.P. Rev. Rheumatology 2000 Vol. 39 Nro. 11 Página: 1249 - 1254 Rev. Rheumatology International 2012 Vol. 32 Nro. 5 Página: 1179 - 87
- 16. Síntomas articulares I .Ausencia de enfermedad articular II. Dolor sin inflamación. 24%- III. Artritis no deformante no erosiva. a. intermitente: migratoria autolimitada b. persistente: patrón similar AR no deformante IV. Artritis deformante. a. Jacoud. b. RHUPUS V. Mutilante Poca correlación con reactantes. Pueden ser FR y CCP positivos Tx aines. Plaquinol MTX leflunomida Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 17. Osteonecrosis Alteración de la microcirculación AC AFL Dislipidemia Esteroides Raynaud 0: cambios detectables solo por Histología 1.Detectable solo por RMN 2.Detectable por Rx sin colapso 3.Detectable por Rx con colapso 4.Perdida del espacio articular Dolor. Incapacidad funcional Plaquinol, Nitratos, nifedipina, Bifosfonatos Injertos Descompresión reemplazo Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 18. Osteoporosis Mecanismo Molecular and Cellular Endocrinology380 (2013) 108–118
- 19. La fractura patológica AllergyClin Immunol 2013;132:1019- 30.) Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118
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- 21. Lesiones específicas delLES Tendencia importante a dejar cicatriz Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 22. Arthritis Care &Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 23. Silente. Hipertensión Edema Sedimento. Urinario alterado. S. Nefrótico 30-70% S. Nefrítico 17-30%. IRC. 18-50% Silente. Hipertensión Edema Sedimento. Urinario alterado. S.Nefrótico 30-70% S. Nefrítico 17-30%. IRC. 18-50% Nefropatía Lúpica I. Mensagial Mínima II. Mensagial proliferativa III. Focal -Activas -Activas y crónicas -Crónicas inactivas IV. Difusa V. Membranosa VI. esclerosante Índice de actividad Índice de cronicidad Lesión glomerular Proliferación celular. Necrosis, Trombos Semilunas, leucos Semilunas y glomérulos esclerosados Lesión tubular Mononucleare s Atrofia tubular Fibrosis intersticial biopsia Metil prenisolona 1MG/KG CFM MENSUAL Y LUEGO CADA 4 MESES. MFF RITUXIMAB Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
- 24. Manifestaciones Neuropsiquiatrías 50% de lospacientes y hasta 90% si es de inicio temprano SNP Mono neuropatía Miastenia Neuropatía craneal SGB Plexopatía poli neuropatía 28% Cefalea 54% Deterioro cognitivo 80% ECV Meningitis Mielopatía Psicosis S. Confusional S desmielinizante Trastorno afectivo Ansiedad T. Movimiento epilepsia Central Cambios vasculares, con hemorragia e isquemia y poca vasculitis Anticuerpos sistémicos y locales BRA, MAP-2; linfocitotóxicos, neurofilamentos Anticoagulante lúpico, P ribosomal, SM, Ro Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 25. Afección cardiaca primaria: pericarditis 70%es concomitante a la pleuritis Si existe abundante líquido hay que pensar en: hemopericardio. Infección ICC Uremia ADN +++ C disminuido Citol linfos PH Menor 7 ADA Mayor 50 prot nl Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 26. Afección Cardiaca primaria:miocarditis Taquicardia ICC Cardiomegalia Cambio St y t Arritmia CPK elevadas Descenso en la FE Aumento de cavidades Hipoquinesia o acinesia Anti Ro materno RNP neonato Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 27. Afección cardiaca primaria:Endocarditis Actividad inflamatoria del LES Y anticardiolipinas Verrugas y Valvulitis. Fibrosis Calcificación y trombos Proximal y medial Insuficiencia Estenosis LES activo LES crónico Solo, fiebre, vegetaciones, telangiectasias, ADN, ACL, complemento y cultivo negativo Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 28. Manifestaciones secundarias Enfermedad coronaria Arritmias Hipertensiónarterial sistémica Hipertensión Pulmonar Ateroesclerosis. Endocarditis infecciosa Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 29. Manifestaciones Pulmonares Arthritis Care& Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 30. Anemia LUPUs Mediada por citoquinas ycélulas Normo Normo Sideremia baja ferritina alta Retis bajos anticuerpos Aplasia pura de la serie roja Hemolítica Co- morbilidad. Sangrado IRC Perniciosa Microangiopática Esteroides Azatioprina CFM rituximab Arthritis Care & Research Vol. 63, No. S11, November 2011, pp S37–S46
- 31. Leucopenia y trombocitopenia Actividadde la enfermedad y destrucción periférica. 50% Leucopenia. Neutropenia Linfopenia 20% Eosinofilos. Monocitos y basófilos Microangiopatía Anticuerpos fármacos Trombocitopenía
- 32. Criterios diagnósticos Rheumatol Int (2012)32:1225– 1229
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- 34. Anticuerpos Control Negativo 1. Portaobjeto consustrato 2. incubación con los sueros problema control 3. Lavado 2. incubación con anti IgG marcadas
- 35. Algoritmo Diagnóstico Sospecha clínica IFIsobre Hep-2IFI sobre Hep-2 Negativo o menos de 1:80 LES poco probable Núcleo positivo Mayor de 1:80 homogéneohomogéneo MoteadoMoteado A-dsDNA ENAS Ribosonal Citoplasma positivo Mayor de 1:80 DifusoDifuso LES probable Rheumatol Int (2012) 32:1225– 1229
- 36. comorbilidad A veces esdifícil tomar una actitud si enfrentarse a un riesgo………..
- 37. Comorbilidad y suimpacto 1 2 3 4 5 mortalidad Pulmón IAM Fractura EVC Diabetes Hospitalizac . IAM Pulmón Otras CVC HTA Dolor central y Depresión incapacidad Dolor central y Depresión Fractura Diabetes pulmón Diabetes Hipertensión Ulcera GI HAQ Dolor central y Depresión Fractura Diabetes Ulceras Úlcera GI costos Pulmón Hígado Diabetes Hipertensión Otras CVC
- 38. Como abordar lacomorbilidad? Conducta Condiciones que ameritan detección temprana Infección. Neoplasia Enfermedad pulmonar Condiciones que ameritan Prevención Osteoporosis Enf Cardiovascular. Enf Gastrointestinal Enf Metabólica Condiciones asociadas al tratamiento Interacciones entre el tratamiento de la enfermedad y el de la comorbilidad La evolución de la comorbilidad esta directamente relacionado a la evolución y actividad de la enfermedad reumática y viceversa.
- 39. Comorbilidad que ameritamedidas de detección precoz La detección precoz reduce los riesgos reumacr@gmail.com
- 40. Malignidad Antes de laera de los biológicos. RR: 1,08-1,1. N: 88 mil pacientes. Después de los Biológicos RR: 1,05 Piel RR 3,6 Hematológico RR 2,7 Asociados al tabaco: Pulmón Asociados a la Enfermedad: Linfomas Asociados a Tratamiento: Piel / Hematológicos Ann Rheum Dis. 2005;64:1421-26. Control Hematológico. Vigilancia en sitios de choque ganglios piel, fiebre perdida de peso Educar y prevenir al paciente NO ASUSTAR AL PACIENTE LA RELACION RIESGO BENEFICIO ES FAVORABLE SI LA INDICACION ES BUENA
- 41. Infección Tratamiento a altas dosis Biológicos Esteroides. AZA,CFM Enfermedad severa Comorbilidad Existe una relación directa administración evento a corto plazo No hay una relación temporal RR: 2,4 Rheumatology. 2011 46(2). Arthritis &Rheumatism. 2006;54(2). Arthritis &Rheumatism. 2007;56(4).
- 42. Infección asociado atratamiento O 1 2 3 4 5 6 meses 4,2 2,8 2,02,1 2,5 1,5 1,3 Ciclofosfamida Esteroides Azatioprina biológicos AINES Leflunomida Metotrexate Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistas. Tuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR: 2,9 (1-7,9)) reumacr@gmail.com
- 43. Recomendaciones Retirar el tratamientopuede ser una posibilidad si no es un esteroide. La supresión brusca de un esteroide en un paciente potencialmente infectado aumenta el riesgo de insuficiencia suprarrenal sobre todo si ha usado dosis mayores de 15 mg de prednisona. El manejo con antibióticos no esta contraindicado y debe ser completo y dirigido al cuadro clínico Cultivar!!!
