10 Bioequivalencia

1. CONSIDERACIONES METODOLÓGICAS
EN LOS ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
Dr. Carlos A. González Delgado
Unidad de Ensayos Clínicos
Centro Nacional de Toxicología
CENATOX
Centro Nacional de
Toxicología

2. Década de los 60:
Fracasos terapéuticos al sustituir una especialidad farmacéutica
por otra a pesar de que cumplían los requisitos oficiales de las
Farmacopeas.
(Digoxina, ADT, Dicumarol, Levotiroxina, Prednisona, Difenilhidantoína,
Oxitetraciclina)
Menor "biodisponibilidad" del nuevo fármaco vs. el
original
Antecedentes
BIOIEQUIVALENCIA

3. Ausencia de diferencia significativa en la tasa y el grado
en que el principio activo en equivalentes farmacéuticos
o alternativas farmacéuticas está disponible en el sitio de
acción cuando se administra a la misma dosis molar en
condiciones similares en un estudio apropiadamente
diseñado.
Biodisponibilidad relativa o Biodisponibilidad comparada
vs. oral
referencia
AUC
oral
prueba
AUC
Fr 


0
0
BIOEQUIVALENCIA (BE)

4. Conceptos
Son los productos que contienen la misma cantidad de un
mismo principio activo, en la misma forma farmacéutica
pero no necesariamente los mismos ingredientes inactivos,
mantienen la misma vía de administración y cumplen
con estándares de calidad iguales o comparables
Equivalentes Farmacéuticos:
Alternativa Farmacéutica:
Son los productos que contienen la misma fracción
terapéutica pero difieren en su forma química, en la forma
farmacéutica o potencia

5. Conceptos
Es en general el que se registró por primera vez, por lo
que usualmente corresponde a un ingrediente activo
patentado y para el que se realizaron los estudios
completos de calidad, seguridad y eficacia.
Producto Farmacéutico Innovador:

6. Conceptos
Es el medicamento copia con el mismo principio activo
que el innovador y que se fabrica y comercializa una vez
que ha expirado la patente y/ o derechos de exclusividad
del mismo, puede tener como nombre la DCI o una
marca. Se produce por múltiples fabricantes y en muchas
ocasiones no tiene la misma fortaleza ni la misma forma
de dosis que el producto innovador.
También se conocen como Producto Farmacéutico
Multiorigen o de Fuentes Múltiples
Medicamento Genérico:

7. Años 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Ventas $39.6 $44.4 $50.2 $56.7 $64.6 $73.6 $83.9
Taza de Crecimiento 12% 12% 13% 13% 14% 14% 14%
CAGR (%) 13.33
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
39.6
44.4
50.2
56.7
64.6
73.6
83.9
Ventas
(US$bn)
Años
Proyección del Mercado Mundial de
Genérico (US$bn): 2004 - 2010
Fuente: http://www.piribo.com/publications/pharmaceutical_companies/generic_co.html

8. Disminuyen el Costo de los
Programas de Salud
Vencimiento de
Patentes
Mayor Acceso
de la Población
GENERICOS
Medicamentos
Baratos

9. Elaboración de normativas regulatorias sobre ensayos
clínicos para la determinación de BD y BE
América (FDA, 1977), Países Nórdicos (NC, 1987), Canadá (CHPM, 1990),
Australia (TGA, 1992), Europa (CPMP, 1992)
una nueva formulación, forma farmacéutica dosificada o
forma química
productos genéricos, o no, con respecto a una formulación
de referencia
Establecimiento de la estimación de la BD para la
comercialización de un principio activo independientemente de
que se trate de:



10. REQUERIMIENTOS OFICIALES EN LA
REALIZACIÓN DE ENSAYOS DE BD/BE
Farmacocinética compleja
Estrecho margen terapéutico
Indicación en enfermedades graves
Evidencia clínicas de problemas de BD
Formulaciones de liberación modificada
Propiedades fisicoquímicas desfavorables
Asosiación a dosis fija con acción sistémica
Ni orales ni parenterales con acción sistémica
Cuando se introducen nuevas sales, esteres, etc
Nueva vía de administración o forma farmacéutica
Se Requiere Estudios de Bioequivalencia Cuando:

11. REQUERIMIENTOS OFICIALES EN LA
REALIZACIÓN DE ENSAYOS DE BD/BE
Fármacos para ser inhalados.
Cambios menores en la formulación.
Correlación In Vivo/In Vitro demostrada
Polvos para ser reconstituidos en solución.
De uso ótico u oftalmológico en sol. Acuosa.
De uso tópico, de acción in situ, en solución.
Por vía oral formulados para no ser absorbidos.
Adminstración por vía parenteral como sol. Acuosas
Solusiones orales con excipientes que no afectal al TGI.
NO se Requiere Estudios de Bioequivalencia Cuando:

12. TIPOS DE ESTUDIOS PARA DEMOSTRAR
BIOEQUIVALENCIA
Estudios Farmacocinéticos.
Estudios Farmacodinámicos.
Ensayos Clínicos Comparativos.
Estudios de Disolución “In Vitro”.

13. La premisa de la cual se parte:
Si demostramos que el principio activo en el medicamento
genérico tiene el mismo perfil de concentraciones
sanguíneas que en el medicamento innovador, entonces
podemos considerarlos intercambiables y la evidencia de
eficacia clínica y seguridad del innovador se aplica al
genérico.

Equivalencia PK Equivalencia PD
Eficacia
Seguridad

14. tiempo
concentración
ESTUDIOS DE BD: LADME
Liberación Absorción Biofase
Distribución
Metabolismo
Excreción

15. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BD
Relacionados con el principio activo
propiedades fisico-químicas
Relacionados con la forma de dosificación
factores de formulación y tecnológicos
Relacionados con el individuo
factores fisiológicos (edad, sexo, peso corporal, vaciado
gástrico, motilidad intestinal, polimorfismo genético,
flujo sanguíneo)
factores patológicos (enfermedades gastrointestinales,
hepáticas, cardiovasculares, renales, pulmonares)
Relacionados con las condiciones de administración
Tiempo de administración, situación en ayunas vs. postpandrial,
condiciones ambientales, etc...
CONTROLADOS METODOLÓGICAMENTE
EN ENSAYOS CLÍNICOS
(estudios preformulación)
(estudios biofarmacéuticos)

16. OBJETIVO de BE
Garantizar que la sustitución de una especialidad
farmacéutica por otra especialidad que contiene los
mismos principios activos y a dosis molares iguales,
no resultará en un fracaso terapéutico
A
A
B
B
A B
Bioequivalentes  Intercambiables
FA  FB

17. DISEÑO EN ENSAYOS BE
Controlar y minimizar la variabilidad
en la determinación de la BD
¿Qué?
¿Quién? ¿Cómo?
Población
de estudio
Procedimiento
experimental

18. DISEÑOS CON 2 FORMULACIONES
A) Diseños en paralelo
Aceptable / Adecuado
Variabilidad interindividual relativamente baja
Semivida muy prolongada
T
R
Formulación test
No control de la variabilidad intra e interindividual  capacidad
discriminativa menor que los diseños cruzados.
Requieren un gran número de sujetos
Formulación referencia

19. DISEÑO CLÁSICO DE UN ESTUDIO DE BE
T R
T
R
Grupo 1
Grupo 2
Permiten el control de la variabilidad interindividual global.
Cada individuo es su propio control.
La distribución aleatoria a una de los dos secuencias permite
estimar sin sesgos la razón o diferencia entre formulaciones.
Menor número de sujetos.
G-1 vs. G-2 considerando ambas formulaciones
DISEÑOS CON 2 FORMULACIONES
B) Diseños cruzados

20. Grupo 1
Grupo 3
Grupo 2
T T
R
T R
R
T T
T
DISEÑOS CON MAS DE 2
FORMULACIONES DE PRUEBA
C) Diseño de cuadrados latinos
Reduce variabilidad intra e inter sujeto pero pierde flexibilidad y
no reduce variación inter-período.