- 44. Comorbilidad que sepuede prevenir El tabaco una forma elegante de eliminar problemas…..o plagas
- 45. Enfermedad Cardiovascular Es unaproblema? Ajustando factores de riesgo como edad , sexo, sedentarismo y tabaco sigue siendo un factor independiente Infarto Insuficiencia cardiaca AVC Enfermedad cardiovascular isquémica ateroesclerosis Anals Of Rheumatic Dis 2006; 65 (12). Arthritis and Rheumatism 2005;52 (10) reumacr@gmail.com
- 46. Patogenia Elevación de : homocysteina, FNT,IL-1,Il-6 Linfocitos Lipidos. Daño endotelial Agregación Plaquetaria Trombosis con o sin ateroesclerosis Expansión clonal CD4/CD8 Vasculogenesis anormal Acelerante HAQ Dilipidemia HTA Tabaco Obesidad ACL Historia Familiar AINES Esteroides otros Patología Reumática reumacr@gmail.com
- 47. Evolución clínica dela enfermedad Menor prevalencia de angina mayor frecuencia de enfermedad asintomático o ICC Mayor mortalidad 30 días post evento Enfermedad recurrente Las medidas preventivas deben ser más insistentes
- 48. Factores relacionados Antifosfolípidos Anticardiolipina Historia previade evento cardiovascular Azatioprina Metotrexate. Plaquinol Prednisona 3,87 2,26 3,32 7,62 0,49 0,83 reumacr@gmail.com
- 49. Hipertensión . LUPS y esclerodermiasi hay mayor riesgo Meta: 115/75 : aumentos de 20/10 mm Hg duplican en riesgo sobre todo si el paciente tiene proteinuria Factores asociados: AINES Esteroides Ciclosporina Leflunomida Patología Renal reumacr@gmail.com
- 50. Dislipidemia LDL HDL Hasta un75% de los pacientes, peor perfil en pacientes con LES. Metas de ATPIII como de alto riesgo.? Plaquinol TNF Reducción de 8-9% de colesterol. Efecto antiplaquetario. No es suficiente reumacr@gmail.com
- 51. Recomendaciones Factor de RiesgoEstrategia Manejo Obesidad Calcular IMC cada visita con una media de menos de 25 Ejercicio Consulta en nutrición Programas de perdida de peso Dislipidemia Monitoreo cada año o seis meses Meta LDL 100 mg/dl Estatinas Plaquinol Hipertensión Tabaco Rutina en las visitas Monitoreo estricto si usa AINES o esteroides contraindicado En diabeticos co enferemdad renal La PA 115/75. IECA, ARA 2, Amlodipina Vareniclina, Bupropion, TRN
- 52. Síndrome Metabólico 32,4% 10,9% 29,4% 19,8% P 0,001 WHO Programade educación y tratamiento del colesterol NCEP Factores asociados: Lípidos, PCR, Homocisteìna Ann Rheum Dis 2007
- 53. Resistencia a insulina:recomendaciones Control de glucosa semestral Métodos de detección de resistencia a insulina si hay otros factores de riesgo: teste de tolerancia Ahorrar esteroides Prevención primaria Prevención Secundaria HBAIC menor de 7. Perdida de peso. Agresivo manejo de los factores de riesgo cardiovascular. Ajustar la dosis.
- 54. Obesidad. Prevalencia. 24 a 57%. LES35% Sedentarismo Esteroides. Hábitos alimenticios. Morbilidad. reumacr@gmail.com
- 55. Prevalencia de obesidady efecto de su tratamiento Riesgo de dolor articular en obesos Reducción del dolor luego de tratamiento Mejoría luego de cirugía. 2 AÑOS P: 0,001 Pain 104 (2003) 549-557. 1 2 3 4 5 6 9RR: reumacr@gmail.com
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- 58. Glucocorticoides humanos “puros” Glucocorticoides “sintéticos” Best Practice& Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Nomenclatura
- 59. El receptor Citoplasmáticoy su mecanismo de acción Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 68): S13-S18. Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 32–40
- 60. Efectos no genómicos GC GC GC GC Proteínasde Choque térmico M celular R celular Efectos rápidos y observable después de los 30 mg de prednisona Supresión del eje es mediado por este mecanismo Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 78): S9-S13 Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 32–40
- 61. Efectos Generales Genes de respuesta esteroide Interferenciade otras que actúan a nuclear Cambios en la permeabilidad vascular Activación y migración Liberación y efecto de mediadores GC ADN Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 68): S13-S18. Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 62. Efectos Celulares 6-24 horas Aumentode leucos Reducción de monocitos eosinófilos y basófilos Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 2003, Clin Exp Rheumatol, 21, 145-7. 2002, Ann Rheum Dis, 61, 718-22. 2003,, J Endocrinol, 178, 331- 7.
- 63. Utilidad de losesteroides
- 64. Relación dosis yefecto 7,5 mg -30 mg Rango terapéutico de mantenimiento Enfermedad sub aguda 100 mg 250 mg Enfermedades que comprometen la vida del paciente 0% 50% 100% Porcentaje de saturación de receptores Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 78): S9-S13
- 65. Tratamiento: consideraciones Best Practice& Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Advances in Therapy® Volume 24 No. 5, September/October 2007
- 66. Dosis Y víade administración usual Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 67. Forma de administrar DOSIS Mismacantidad fraccionada tiene el mismos efecto que dosis única. Enfermedades que comprometen la vida de paciente: 1mg/kg/dia de prednisona. Días alternos Vía Sistémica: oral, IM, IV Tópica: Ocular. Piel. Articular. Respiratorio Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 68. La seguridad deLos esteroides Bien usado salva, mal usado mata
- 69. Osteoporosis Mecanismo Molecular and Cellular Endocrinology380 (2013) 108–118 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 70. Enfermedad Cardiovascular Dependiente delefecto mineralocorticoide Hipertensión y edema Dosis mayores de 40 mg de PDN. No con dexametasona Efecto metabólico por ateroesclerosis prematura EAC. Dosis Mayores de 10 mg PDN Agonismo simpático Hipertensión refractaría Dosis mayores de 10 mg de PDN. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 71. Piel Best Practice & ResearchClinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 72. Riesgo Gastrointestinal 1 1.52 2.5 Gastritis, ulceración y hemorragia Asociados a esteroides Esteroides más seguros. Gastroprotección RR Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 73. Infecciones 10 mg aldía 700 mg acumulada Riesgo es Bajo Infecciones tradicionales y atípicas: P. Carini H. Zóster Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 74. Efectos Metabólicos glucosa Carbocinasa de fosfatoenolpiruvato Glucosa6 fosfatasa Sintasa de glucógeno Secesión de insulina Lipolisis intracelular aterogenesis Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Am J Phys Med Rehabil. 2005;84:843-850... Ann Rheum Dis. 2002;61:718- 722. Clin North Am. 2005;25:451- 468. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;102:180-183. J Pharm Sci. 2003;92: 1521-1525. Allergy. 2005;60:665-670. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(1):CD001533. . Pediatr Nephrol. 2007;22:734- 741. (-) deflazacort
- 75. Diabetes OR para DM Dosisde prednisona Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Advances in Therapy® Volume 24 No. 5, September/October 2007
- 76. Supresión de ejehipotalamo/hipofisis . CRH ACTH AMPc Esteroides. Cortisol. 25mg bid prednisona/ 5 días Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 77. Neuropsiquiátrico Acatisia Insomnio Depresión psicosis Best Practice & ResearchClinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Journal of Endocrinological Investigation2013 Vol: 36 Nro: 9 Págs: 775-780
- 78. Efectos secundarios ymedidas Efectos inevitables Peso, labilidad emocional, insomnio Exacerbados por factores de riesgo Acné, Diabetes, Hipertensión, ulcera Cuando son usados a dosis supra fisiológicas Cushing, Insuficiencia suprarrenal, miopatía, osteonecrosis, infección. Efecto acumulativo Ateroesclerosis, cataratas, hígado graso osteoporosis Impredecible Glaucoma, pancreatitis, Pseudotumor, Psicosis Lo que se hace: Diagnóstico. Dosis y tiempo Drogas ahorradoras de esteroides. Prevención Ajustar factores de riesgo Ajustar manejo de la morbilidad Curr Op Rheum 2008; 20 Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
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- 80. Los efectos adversosdel tratamiento con glucocorticoides deben ser consideradas y discutidas con el paciente antes de iniciar el tratamiento con glucocorticoides. Este consejo debe ser reforzada al dar información sobre los riesgos y sus prevalencias muy frecuentes (> 1/10 pacientes), frecuentes (> 1/100), poco frecuentes (> 1 / 1000), muy poco frecuentes (> 1/10 000), muy raras (<1/100 000) Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 81. La dosis inicial, reducción de la dosis y dosificación a largo plazo dependen de la enfermedad subyacente reumática , actividad de la enfermedad , factores de riesgo y capacidad de respuesta individual del paciente . Los tiempos pueden ser importantes , con respecto a la ritmo circadiano de la enfermedad y la secreción natural de los glucocorticoides . La relación factor de riesgo y eventos adversos es mayor en DM e HTA Evidencia IIB y III La administración circadiana es mejor evidencia IB Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 82. Cuando se decideiniciar tratamiento con glucocorticoides , comorbilidades y factores de riesgo de efectos adversos deben ser evaluados y tratados Para el tratamiento prolongado , la dosis de glucocorticoides se debe mantener a un mínimo , y una conicidad de glucocorticoides se debe intentar en caso de remisión o baja actividad de la enfermedad Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 83. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados para el peso corporal , la presión sanguínea , edema periférico , insuficiencia cardiaca , los lípidos del suero , glucosa y la presión ocular en función del riesgo , dosis de glucocorticoides del paciente individual y la duración . Si se inicia un paciente con prednisona > 7,5 mg al día y continúa con prednisona durante más de 3 meses , suplementos de calcio y vitamina D deben ser prescritos . Tratamiento antirresortivo con bifosfonatos para reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por glucocorticoides se debe basar en los factores de riesgo , incluyendo la densidad mineral ósea ( DMO) Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 84. Medidas farmacológicas Best Practice& Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 85.
- 86. Objetivo 1 Congruencia deltratamiento con el objetivo terapéutico: control del dolor con el analgèsico adecuado Artropatía inflamatoria Serositis
- 87. A Fosfolipasa A2 A Cox 2 PG Prostaglandins51;19. 2007 The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.120342 El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamación Respuesta inflamatoria clínica A PG Cox 1 ON
- 88. Selectividad real NATURE REVIEWS| DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75 100000 100 1 0.01 Concentración terapéutica Concentració que inhibe el 80% de la cox 1 Concentració que inhibe el 80% de la cox 2 Ibuporfeno Naproxeno Nimesulide Diclofenaco Celecoxib Valdecoxib Rofecoxib Etoricoxib lumiracoxib Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086 Riesgo CV 1.18 (95 % CI 1.02– 1.38), RR of 1.60 (95 % CI 1.41–1.81)
- 89. Efecto analgésico vsantiinflamatorio: Dosis Droga Dosis Analgésica Dosis Antiinflamatoria Indometacina 75 mg 150 mg Ketoprofreno 150 mg 300 mg Celecoxib 200 mg 400 mg Etoricoxib 60 mg 120 mg Naproxeno 750 mg 1g Meloxican 7,5 mg 15 mg Diclofenaco 50 mg 150 mg Clin Drug Invest 2007; 27 (3): 163-195 )
- 90. Eficacia comparativa Liga Oxford2010. Etoricoxib 120 Diclofenaco 100mg Celecoxib 400 mg Naproxeno 500 mg 8,3 16,7 4-6h 1 dosis Tramadol 50 mg CODEÍNA 60 mg 2.7- 3.8 1.5 -1.8 1.5- 2.1 1.8 -2.5 NNT Numero necesario a tratar para tener 50% de alivio en dolor moderado a severo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 // 16
- 91. La seguridad deun AINES Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertos………… glamur ante todo
- 92. GASTROPATÍA POR AINESPREVALENCIA Evento NNT úlcera 5 ( 375 evento cv) sangrado 150 Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2.500) Muerte cardiovascular 3000 J Gastroenterol (2013) 48:559–573 Dig Dis Sci (2013) 58:1443 Dig Dis Sci (2013) 58:1653–1662
- 93. Fisiopatología de lagastropatía por AINES Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 AINES COX2COX1 Adherencia leucocitaria angiogénesis Daño al epitelio Daño por retro difusión de ácido Agregación plaquetaria activación leucocitaria Agregación plaquetaria Secreción de bicarbonato Flujo sanguíneo de la mucosa Mecanismos de defensa de la mucosa Lesión de mucosa y sangrado J Gastroenterol (2013) 48:559–573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 94. 0.5 1 23 4 5 6 7 8 9 10 11 AINES NS COXIBS ASPIRINA DOLOR ASPIRINA CVC 1.3 5 7.3 2.4 RIESGO RELATIVO J Gastroenterol (2013) 48:559–573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 95. Efectos Cardiovasculares delas prostaglandinas. cox1cox2 PG I 2 Tono Vascular Adhesión y agregación plaquetaria CoagulaciónPlaqueta tromboxanos Catecolaminas, endotelina, angiotensina, ADP Trombomodulina, estress oxidativo, estrogenos, bradiquinina, NO RR cox1cox2 Rheumatology 2013;52:210216 RR The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.12034
- 96. Efectos sistema reninaangiotensina AA cox1 cox2 TA2 Tono vascular PgI2 SRAA AA Tono vascular Natriuresis PgI2cox2 HTA 3-5 mmHg Ret agua y sodio Corteza Medula Kidney International (2013) 84, 174–178
- 97. Estudios de Cox2vs Placebo
- 98. Estudios controlados Trelle S,Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086
- 99. Riesgo de Infartoen pacientes con enfermedad cardiovascular IC del 95%: 1,29 -1,62 IC, del 95% 1,49-1,69 83.667 pacientes de 30 años o más que tenían un primer MI entre 1997 y 2006 El segundo estudio incluyó a todos los pacientes de 30 años o más con un primer IM entre 1997 y 2009, Joint Bone Spine 80 (2013) 358–362
- 100. AINES e hipertensión Aumentosostenido de 5 mmHg Incremento en un 10 a 20% de riesgo de insuficiencia cardiaca Incremento en un 12 % riesgo de angina Journal of human Hypertension. 19: 1-5. 2005 BMJ 2013;346:e8713 doi: 10.1136/bmj.e8713 (Published 8 January 2013) 3,18mmHg aumento del coxib vs Placebo 0,9 mmHg vs AINE no selectivo. Acetaminofén RR :2 RR 1,12 IC 95% 0,93 -1.35 p.23 No hay diferencia entre drogas selectivas o no Joint Bone Spine 80 (2013) 358– 362
- 101. Estudios controlados Cardiovascular Therapeutics30 (2012) 342–350 347
- 102. Cyclooxygenase-2 inhibitors andcardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib Magnus Ba ̈ck1,2*, Li Yin3, and Erik Ingelsson3 1.055 IC 0.953–1.168) p 0.30 1.106 IC (0.986–1.240) P 0.08 1.028 (0.913–1.158) P 0.64 1.161 (1.046–1.289) P 0.01 3.26 (3.24–3.28) 2.54 (2.52–2.56) 2.48 (2.46–2.50) 2.79 (2.77–2.81) Tasa/1000 pacientes European Heart Journal (2012) 33, 1928–1933
- 103. Coxibs y riesgocardiovascular Primeras evidencias J Drug Discov. January 2006. Prostaglandins: 05: 2006. Thermal Biology 31.2006
- 104. Mortalidad asociada aAINES en pacientes con Enfermedad Reumàtica Ann Rheum Dis 2009; 68:367-372 1.00 0.75 0.50 0 5 10 15 LR test X2 6,89 Pr X2 0,0087 AINE No aines Análisis en años Probabilidaddesobrevida Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 1465-1477
- 105. Interacción con aspirina a AcetilaciónASA c A Acetilación ASA Efecto antiinflamatorio Ibuprofeno, Naproxeno Etoricoxib, Meloxican Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371 Circulation October 16, 2012
- 106. Sub análisis Cardiovascular Puntofinal Lumiracoxib Ibuprofeno P Sin aspirina % de riesgo <<CV 0,92 0,80 NS aspirinaaspirina % de riesgo <<CV 0,25 2,14 0.03 Rheumatology 2007;46:435-438. E. Rahme et al.
- 107. Sub análisis Cardiovascular Puntofinal Lumiracoxib Naproxeno P Sin aspirina % de riesgo <<CV 1,57 0 NS aspirinaaspirina % de riesgo <<CV 1,48 1,58 0.03 Rheumatology 2007;46:435-438. E. Rahme et al.
- 109. Hay que estarenamorado de lo que se hace Mil gracias
- 110. Mód. 9 110 L.E.S.TRATAMIENTODE DROGAS INMUNOSUPRESORAS Azatioprina Ciclofosfamida Oral Ciclofosfamida IV Metotrexate Micofenolato Rituximab Otros Recursos Terapéuticos: Gamaglobulina Plasmaféresis Reumatol Clin. 2013;xxx(xx):xxx– xxx
- 111.
- 112.
- 113.
- 114.
Notas del editor
- #19 La osteoporosis inducida por glucocorticoides ( GIOP ) es la complicación potencialmente más devastador de la terapia con glucocorticoides prolongada. Los resultados del tratamiento con glucocorticoides en las reducciones rápidas y profundas en la densidad mineral ósea con la mayor parte de la pérdida de masa ósea se produce durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento (36, 38 ) . La dosis acumulada parece ser el predictor más fuerte de los cambios observados en la densidad mineral ósea. Pocos de estos estudios, sin embargo , han sido ensayos clínicos controlados aleatorios y las dosis medias de glucocorticoides utilizados en los estudios individuales varían . Aunque una disminución en la densidad mineral ósea (DMO ) se correlaciona fuertemente con el riesgo de fractura y la DMO se considera un buen predictor global del riesgo de fractura , los cambios en el recambio óseo , la micro-arquitectura , el contenido de colágeno y la reticulación , y otros factores de glucocorticoides inducida son determinantes importantes del riesgo de fractura. Este último es mucho mayor entre los pacientes hypercortisolaemic largo plazo : 34 a 70 % de los pacientes sufren de fracturas de baja trauma dentro de los primeros 5 años de tratamiento , el grupo de mayor edad son más afectadas luego La osteoporosis inducida por glucocorticoides afecta inicialmente hueso trabecular. Sin embargo , con el uso más crónico , el hueso cortical en sitios como el cuello femoral también se ve afectada. Las comparaciones entre los diferentes estudios es difícil debido a las fechas diferencial de la iniciación de glucocorticoides, regímenes de dosis variables , el uso de diferentes técnicas de medición de la masa ósea, y las diferencias entre los sitios de medición. De hecho , los cambios de masa ósea puede variar considerablemente entre los sitios medidos.Los mecanismos precisos de cómo los glucocorticoides afectan los huesos son todavía oscuros . Los glucocorticoides disminuyen la absorción de calcio , aumenta la pérdida de calcio renal , disminuir el sexo y la hormona del crecimiento de la producción , provocar pérdida de masa muscular y modular RANKL / OPG, NFkB y AP- 1 de señalización en el hueso ( 40 ), todos estos factores conducen a una mejor función de los osteoclastos y la vida útil , y por lo tanto a un aumento de la resorción ósea . En consecuencia , los marcadores de la resorción ósea a menudo se incrementaron en pacientes tratados con glucocorticoides ( 38 ) . Sin embargo , la reducción de la función osteoblástica y por lo tanto es probable que sean el efecto más importante de los glucocorticoides sobre la salud del esqueleto formación de hueso . Oral o incluso dosis intra - articulares de prednisona tan bajo como 2.5 mg / d se ha demostrado para suprimir los niveles de osteocalcina en suero, un marcador de la formación ósea . Histológicamente , significa espesor de la pared se reduce , lo que refleja la cantidad reducida de hueso que se reemplaza en cada unidad de remodelación . In vitro, los osteoblastos y sus precursores son muy sensibles a los glucocorticoides .Aquí , el efecto predominante es para promover la proliferación osteoprogenitoras , el compromiso de linaje y diferenciación de osteoblastos , lo que resulta en la formación de nódulos óseos de aumento de tamaño y números. Sin embargo , los glucocorticoides también han demostrado que inhiben la expresión de colágeno tipo I bajo diferentes condiciones , y para disminuir la replicación de pre - osteoblástica . Por último , los glucocorticoides promueven la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos . Los efectos inhibitorios de los glucocorticoides sobre la formación ósea puede ser en parte debido a la baja regulación de la expresión de IGF-I en osteoblastos.La osteoporosis está bien establecida como una consecuencia grave y común de uso de glucocorticoides. Sin embargo , los datos son a menudo extrapoladas a través de las enfermedades y los regímenes de dosis . La evidencia de efectos osteoporóticas en la terapia de dosis baja para los pacientes con artritis reumatoide recién diagnosticado es menos seguro , y puede ser incluso que el desarrollo de la osteoporosis se reduce en estos pacientes debido al control de la RA subyacente ( 41 ) . Además, los últimos años han sido testigos del desarrollo de estrategias efectivas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides , los cuales incluyen el calcio , la vitamina D y agentes específicos osteotrópicos como los bisfosfonatos o la hormona paratiroidea