21. Ensayo Clínico Farmacocinético realizado en sujetos sanos
mediante diseño cruzado (2x2), aleatorizado y a dosis única.
 Ensayo con pacientes: Si existen efectos adversos inaceptables para el
voluntario sano.
 A dosis múltiples: Problemas de sensibilidad analítica, alta variabilidad,
cinética dosis- dependiente, formulaciones de liberación modificada,
etc …
 Ensayo farmacodinámico, a doble ciego y controlado con placebo:
Dificultad para cuantificar concentraciones de fármaco en sangre/orina.
DISEÑO CLÁSICO DE UN ESTUDIO DE BE
 7-10 t1/2
n = 12-30
R-T
T-R

22. El objetivo del estudio
Características del fármaco y sus propiedades farmacocinéticas
Consideraciones éticas
Aspectos económicos y/o prácticos
disponibilidad de voluntarios, duración máxima del estudio permitida, el
coste que representa añadir individuos respecto al que representa añadir
periodos, etc…
SELECCIÓN DEL DISEÑO ADECUADO
Permitir la adecuada determinación de la BD
Controlar y minimizar las fuentes de variabilidad
Cumplir con las normativas regulatorias pertinentes
Cumplir con los requisitos éticos internacionales

23. REQUERIMIENTOS ÉTICOS
Aprobación por un CEIC y por las Autoridades
Sanitarias pertinentes (AEM).
El estudio se ha de realizar siguiendo rigurosamente las
recomendaciones éticas internacionales recogidas en la
Declaración de Helsinki (última revisión 2008).
Obtención del consentimiento informado firmado por el
sujeto una vez que haya sido informado del objetivo,
procedimientos y potenciales riesgos del estudio.
Participación voluntaria y posibilidad de abandono en
cualquier momento.
Garantía de la confidencialidad de los datos.

24. REQUERIMIENTOS NORMATIVOS
De acuerdo con las Normas para la Realización de
Estudios de BD/DE.
Dentro del marco normativo del país en relación con
las buenas prácticas de fabricación (BPF), buenas
prácticas clínicas (BPC) y las buenas prácticas de
laboratorio (BPL).
Siguiendo rigurosamente los procedimientos
normalizados de trabajo (PNTs) de todos los centros
implicados en el ensayo.

25. CONTROL DE FUENTES DE VARIABILIDAD
Selección de una población de estudio homogénea.
Estandarización de la forma de administración de los
tratamientos.
Estandarización del procedimiento experimental.
Obtención y manipulación de las muestras biológicas
Intervenciones experimentales
Condiciones ambientales
Procedimientos de análisis
?

26. POBLACIÓN DE ESTUDIO
Controlar la posible influencia de factores fisiológicos y/o
patológicos sobre el proceso de LADME
Controlar individuos con cocientes metabólicos extremos
Control de la dieta
Jóvenes (18-55 años) de ambos sexos y un IMC dentro de la
normalidad
Sin presencia o historia de patología física y/o psiquiátrica
Preferentemente, no fumadores y sin historia de abuso de drogas
Es deseable que estén fenotipificados (CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6,…)

27. TAMAÑO MUESTRAL
Número suficiente para poder responder al objetivo
Tamaño muestral = “n” calculada + nº abandonos posibles
n  2 (CV/D)2 x (Zα/2 + Zß)2
?
Variabilidad del criterio principal de evaluación  CV (%)
Varianza residual obtenida en estudios previos (AUC)
Precisión con que se desea realizar la estimación  D (%)
Diferencia mínima que se pretende detectar (20%)
Máximo riesgo aceptado de cometer un error Tipo I   (0.05)
Conclusión errónea de NO bioequivalencia
Máximo riesgo aceptado de cometer un error Tipo II  ß (0.2)
Conclusión errónea de BIOEQUIVALENCIA

28. PRODUCTO DE REFERENCIA:
Es aquel producto con el cual un genérico se
destina a ser intercambiable en la práctica clínica.
Generalmente está referido al Innovador el cual ha
demostrado su calidad, seguridad y eficacia.
No obstante, para aquellos casos en los que no se
dispone del innovador, el Líder del Mercado puede
ser usado como producto de referencia para el que
también se han documentado y establecido estas
características.

29. ADMINISTRACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
Según la tabla de aleatorización
controlar el efecto secuencia
Periodo de lavado  3-5 semividas del producto de referencia
evitar el efecto carry-over
Administración a la misma hora del día y, si es posible, el mismo
día de la semana
controlar el posible efecto del ritmo circadiano
controlar la posible influencia de hábitos personales
Habitualmente, en condiciones de ayuno (>8-10 horas) y con una
cantidad idéntica y suficiente de líquido (200-250 ml)
controlar las condiciones de motilidad/vaciado gástrico

30. ADMINISTRACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
DOSIS ÚNICA VS DOSIS REPETIDA
DOSIS ÚNICA: Se recomienda tanto para formulaciones de
liberación inmediata y formulaciones de liberación modificada
por ser generalmente más sensible para evaluar la liberación del
principio activo hacia la circulación sistémica.
DOSIS REPETIDA: Pueden ser necesarias cuando:
El fármaco es un producto de liberación modificada.
El fármaco presenta una farmacocinética dosis dependiente.
Las concentraciones del fármaco o sus metabolitos en plasma
después de la administración de una dosis única se encuentran
por debajo del límite de cuantificación
Si existe una alta variabilidad intrasujeto en los valores de
concentración plasmática y parámetros de disposición.

31. CONDICIONES EXPERIMENTALES
Cumplimiento estricto de todas las pautas especificadas en el
protocolo (especialmente, obtención y manipulación de
muestras biológicas).
Condiciones ambientales (temperatura, humedad …).
Postura y actividad física de los sujetos tras la administración.
Tiempo transcurrido entre la administración y la ingesta de
comida y/o líquidos.
Tipo de dieta.
Estandarización de:
Compromiso por parte del voluntario:
Compromiso por parte del equipo investigador:
Abstención de la toma de otros medicamentos o productos que
puedan interactuar con la BD (alcohol, productos con contenido
xantínico, jugos de toronja, etc..).

32. DETERMINACIÓN DE LA BD /BE
Secuencia de tiempos para la obtención de las muestras
biológicas adecuado.
Método analítico validado, en las condiciones experimentales
reales, para la cuantificación de las concentraciones del
principio activo en las muestras biológicas.
Procedimientos estandarizados para el cálculo de los
parámetros farmacocinéticos y para la estimación de la BD en
base al análisis estadístico de dichos parámetros.
Experiencia en la interpretación de los datos para la evaluación
de BE.

33. TIEMPOS OBTENCIÓN DE MUESTRAS
Número suficiente y distribución temporal adecuada
para poder delimitar todas las fases que configuran la
curva de concentraciones plasmáticas.
Importante
No realizar más extracciones sanguíneas de las necesarias
 3 puntos antes de Cmax
 3 puntos alrededor de Cmax
 3 puntos para cálculo de la ke
Tiempo de muestreo  5 semividas
Concentraciones
Tiempo
0

AUC t

AUC0
t
t
AUC0
t
AUC0
t + AUCt

 0.8

34. Validación del método analítico en relación a:
Precisión y recuperación: intradía e interdía.
Especificidad: para distinguir el principio activo inalterado
de sus posibles metabolitos.
Sensibilidad: nivel inferior de detección y límite de
cuantificación.
Linealidad del método: ámbito de concentraciones en que se
cumple.
Método de preparación de la curva de calibración.
Controles de calidad: número previsto, frecuencia de uso y criterios
de aceptación o rechazo de los análisis efectuados.
MÉTODO ANALÍTICO (HPLC, ..)
conocimiento de la estabilidad del
principio activo y/o metabolitos
Fiabilidad de resultados

35. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
MRT
t 1/2
Ke
Ka
tmax
Cmax
Concentraciones
Tiempo
t
0 
AUCt

AUC0
t
AUC0
tmax
Magnitud: AUC0
, AUC0
t , AUC0
tmax
Velocidad: Cmax, tmax, Cmax/ AUC0