- #59 DIFERENCIACIÓN entre glucocorticoides “puros” y “sintéticos”
- #60 El uso de diferentes dosis de glucocorticoides en diferentes condiciones clínicas se basa principalmente empíricamente ya que la evidencia para apoyar preferencias en contextos clínicos específicos es escasa ( 1 , 2, 9 ) . Sin embargo , en la práctica clínica dosis más altas de glucocorticoides se utilizan con el aumento de la actividad clínica y una mayor gravedad de la enfermedad bajo tratamiento . En la actualidad existe una razón más científica para esto (en su mayoría con éxito) aproximación clínica empírica : ( i ) la saturación del receptor de glucocorticoides se incrementa en una forma dependiente de la dosis ( hasta un límite - Tabla 1 ) , lo que intensifica las acciones de glucocorticoides terapéuticamente relevantes , genómica discute a continuación , (ii ) Actualmente, se pensó que con nuevos incrementos de dosis adicional y cualitativamente diferente , las acciones no específicas, no genómicos de los glucocorticoides tienen cada vez más importancia . El conocimiento actual de la relación de la dosificación de glucocorticoides clínica y acciones de glucocorticoides celulares se resume en la Tabla 1 . Esta tabla también contiene una columna en las llamadas acciones no genómicas mediadas CGCR , pero actualmente sólo hay información dispersa sobre las relaciones dosis -efecto. Tabla 1 no menciona acciones no genómicas específicas que han sido reconocidos porque su relevancia funcional no está clara Efectos Genòmicos La unión a los receptores de glucocorticoides citosólicas ( CGCR ) en última instancia induce ( &quot; transactivación &quot; ) o inhibe ( &quot; transrepresión &quot; ) la síntesis de proteínas reguladoras ( Figura 2 ) ( 1 , 2 , 10 ) . Las siguientes características se aplican a los mecanismos genómicos : • Fisiológicamente relevantes . • terapéuticamente eficaz en todas las dosis , la terapia de dosis aún muy bajo .. • Relativamente lento. Los cambios significativos en las concentraciones de proteína regulador no se ven en menos de 30 minutos debido al tiempo requerido para la activación CGCR / translocación , la transcripción y efectos de conversión . Las consecuencias terapéuticas pueden tardar varias horas o días.La síntesis inducida por glucocorticoides de proteínas reguladoras se pueden prevenir con inhibidores de la transcripción (por ejemplo, actinomicina D ) y traducción (por ejemplo, la cicloheximida ) . Entre 10 y 100 genes por célula son regulados directamente por los glucocorticoides , pero muchos genes están regulados indirectamente a través de la interacción con factores de transcripción y coactivadores (ver más abajo) ( 11 ) . Se estima que los glucocorticoides influyen en la transcripción de aproximadamente el 1 % de todo el genoma ( 12 ) , lo que indica que tienen un papel sustancial . En los últimos años , nuestro profundo conocimiento de las acciones genómicas de glucocorticoides se ha incrementado en gran medida. Su estructura lipofílica y bajo peso molecular permiten glucocorticoides para pasar fácilmente a través de la membrana celular y se unen a la CGCR inactiva ( α -Form = cGCRα ) .
- #61 Efectos rápidos , no genómicos deglucocorticoides A través de los años , se reconocieron efectos que se producen demasiado rápido para ser mediada por la genómico mencionado anteriormente. Típicamente ,m cambios significativos en celular, tisularo el nivel de organismo se hacen evidentes después de horas o días, pero si se les dio GCs por vía intravenosa o intra -articular en una alta dosis , los efectos clínicos rápidos tienenha observado . Estos anti-inflamatorio y los efectos inmunodepresores , también llamados efectos rápidos , no genómicos ,han sido considerados para ser clasificablesen tres mecanismos de acción GC(31, 41-44 ) :• Interacciones no específicas de los glucocorticoides con las membranas celulares ,• Efectos no genómicos mediada por disociación de la proteína de múltiples CGCR complejo , y• interacciones específicas con una membrana -GCR obligado ( mGCR ) . Estos efectos no genómicos se consideran para ser clínicamente importante en dosis altas, muy altas o pulso (prednisona - equivalente &gt; 30 mg por día ( 20 ) .A altas dosis , las concentraciones de GC se consiguen que puede reducir significativamente cambiar las propiedades fisicoquímicas de las membranas biológicas , especialmenteplasma y las membranas mitocondriales , lo que resulta en una modificación de la función y la actividad de membrana – asociada proteínas ( 21 , 31 ) . Además , en las células inmunes , de calcio y de sodioen bicicleta a través de las membranas plasmáticas se reduce , lo que en parte puede explicar para la inmunosupresión y la reducción de la inflamación ( 31 ) . La producción de ATP , que es esencial para las células inmunes( por ejemplo para la síntesis de citoquinas , la migración, fagocitosis , procesamiento de antígenos ypresentación ) también se ve disminuida por la inhibiciónla fosforilación oxidativa yel aumento de la protones mitocondrialfugas ( 45 ) .La segunda clase de efectos no genómicos está mediada por las proteínas que se disociandel complejo CGCR – multiproteico después de la unión de GC a su receptor .Proteínas, tales como la co – chaperona Src , las proteínas de choque térmico (por ejemplo, Hsp90 , Hsp70 , Hsp40 y HSP56 ) , inmunofilinas y quinasas mitógeno - activado de la proteína quinasa de señalización ( MAPK )sistema se cree que mediar algunos de los rápidos efectos de los glucocorticoides( 42 , 46 ) . Los glucocorticoides inhiben la liberación de ácido araquidónico , un elemento esencial mediador de crecimiento celular y varios metabólicos / reacciones inflamatorias. Este la inhibición de la liberación de ácido araquidónicopuede ser bloqueado por el glucocorticoide antagonista RU486 pero es insensible a actinomicina D ( 42 , 45 ) . Estas observaciones implicar que la liberación de ácido araquidónico no es dependiente de la transcripción ;por lo tanto , la CGCR no sólo mediar efectos genómicos , pero también participa en , acciones GC no genómicos rápidos . La tercera posibilidad de no genómico Efectos de GC es la interacción específica con glucocorticoides unido a la membrana receptores ( mGCR ) , la existencia de que fue descrito por primera vez en amphib Deshacer cambios
- #65 Correlación entre la dosis de GC ,efectos y terapéuticamente deseadosefectos adversosEl objetivo principal de un GC éxitoterapia es un tratamiento suficiente de la subyacente a la enfermedad y reducir al mínimo la dosis de la GC administrada con el fin de prevenir la aparición de efectos adversos . Por lo tanto , las &quot;dosis baja&quot;la terapia de glucocorticoides , es decir, prednisoneequivalent dosis de menos de 7,5 mg por día , es considerado como el óptimo mantenimiento terapia para muchos pacientes con enfermedades reumáticas que requieren el uso de GC ( 20 ) . Estas dosis orales dan como resultado una saturación de la GCR de menos de 40-50 % y se sabe que como resultado efectos adversos más leves ( 10 , 17 , 21 ) . La saturación del receptor Más de 50 % es visto con dosis equivalente de prednisona de 7,5 a 30 mg por día . Llamado así – El &apos; Dosis medias &apos; se pueden dar inicialmente en enfermedades reumáticas crónicas primarias , pero se sabe que tienen dependiente de la dosisy efectos adversos considerables si utilizados por largos periodos de tiempo ( 2 , 18 ) . El tratamiento con prednisona equivalente dosis de 30-100 mg por día se denomina Tratamiento con glucocorticoides &quot;dosis alta&quot; , con una saturación de GCR casi completa. Estas dosis a menudo resultan en unatratamiento inicial exitoso de subaguda enfermedades reumáticas , pero no se puede utilizar para la terapia a largo plazo debido a su alto potencial de efectos adversos graves ( 18 ) . Del mismo modo, &quot; dosis muy altas &apos;( prednisona equivalente de &gt; 100 mg por día) de GC y la terapia &quot;pulso“ ( prednisona equivalente de ≥ 250 mg por día , por lo general dada por 1-5 días ) no puede ser administrados para la terapia a largo plazodebido a los efectos adversos graves . Tanto las &quot;dosis alta &quot; y &quot;muy alta dosis“ regímenes de ( i) resultan en un GCR completa saturación y ( ii ) producen adicional rápidos efectos GC no genómicos ( ver más abajo ) . Por lo tanto , se dan estas dosisen caso de potencialmente en peligro la vida formas de enfermedades reumáticas , tales como lupus eritematoso sistémico , miositis , dermatomiositis , vasculitis , y por lo general no están indicados para la mayoría de los pacientes con la artritis reumatoide ( 20 ) .
- #66 Comparación entre los distintos tipos de esteroides y dosis equiactivas. Favor resaltar la molécula deflazacort.
- #71 IV - 4-4 efectos adversos cardiovascularesAunque los glucocorticoides sintéticos tienen pocos efectos mineralocorticoides , algunos estudios sugieren que la terapia de dosis alta puede promover la retención de líquidos. Sin embargo, varios estudios independientes han demostrado efectos nocivos del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo sobre la función renal , incluso cuando se administra en dosis medias-altas a los pacientes con deterioro de la función renal. Administración de hasta 40 mg / día de prednisona no agravar la retención de líquidos en pacientes con edema . A pesar de la creciente evidencia de que los glucocorticoides no inducen la retención de líquidos , la hipertensión es un efecto adverso bien establecido de los glucocorticoides , observada en aproximadamente 20 % de los pacientes expuestos a los glucocorticoides exógenos . Hipertensión inducida por glucocorticoides es la dosis relacionada y podría ser menos probable con el medio o la terapia de dosis baja . La variación individual en la susceptibilidad y de otros factores , como el nivel de comenzar la presión arterial, la sal de dieta , masa renal funcional , las enfermedades asociadas y el tratamiento farmacológico también puede desempeñar un papel . Los pacientes con hipertensión esencial requieren de una vigilancia más estrecha de la presión arterial y pueden requerir la modificación de sus regímenes de antihipertensivos , mientras que en moderada a altas dosis de glucocorticoides . En los pacientes que reciben &lt; 10 mg / día , la edad y la presión arterial elevados antes del tratamiento pueden explicar mejor la hipertensión significativa que el uso de glucocorticoides .Otra toxicidad problemático pero muy difícil -a- estudio potencial de los glucocorticoides a dosis bajas es el desarrollo de la enfermedad vascular aterosclerótica prematura . Cada vez más atención a la importancia de la enfermedad aterosclerótica acelerada en la AR y otras afecciones inflamatorias ha planteado cuestiones interesantes sobre el papel de la inflamación crónica en el endotelio vascular. Un aumento de 3 veces de la aterosclerosis se ha informado en pacientes con artritis reumatoide tratados con glucocorticoides en comparación con los pacientes tratados con glucocorticoides no , aunque la dosis consumida y no se notificaron otros factores de confusión .Los estudios que evalúan los efectos de los glucocorticoides sobre los lípidos y la aterosclerosis en pacientes con AR han arrojado resultados mixtos de los efectos adversos. Los estudios de observación de los pacientes en tratamiento a largo plazo con moderada a altas dosis de glucocorticoides para trasplantes y el asma renales o cardíacos , por lo general demuestran elevaciones en el colesterol plasmático total , colesterol de lipoproteínas de baja densidad ( LDL -C ), colesterol de lipoproteínas de alta densidad ( HDL - C) y triglicéridos . Los efectos de los glucocorticoides sobre los lípidos parecen ser dependientes de la dosis . En dos estudios en pacientes con LES , cambios significativos en los niveles de lípidos se observaron sólo en dosis de prednisona superiores a 10 mg / día . En un informe, de moderado a los glucocorticoides a dosis bajas ( 20 mg cónicos de 5 mg durante 3 meses) no tuvo un efecto adverso significativo en los niveles de lipoproteínas si se controlaron otros factores de riesgo . Otros estudios han sugerido que los glucocorticoides pueden revertir los cambios lipídicos desfavorables. En este momento, la evidencia existente no muestra una fuerte asociación entre los glucocorticoides de dosis baja y la enfermedad cardiovascular en la AR . Aunque la enfermedad vascular aterosclerótica se sabe que se aceleró en los pacientes con enfermedad de Cushing, no hay datos suficientes para apoyar que un mayor riesgo similar en los pacientes con AR puede ser debido únicamente a los glucocorticoides
- #72 Incluso a dosis bajas , adelgazamiento de la piel y la equimosis representan uno de los eventos adversos más comunes de glucocorticoides .Figura 6 : adelgazamiento de la piel y equimosis ( 57 )Efectos en la piel durante el tratamiento con GC catabólicas sistémica incluyen la atrofia cutánea , como resultado de los efectos de GC en los queratinocitos y fibroblastos .Eular Curso on-line sobre las enfermedades reumáticas . módulo ? ? &lt; 41Frank Buttgereit , Spies Cornelia , John Kirwan20EULAR c2007 - 2009Disminución de la integridad estructural vascular es probablemente un factor determinante de la púrpura y fácil bruisability en los pacientes tratados con GC . Se informó que estos efectos afectan más del 5 % de las personas expuestas a 5 mg o más de equivalente de prednisona durante 1 año o más.Un aspecto Cushingoide es muy preocupante para los pacientes, pero es raro que a dosis inferiores a rango fisiológico . En un estudio, la plenitud facial ( ? Facies gmoon ? H ) se desarrolló en el 13% de los pacientes que recibieron 4 a 12 mg de triamcinolona durante un máximo de 60 días. Un fenotipo cushingoide se observa en más de 5 % de los pacientes expuestos a . 5 mg de prednisona equivalente para . 1 añLa incidencia del síndrome de Cushing iatrogénico es dosis-dependiente y, en general, se hace evidente después de al menos un mes de tratamiento con glucocorticoides. Tratamiento en días alternos puede disminuir la incidencia de aparición Cushingoide, aunque los datos que apoyan este concepto son limitadas. Acné glucocorticoides y, en menor medida, el hirsutismo y estrías son otros efectos dermatológicos indeseables que se producen a dosis incluso inferiores utilizados para la AR.
- #73 IV - 4-6 gastrointestinal (GI) efectos adversosLos glucocorticoides son considerablemente menos tóxicos para el tracto GI superior que, por ejemplo , AINE . Si los glucocorticoides aumentan de forma independiente eventos GI , tales como la gastritis , ulceración y hemorragia gastrointestinal , el efecto es ligero , con riesgos relativos estimados que varían de 1,1 (no significativo ) a 1,5 ( marginalmente significativa ) . Además de los informes de morbilidad gastrointestinal superior , hay informes anecdóticos de ruptura intestinal , perforación diverticular y pancreatitis cree que es causada por incluso los glucocorticoides a dosis bajas . Los glucocorticoides se utilizan con frecuencia simultáneamente con AINEs en la AR , y los meta- análisis confirman que la combinación de los glucocorticoides y los AINE sinérgicamente resulta en un mayor riesgo de eventos adversos gastrointestinales . En un estudio a gran escala basada en el Reino Unido General Practice Research Database , el riesgo de las complicaciones gastrointestinales fue de 1,8 (IC 95 % , 1.3 a 2.4 ) veces mayor para los usuarios de los glucocorticoides que para los no usuarios. El riesgo tendió a ser mayor para las dosis más altas de glucocorticoides , pero el diferencial dosis no fue estadísticamente significativa . El riesgo se demostró que era más de 12 veces más alta para los usuarios concomitantes de ambos glucocorticoides y los AINE , en comparación con los no usuarios de cualquiera de los fármacos . Se llevaron a cabo Todos estos estudios antes de la disponibilidad de la COX - 2 selectivos , por lo tanto , los efectos GI combinadas de los glucocorticoides con selectivos de la COX - 2 AINE son desconocidos
- #74 Mediano a la terapia con glucocorticoides a dosis altas , sobre todo cuando se administra durante períodos prolongados, puede conducir a un aumento del riesgo de infecciones graves que requieren hospitalización , cirugía o ambos. Sin embargo , hasta donde sabemos , ningún estudio ha explorado el riesgo de infección en los pacientes tratados con glucocorticoides de dosis más bajas . El riesgo de infección parece ser disminuido mediante el inicio de tratamiento en días alternos . Un meta -análisis mostró que la tasa de infección no fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron una dosis media de &lt; 10 mg / d de prednisona o una dosis acumulada de 700 mg &lt; .En los pacientes tratados con glucocorticoides , los médicos deben anticipar el riesgo de infecciones por microorganismos tanto típicos como atípicos , al darse cuenta de que los glucocorticoides pueden embotar las características clínicas clásicas y retrasar el diagnóstico . Infecciones por Pneumocystis merecen una atención especial , ya que dosis tan bajas como 16 mg diarios de prednisona durante ocho semanas se han asociado con un mayor riesgo de una serie. Herpes zoster también tiene una incidencia mayor entre los pacientes con AR tratados con agentes inmunosupresores . En un análisis, ocho pacientes con AR tratados con glucocorticoides desarrollaron zóster en comparación con sólo un control ( p &lt; 0,04 ) . Sin embargo, es difícil separar los efectos independientes de uso de glucocorticoides de las de los otros agentes anti - reumáticos comúnmente utilizados tales como el metotrexato y los agentes del factor de necrosis anti-tumor . En este momento , la función independiente de los glucocorticoides en este resultado de la enfermedad infecciosa de los pacientes con AR es incierto .
- #75 IV-4-8 efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa No es común que la diabetes franca para desarrollar de novo, como resultado de la terapia con glucocorticoides. Sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus comúnmente se tienen niveles de glucosa en la sangre más altos al tomar glucocorticoides. En dosis de 1 a 7,9 mg de prednisona al día, la odds ratio para la hiperglucemia es de 1,8, lo que aumenta progresivamente a una odds ratio de 7 cuando la dosis de prednisona es de 25 mg al día o más. La razón de probabilidad de requerir terapia para la hiperglucemia es 1,7 durante los primeros 45 días de uso de glucocorticoides, cae a 1,3 entre 46 y 90 días y no es más que 1,1 allá de ese punto. La cetosis en la diabetes por glucocorticoides asociada es muy raro, ya que los efectos gluconeogénicas y glucogénicos de glucocorticoides ofrecen protección contra esta complicación
- #76 IV-4-8 efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa No es común que la diabetes franca para desarrollar de novo, como resultado de la terapia con glucocorticoides. Sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus comúnmente se tienen niveles de glucosa en la sangre más altos al tomar glucocorticoides. En dosis de 1 a 7,9 mg de prednisona al día, la odds ratio para la hiperglucemia es de 1,8, lo que aumenta progresivamente a una odds ratio de 7 cuando la dosis de prednisona es de 25 mg al día o más. La razón de probabilidad de requerir terapia para la hiperglucemia es 1,7 durante los primeros 45 días de uso de glucocorticoides, cae a 1,3 entre 46 y 90 días y no es más que 1,1 allá de ese punto. La cetosis en la diabetes por glucocorticoides asociada es muy raro, ya que los efectos gluconeogénicas y glucogénicos de glucocorticoides ofrecen protección contra esta complicación
- #77 IV- 4-9 Efectos adversos sobre el eje hipotálamo hipófisis (HPA)La prevalencia de la insuficiencia HPA parece depender tanto de la dosis y la duración del tratamiento con glucocorticoides . Tratamiento con dosis altas puede resultar en supresión marcada y prolongada de liberación de la hormona adrenocorticotrópica y adrenal hiporreactividad en tan sólo 5 días . La recuperación espontánea del eje HPA es la regla en pacientes de ≤ 5 mg de prednisona , sin embargo , las dosis bajas ( &lt; 7,5 mg / d) de periodos a largo plazo de tiempo (por ejemplo, de 4 a 6 semanas) también embotar HPA respuesta. Represión de la HPA tiende a ser más pronunciado si los glucocorticoides se administran dos veces al día en lugar de una sola dosis diaria . El síndrome de abstinencia de glucocorticoides no está claramente asociada con la insuficiencia HPA , pero se presenta como debilidad y artralgias . De hecho , la dificultad para retirar a los pacientes de los glucocorticoides es a veces citado como una razón de peso para no iniciarlas . A pesar de estos sentimientos con muchos accionistas , la cuestión de la retirada dosis más baja no ha sido abordado por un ensayo controlado aleatorio . Sin embargo , en un estudio ( 42 ), se produjo un año cegado seguimiento al estudio de glucocorticoides ARC originales ( 29 ) durante el cual los pacientes interrumpieron 2 años de 7,5 mg de prednisolona por día por el cambio a días alternos durante 2 semanas y luego cada tres días para 2 semanas. No se produjeron eventos adversos , y no hubo diferencia en el estado de la enfermedad entre los pacientes que tomaban originalmente prednisolona y los que tomaban placebo originalmente .
- #78 IV-4-10 neuropsiquiátricos efectos adversos Muchos pacientes que sufren de informe RA un ligero aumento de su sensación general de bienestar cuando se inicia el tratamiento con glucocorticoides a dosis bajas; esto parece ser independiente de la mejora en la actividad de la enfermedad. Los síntomas de acatisia, insomnio y la depresión también se observan ocasionalmente en pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides a dosis bajas. Deterioro de la memoria, especialmente en pacientes de edad avanzada, puede ocurrir incluso a dosis bajas y podría relacionarse con funciones dependientes del hipocampo. Terapia de dosis diaria dividida, en particular, tiende a ser problemática debido a que la dosis de la tarde interrumpe variación diurna normal en los niveles de glucocorticoides endógenos y promueve trastornos del sueño. La verdadera psicosis de glucocorticoides es claramente poco frecuente en dosis &lt;20 mg / d de prednisona
- #81 Los efectos adversos del tratamiento con glucocorticoides deben ser consideradas y discutidas con el paciente antes de iniciar el tratamiento con glucocorticoides. Este consejo debe ser reforzada por dar información sobre la gestión de los glucocorticoides. Si glucocorticoides se van a utilizar durante un periodo de tiempo más prolongado, un&apos;&apos;&apos;&apos; tarjeta de glucocorticoides se expide a todos los pacientes, con la fecha de inicio del tratamiento, la dosis inicial y las subsiguientes reducciones y los regímenes de mantenimiento. Los autores recomiendan que la frecuencia de eventos adversos (EA) durante la GC-terapia (tabla 5) debe ser clasificado siguiendo directrices de la OMS: muy frecuentes (&gt; 1/10 pacientes), frecuentes (&gt; 1/100), poco frecuentes (&gt; 1 / 1000), poco frecuentes (&gt; 1/10 000), muy raras (&lt;1/100 000) (43). Una discusión detallada de los acontecimientos adversos comunes y muy comunes de la terapia es una parte integral de la gestión de cualquier enfermedad y de la educación del paciente. Debido a que los pacientes perspectivas sobre los EA pueden diferir de los médicos perspectivas, la información del paciente debe incluir ambas perspectivas (evidencia de categoría IV). En dar información, características psicológicas de pacientes individuales deben tenerse en cuenta. El formato de la educación del paciente, por ejemplo el uso de folletos informativos-no ha sido investigado en GC-terapia a largo plazo, por lo que esta parte de la recomendación también es apoyado por sólo la opinión de expertos. Del mismo modo, no se encontró ninguna evidencia que apoye el uso de tarjetas de glucocorticoides&apos;&apos;&apos;&apos;, pero el uso de una tarjeta de bolsillo en metotrexato (MTX) a los usuarios mejorar el conocimiento de los pacientes sobre la seguridad y la toxicidad del MTX (43).
- #82 2 . La dosis inicial , reducción de la dosis y dosificación a largo plazo dependen de la enfermedad subyacente reumática , actividad de la enfermedad , factores de riesgo y capacidad de respuesta individual del paciente . Los tiempos pueden ser importantes , con respecto a la ritmo circadiano de la enfermedad y la secreción natural de los glucocorticoides .Existe evidencia de categoría III en regímenes de dosificación de los GC en la polimialgia reumática / arteritis de células gigantes , que muestran los pacientes que necesitan dosis iniciales bajas tuvieron menos recaídas y dosis de mantenimiento más bajo, y experimentaron menos toxicidad ( 44-47 ) . Además, existe la categoría IA pruebas que demuestran el uso de GC a dosis bajas en la AR temprana se basa no solamente en los síntomas de enfermedades , pero tiene efectos ahorradores también conjuntos en el largo plazo , ya que los GC pueden ser clasificados como fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) . La relación entre los factores de riesgo , AES, GC- altas dosis y GC- uso a largo plazo se demostró indirectamente para la diabetes (categoría II B ) e hipertensión (categoría III ) . Ningún estudio se identificó en respuesta individual a GC (categoría IV). Hay datos de la categoría del BI en un efecto superior de la administración circadiano de GC (35, 48
- #83 3 . Cuando se decide iniciar tratamiento con glucocorticoides , comorbilidades y factores de riesgo de efectos adversos deben ser evaluados y tratados que se indique . Estos incluyen la hipertensión , la diabetes , úlcera péptica , fracturas recientes , la presencia del glaucoma de cataratas , la presencia de ( crónica ) infecciones , la dislipidemia y la comedicación con fármacos anti - inflamatorios no esteroideos .A pesar de que los factores de riesgo mencionados anteriormente para GC AEs asociados son bien conocidos , y no obvia validez cara tratando de evitar que estos se produzcan mediante la evaluación y el tratamiento de las comorbilidades y factores de riesgo al inicio del estudio , no hay pruebas que demuestren que se trata de efectiva (categoría IV) ( 43 ) .4 . Para el tratamiento prolongado , la dosis de glucocorticoides se debe mantener a un mínimo , y una conicidad de glucocorticoides se debe intentar en caso de remisión o baja actividad de la enfermedad . Las razones para continuar la terapia con glucocorticoides deben ser revisados regularmente .Esta propuesta está respaldada por la opinión de expertos solo, aunque esta proposición tiene validez obvia cara, ya que la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el GC , la osteoporosis , en particular ( proposición 5 y 6) , depende de la dosis y duración del tratamiento ( 43 ) .
- #84 5 . Durante el tratamiento , los pacientes deben ser monitorizados para el peso corporal , la presión sanguínea , edema periférico , insuficiencia cardiaca , los lípidos del suero , sangre y / o glucosa en la orina y la presión ocular en función del riesgo , dosis de glucocorticoides del paciente individual y la duración .No hay evidencia directa de los estudios diseñados apropiadamente para apoyar esta proposición (categoría IV). Puesto que los riesgos de eventos adversos durante GC- tratamiento están relacionados con la dosis de GC y la duración del tratamiento , la vigilancia debe ser dependiente de ambas variables (43) .6 . Si se inicia un paciente con prednisona &gt; 7,5 mg al día y continúa con prednisona durante más de 3 meses , suplementos de calcio y vitamina D deben ser prescritos . Tratamiento antirresortivo con bifosfonatos para reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por glucocorticoides se debe basar en los factores de riesgo , incluyendo la densidad mineral ósea ( DMO) medida .Calcio y vitamina D han demostrado reducir la pérdida ósea inducida por GC y las fracturas (categoría IA ) ( 49 , 50) . Sin embargo , no impiden totalmente la pérdida de hueso inducida por GC , en contraste con los bifosfonatos , que se han demostrado ser superior a este respecto ( categoría IA ) ( 51 ) .La ACR ha publicado una guía clara sobre el tratamiento de la osteoporosis inducida por GC ( 52 ) , y se han propuesto varios algoritmos para decidir si comenzar o no con bifosfonatos basados en CG - dosis , las fracturas preexistentes , la edad y el sexo , la menopausia y medición de la DMO ( 53-55 ) (Figura 10 da un ejemplo ( 43 ) ) . Deshacer cambios Cancel
- #88 En estudios experimentales con ratones sin cox 1 bajo un estimulo inflamatorios la respuesta que se observó fue menor a placebo cuando se valoró el origen de las prostaglandinas en la repuesta inflamatoria se observó que la gran mayoría son de origen leucocitario sin embargo en ausencia de cox 1 la población de leucocitos es menor por lo que se piensa que el principal mecanismo quimitactico de estos leucocitos son las prostaglandinas en este caso evidentemente provenientes de la cox1.
- #96 Las plaquetas maduras solo contiene Cox 1 las cuales se encargan de producir tromboxanos principales sustancias encargadas de la vasocontriccion y agregación plaquetaria. Solo en estados inflamatorios importantes se producen gran catidad de magacariocitos los cuales si son capaces de producir cox2 teniendo una via alterna de produccion de tromboxanos, esto se ha observado en enfermedades como la Ar y el Lupus. Ademas despues de un periodo prolongado de inhibicion de la produccion de tromboxanos y PG por lagun aines se puede dar una liberacion bruzca de prostaglandinas y TXA2 aumentando el riesgo de un fenomeno trobótico. La vida media de un tromboxano es segundos (30). Las prostaglandinas se producen en la parede endotelial y musculo liso normamente por la cox 1 y solo en una pequeña cantidad por la cox 2. Por estimulo de sius receptores IP inhiben la agragacion plaquetaria y favorecen la dilatacion de los vasos sanguineos. Se necesitan bajas concentraciones para que se inhiba la agregacion y un poco mas añltas para inhibir la adhesión. Es por esto que la prostaciclina permite que la splaquetas reparen una lesion endotelial pero limitan el trombo. Estudios inmunoquimicos han demostrado que la produccion endotelial de cox 2 en vaso sanguineo normal es bajo y esta solo se va a observar si existen estimulos de lesion endotelial o afectacion del flujo sanguíneo. Con a la aprición de inhibidores selectivos como el celecoxib y el rofecoxib se planteo que el disbalance entre la produccion de tromboxanos mediado por la cox 1 y las prostaciclina mediada por la cox 2. sin embargo muchos de los estudios de riesgo cardiovasculatr no hamn podido relacionar la selectividad de este grupo con mayor tendencia a fenomenos sino como un fecto global. Ademas de que esta teoria se ha modificado por conceptos que inclusive previamente eran básicos. Producción de prostaciclina mediada por cox 1. En respuesta a la inhibición de la cox2 los recetores de Pg I2 se vuelven mamás sensibles ai inhibirse un deleción genética Activación de sistemas emergentes como el oxido nitrico y las bradiquininas. Sin meargo la exposisción prolongada la el rango de producción de tromboxanos puede revertir estos mecanismos protectctores y luego favorecerse fenomenos protromboticos que podrian estar rerlacionados con la selectividad del medicamento de acuerod al estimulo de la prostaciclina o no. Inhibition de la ciclooxigenasa y Riesgo Cardiovascular Los mecanismos subyacentes responsables de los efectos cardiovasculares de los AINE (nsNSAIDs y coxibs) no están claras por completo y siguen planteando debates [32]. En los COXs nivel cardiovascular pueden tener un impacto en varios mecanismos de regulación homeostática que son importante para el organismo. COX-1 influye en la síntesis de tromboxano A2 (TXA2) en las plaquetas, lo que implica una acción en favor de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción arterial. La síntesis de la prostaciclina (PGI2) en las células endoteliales puede ser influenciada por la COX-1 y COX-2; PGI2 tiene propiedades vasodilatadoras [33, 34] y anti-agregación. Así, la inhibición de la COX-2 puede reducir la síntesis de PGI2 por el endotelio sin influir directamente en la síntesis de TXA2 por las plaquetas, lo que puede cambiar el equilibrio de la producción de prostaglandinas a TXA2 y facilitar la trombosis y vasoconstricción arterial [34]. Todavía hay debate sobre la verdadera influencia de nsNSAIDs y coxibs sobre el riesgo cardiovascular [32]. El grado de selectividad por la COX-2 no parece representar el aspecto fundamental en términos de efectos adversos cardiovasculares, como se muestra por el estudio MEDALLA [27, 35]. Del mismo modo, la relevancia clínica de las diferencias en selectividad in vitro aún necesita ser aclarado [35]. Un estudio reciente que evaluó la asociación entre la dosis, la frecuencia y la duración de uso de AINE y la aparición de infarto agudo de miocardio (IAM) mostró que los AINE que producen menos de 90% de inhibición de la COX-2 a concentraciones terapéuticas se asociaron con un RR para IAM de 1,18 (IC del 95% 1,02 a 1,38), mientras que los AINE con mayor inhibición de la COX-2 se asociaron con un RR de 1,60 (IC del 95% 1,41 a 1,81) [36]. Los resultados de un reciente meta-análisis de los riesgos de accidente cerebrovascular (ACV) en usuarios de AINE muestran una tendencia similar [37]. Los mecanismos por los que los AINE pueden influir en el riesgo cardiovascular no están del todo claras, pero el grado de selectividad por COX-2 no parece ser un factor determinante [36-38].
- #99 Tras el estudio MEDALLA, el Comité de la EMA de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha publicado un informe de opinión con respecto a la evidencia científica disponible sobre el tema de los AINE. Las conclusiones finales de este estudio son que un aumento del riesgo de acontecimientos trombóticos asociados con nsNSAIDs no se puede excluir, en especial cuando estos fármacos se utilizan en dosis altas durante un largo período de tiempo [35]. Varios estudios epidemiológicos han comparado el riesgo de eventos cardiovasculares entre los coxibs y nsNSA-IDs. La asociación entre el uso crónico de nsNSAIDs y el riesgo de IAM fue evaluada en un estudio de casos y controles anidado de 4.975 casos de IAM y 20.000 controles, mat-ched de casos por edad, sexo y año calendario. El RR de AMI para una duración del tratamiento nsNSAID de [1 año fue de 1,21 (IC del 95% 1,00 a 1,48); el RR correspondiente para IAM no fatal era 1,34 (IC del 95% 1,06 a 1,70). Este estudio añade apoyo a la hipótesis de que el tratamiento crónico con algunos nsNSAIDs también se asocia con un pequeño aumento en el riesgo de IAM no fatal. Variabilidad sustancial de los riesgos cardio-vasculares entre nsNSAIDs individuales también se informó de [54]. Un meta-análisis extenso publicado en 2006 incluía 138 ECA que compararon coxibs y el placebo, y los coxibs y nsNSAIDs. Coxibs se asociaron con un aumento significativo en la incidencia de eventos cardiovasculares graves en comparación con el placebo, pero no se encontró ninguna diferencia entre los distintos coxibs, o entre coxibs y nsNSAIDs. El naproxeno fue la excepción, ya que no se asoció con ningún aumento en el riesgo [55]. Una revisión sistemática evaluó el efecto de los AINE sobre el riesgo de IAM con el objetivo específico de diferenciación de los eventos no fatales y fatales. Los autores encontraron un mayor riesgo de IAM no fatal en los usuarios de AINE, pero no aumenta el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria relacionada con el corazón. Estos resultados apoyan la hipótesis de que los trombos generados bajo el tratamiento con AINE podría ser diferente de trombos espontánea. No hubo datos suficientes para evaluar el riesgo de no fatales y fatales AMI para nsNSAIDs individuales o si existe alguna diferencia entre nsNSAIDs y coxibs [56]. Un estudio de cohorte retrospectivo de los datos de Medicaid de Tennessee tuvo como objetivo determinar si ciertos AINE se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (IAM, ictus y muerte por enfermedad coronaria). Se estudió la exposición a celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco e indometacina. El resultado fue la hospitalización por IAM, ictus o muerte por enfermedad coronaria entre aquellos con y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los autores informan de un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares entre los nuevos y los actuales usuarios de rofecoxib, valdecoxib y la indometacina en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular [57]. Otro estudio observacional, que utilizó datos extraídos de la base de datos del Seguro Nacional de Salud de Taiwán para el período de 2001 a 2003, exploró el riesgo de IAM, angina de pecho, accidente cerebrovascular y AIT en usuarios a largo plazo (C180 días) de rofecoxib y celecoxib y los comparo los datos con los datos de los pacientes que utilizan meloxicam. En comparación con los usuarios de meloxicam, los consumidores de celecoxib tenían HR inferiores para el desarrollo de IAM (HR 0,78, IC 95% 0,63-0,96) y el accidente cerebrovascular (HR 0,81, IC 95% 0,70-0,93). Usuarios Rofecoxib no estuvieron en mayor riesgo de eventos cardiovasculares que los usuarios de meloxicam. El factor más importante de riesgo cardiovascular fue una historia de tales enfermedades cardiovasculares en el año del inicio del tratamiento anterior [58]. Un estudio de observación similar, utilizando los datos de la Oficina de Tai-wanese del Seguro Nacional de Salud (Taipei, Taiwan) Base de datos evaluó si el uso a largo plazo (C180 días) de nsNSAIDs se asoció con un mayor riesgo de tratamiento relacionado con IAM, angina , CVA y / o TIA en comparación con el uso a largo plazo de celecoxib. En este estudio de cohorte se observaron diferencias significativas en el riesgo de eventos cardiovasculares relacionados con el tratamiento entre los nsNSAIDs (etodolac, nabumetona, ibuprofeno o naproxeno) o celecoxib [59]. Un estudio retrospectivo de cohortes de edades comprendidas entre los veteranos C65 año a quienes se prescribió un nsNSAID o un coxib en uno de 176 Veterans Affairs (VA) en los EE.UU. evaluó una posible relación entre el grado de la COX-2 selectividad de los AINE y el riesgo de IAM o ACV. La primera prescripción de AINE o coxib por paciente en el período de estudio se consideró la prescripción de índice. Se evaluaron las prescripciones para naproxeno, el ibuprofeno y el naproxeno sódico (poco selectiva), celecoxib, etodolac, meloxicam y nabumetone (moderadamente selectivo) y rofecoxib y valdecoxib (altamente selectivo). El riesgo de IAM y ACV aumentó con cualquier AINE, pero no se encontraron que eran altamente AINE selectivo para la COX-2 para conferir el mayor riesgo [60]. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, los datos más recientes no respaldan que un alto grado de selectividad de la COX-2 representa un aspecto fundamental en términos de efectos cardiovasculares adversos [32, 36, 37] a metodología meta-análisis utilizando la red-análisis más reciente, que fue publicado en 2011 [38], en comparación  los resultados de 31 ECA con nsNSAIDs o coxibs en términos de criterios de valoración cardiovasculares. Este meta-análisis define AMI como el resultado primario y ACV, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por otras causas como los efectos secundarios. Entre los siete AINE ana-zadas (naproxeno, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, rofec-Oxib, el ibuprofeno y el lumiracoxib), naproxeno parece ser el menos perjudicial con respecto a la seguridad cardiovascular. Perfiles de seguridad de los fármacos individuales variaron considerablemente en función de los resultados. Las razones de tasas estimadas para las comparaciones con placebo fueron autores generalmente imprecise.The de este estado meta-análisis que las incertidumbres permanecen y que ningún AINE es seguro con respecto a los eventos cardiovasculares, aunque en este contexto naproxeno parece ser el menos perjudicial.
- #100 1. Uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular El riesgo asociado con el uso de AINE en pacientes con una historia de enfermedad de la arteria coronaria se evaluó en dos estudios publicados recientemente de una base de datos danesa [7,8]. El primer estudio incluyó los 83.667 pacientes de 30 años o más que tenían un primer MI entre 1997 y 2006 [7], de los cuales 42,3% se AINE durante el seguimiento. La muerte o IM recurrente se registró en 32.527 pacientes. Tratamiento con AINE se asoció con un mayor riesgo de muerte o IM recurrente ya desde la primera semana de tratamiento (riesgo ratio [HR], 1,45, IC del 95%: 1,29 a 1,62), y este exceso de riesgo persistió después de 90 días [7]. La magnitud del aumento del riesgo varió entre los AINE [7], siendo mayor con diclofenaco, tanto dentro de la primera semana (HR, 3,26, IC, 2,75-3,86 95%) y después de 90 días (HR, 1,92, IC del 95%: 1,66 -2,22), y más pequeño con rofecoxib. El aumento del riesgo no fue significativa dentro de los primeros 7 días con ibuprofeno o dentro de los primeros 14 días con celecoxib. Con el naproxeno, el aumento del riesgo fue significativo durante la primera semana, pero no desde el día 7 hasta el día 90, y esto AINE se asoció con el aumento de riesgo menor a los 90 días [7]. El segundo estudio incluyó a todos los pacientes de 30 años o más con un primer IM entre 1997 y 2009, y estima que el riesgo de infarto de miocardio recurrente o muerte asociada con el uso de AINE en intervalos de 1 año hasta 5 años [8]. El uso de cualquier AINE se asoció con un exceso de mortalidad, tanto después de 1 año (HR = 1,59, IC, 1,49-1,69 95%) y después de 5 años (HR, 1,63, IC del 95% 1,52 a 1,74), y los resultados fueron similares encontrado para una variable combinada de muerte o IM recurrente no fatal (después de 1 año: HR, 1,30, IC del 95%: 1,22 a 1,39, y después de 5 años, HR, 1,41, IC del 95%: 1,28 a 1,55) [8]. Al igual que antes, el riesgo fue mayor con diclofenaco y naproxeno más pequeño con [8].
- #101 AINES e hipertensión Otro factor importante relacionado con el riesgo cardiovascular de los AINEs es la posibilidad de aumentar la presión arterial por mecanismos ya explicados siendo un fenómeno independiente de la selectividad. En general se plantea que un aumento mayor de 3 mmHg en la presión arterial se asocian a un incremento de un 10 a 20% en le riesgo de insuficiencia cardiaca y un 12% en la aparición de angina. Las evaluaciones hechas con diferentes AINEs muestran incrementos que oscilan entre los 2 a 5 mmHg lo que hace indudable que el uso de estas drogas exponen al paciente dependiendo del tipo de aines, dosis y factores de riesgo individual a una descompensación cardiovascular. AINE e Hipertensión Un número de estudios han documentado que los AINE pueden aumentar la presión arterial. La importancia clínica de este efecto fue estudiado recientemente en un análisis post hoc basado en INVEST (el verapamilo STudy Trandolapril Internacional), que incluyó a pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria, 882 de los cuales fueron tratados a largo plazo con AINE y 21,694 de los cuales no recibir AINE [62]. Todas las causas de mortalidad, IAM no fatal y no fatal CVA fueron controlados durante un período medio de 2,7 años. Se observó un aumento en el riesgo de eventos adversos en los pacientes con el uso a largo plazo de los AINE, sobre todo en lo que respecta a la mortalidad cardiovascular (ajus-ted HR 2,26, IC 95% 1,70-3,01, p 0,0001) [62]. Una revisión sistemática de 51 ECA con un total de 130.541 participantes comparó los efectos de los coxibs, nsNSAIDs y el placebo en la presión arterial. Esta revisión encontró que las diferencias de medias ponderadas fueron 3,18 mmHg para coxibs versus placebo y 0,91 mmHg para coxibs frente nsNSA-IDs. Para coxibs versus placebo, el RR para el desarrollo de la hipertensión arterial de nueva aparición fue de 1,49 (IC del 95%: 1,18 a 1,88, p = 0,04), pero no hubo diferencias estadísticamente diferencias significativas entre los pacientes tratados con los coxibs y los tratados con AINE, con un RR de 1,12 (IC del 95% 0,93 a 1,35, p = 0,23). Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar hipertensión eran los que habían sido tratados con rofec-Oxib (RR 1,87, IC del 95%: 1,63 a 2,14, p = 0,08) en comparación con placebo y los tratados con etoricoxib (RR 1,52, IC del 95%: 1,39 -1,66, p = 0,01) en comparación con nsNSAIDs [63].
- #109 ue los efectos cardiovasculares de los AINE se debe considerar en el ajuste de la toxicidad gastrointestinal de estos agentes. Los AINE no selectivos están asociados con un aumento del riesgo de eventos gastrointestinales (úlcera, hemorragia, perforación, y la obstrucción). Metaanálisis han calculado el riesgo relativo de 2.7 a 5.4 [29]. No hay diferencia significativa parece existir entre los AINE parcialmente selectivos (etodolac, nabumetona, el meloxicam, y diclofenaco) y los AINE no selectivos [29]. En un ensayo aleatorizado, la tasa de complicaciones de la úlcera no era inferior con celecoxib 400 mg dos veces que con diclofenaco o ibuprofeno [30]. A los 6 meses, después de excluir a los pacientes en tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico, el riesgo fue menor en comparación con el ibuprofeno, pero no a diclofenac [30]. La inhibición por celecoxib del efecto antiplaquetario de la aspirina puede compensar las ventajas relacionadas con la menor toxicidad gastrointestinal de celecoxib. En un metaanálisis de 14 ensayos controlados aleatorios que comparaban celecoxib con un placebo u otro AINE, las tasas de complicaciones ulcerosas fueron 0,20% con celecoxib, un 1,68% con los AINE no selectivos, y de 0% con placebo; la diferencia fue estadísticamente significativa entre celecoxib y no - AINE selectivos [31]. Lumiracoxib se asoció con tasas de complicaciones ulcerosas inferiores en comparación con el naproxeno y el ibuprofeno en pacientes con osteoartritis, excepto los de la terapia con aspirina antiplaquetario, y no aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares, aunque el seguimiento fue de sólo 1 año [32]. Opciones probadas para disminuir el riesgo de toxicidad gastrointestinal relacionada con AINEs incluyen el uso de un agente de la COX-2 selectivo o la combinación de un AINE no selectivo, ya sea con misoprostol o un IBP [33]. Un metaanálisis reciente incluyendo 6.219 pacientes tratados con el inhibidor de la COX-2 celecoxib o un AINE no selectivo más un IBP (diclofenaco + omeprazol o el naproxeno + lansoprazol) no encontró diferencias significativas en las tasas de eventos principales (úlceras y sangrado gastrointestinal) o eventos menores (dolor abdominal, ardor de estómago, náuseas y diarrea) [34]. La combinación de un AINE no selectivo con un receptor H2 antagonista no fue efectivo [34]. En los pacientes de alto riesgo con antecedentes de hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con un AINE no selectivo, la combinación de celecoxib-PPI era mejor que celecoxib con placebo, pero no elimina el riesgo de sangrado recurrente [35]. Las recomendaciones emitidas por la Agencia francesa de seguridad sanitaria del producto (Afssaps) contraindican AINE selectivos y no selectivos en pacientes con úlcera activa o hemorragia gastrointestinal, antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación durante el tratamiento con AINE, o la insuficiencia cardíaca [36]. También contraindicado en las recomendaciones de la AFSSAPS son inhibidores de la COX-2 en pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada, enfermedad arterial periférica, o historial de accidente cerebrovascular o AIT establecida. Un panel de expertos europeos ha publicado recientemente directrices sobre prescripción de AINE basados en los niveles de riesgo gastrointestinal y cardiovascular y desarrolló una herramienta en línea para ayudar en la prescripción de AINE (Tabla 1) [37]. Sin embargo, los datos publicados recientemente sugieren una necesidad de cautela en el uso de diclofenaco en pacientes de alto riesgo cardiovascular, una población en la que creemos diclofenaco está contraindicado. En resumen, a pesar de un fuerte consenso de que dosis bajas de aspirina debe usarse rutinariamente para la prevención cardiovascular secundaria, la utilidad de la aspirina en la prevención primaria es controversial, como lo demuestran las diferencias de país a país en recomendaciones. Por consiguiente, los beneficios que se esperan del efecto antitrombótico de la aspirina deben ser sopesados contra el riesgo de sangrado en cada paciente individual. Según las recomendaciones francesas, la aspirina para la prevención primaria se justifica en pacientes diabéticos con alto riesgo cardiovascular y en pacientes con función renal deteriorar ambiente. A pesar de todos los AINE aumentan el riesgo cardiovascular, este aumento parece más pequeño con el naproxeno. En los pacientes con una his-toria de la enfermedad arterial coronaria, el riesgo cardiovascular aumenta con todos los AINE al inicio del tratamiento y se mantiene aumentó subsecuentemente. Diclofenac puede tener el peor perfil de seguridad cardiovascular en esta población. Los AINE son por lo tanto, mejor evitar en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. Cuestiones sin resolver persisten en relación con las interacciones entre la aspirina, por una parte y los AINE y los IBP sobre la otra. Del mismo modo, existe alguna evidencia que sugiere que la combinación de acetaminofeno con los AINE aumenta la cardiovascula
- #111 Las drogas inmunosupresoras se decidirán de acuerdo a SLEDAI adecuando la dosis en cada paciente y valorando el riesgo-beneficio de las mismas.