AUC0

+
Dosis Única

36. AUC
Cmax
Cmin
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
Tiempo
Magnitud: AUC
Velocidad: Cmax, Cmin , %Fluctuación= (Cmax – Cmin )/ Cmin x 100
Dosis Repetida

37. ESTIMACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD
Ensayos de BE  Biodisponibilidad relativa
ABC Formulación Test
ABC Formulación Referencia
F =
Suprabiodisponibilidad
Infrabiodisponibilidad
1
Biodisponibilidad relativa del 100%
T > R
T < R

38. DIAGNÓSTICO DE BIOEQUIVALENCIA
regla 75/75 (FDA, 1977)
F  75% para “n”  75%
regla 75/125
75%  F  125% para “n”  75%
ANOVAs (contraste de hipótesis)
Objetivo: verificación de la diferencia
Toma de decisión: Intervalo de Confianza
Objetivo: verificación de la similitud
ANOVAs como herramienta para evaluar y
controlar las fuentes de variación
Toma de decisión como herramienta para
evaluar BE
A B

39. ANOVAs EN ENSAYOS DE BE
Fuentes de variación:
Sujeto anidado en la secuencia (1,2,3,…n)
variabilidad interindividual global  sin relevancia
Periodo (1,2)
influencia de variables no controladas  problemas de diseño
Secuencia (TR, RT)
influencia del orden de administración  ¿efecto carry-over?
Formulación (T, R)
diferencias entre formulaciones  DESESTIMADO
Objetivo principal:
Evaluar y controlar las fuentes de variación
Determinar la varianza residual obtenida en el estudio

40. EVALUACIÓN DE BIOEQUIVALENCIA
 El valor de la razón µT/µR para cada uno de los
parámetros está entre el 80 – 120 %. Si los datos
están transformados (ln ) con el criterio 80 – 120%,
la máxima probabilidad de concluir equivalencia
corresponde a un valor de µT/µR 0.98 = 98%. Por esta
razón se utilizan unos límites de 80 – 125% con
estos datos.
Regla del ± 20%

41. PROCEDIMIENTO EN LA TOMA DE DECISIÓN (I)
1) AMBITO TEÓRICO de BIOEQUIVALENCIA
Intervalo teórico dentro del cual las variaciones farmacocinéticas
no supondrían variaciones relevantes en la respuesta
clínico/farmacológica
Establecido “a priori” en base a las características del fármaco.
Por convenio, 20% alrededor de la formulación de referencia y
simétrico a ella.
Ln (AUC) 80%-125%
Ln (Cmax) 75%-133%
tmax 70%-130%
100%
Ámbito de bioequivalencia
125%
80%
Log AUC
Cmax
tmax

42. PROCEDIMIENTO EN LA TOMA DE DECISIÓN (II)
2) Calcular INTERVALOS de CONFIANZA
Intervalo empírico que contendría, con una probabilidad
previamente determinada, el verdadero valor del parámetro
poblacional.
Calculado “a posteriori” en base a los valores cinéticos
obtenidos en el ensayo clínico. Dependiente de:
nivel de significación  (por convenio, 0.10)
varianza residual (Vr): obtenida del ANOVA
tamaño muestral (n)
Intervalo de Confianza (90%)
(Ptest/Pref) Límite superior
Límite inferior
 t ,v
Vr
n
*
Parámetro test
Parámetro ref

43. PROCEDIMIENTO EN LA TOMA DE DECISIÓN (III)
Toma de DECISIÓN de BIOEQUIVALENCIA
Comprobación de que los límites del I.C. obtenidos
empíricamente no sobrepasan en ningún sentido el ámbito
teórico establecido previamente.
Ámbito de bioequivalencia
Intervalo de Confianza (90%)

44. DECISIÓN FINAL Y POSIBILIDADES ...
Región de bioequivalencia
80% 100% 125%
Ideal
Justa
Estimaciones
centradas
BIOEQUIVALENCIA
Estimaciones
no centradas

45. DECISIÓN FINAL Y POSIBILIDADES ...
Región de bioequivalencia
80% 100% 125%
Ambas
Para no repetir
Falta precisión
Diferencias
notables
NO BIOEQUIVALENCIA

46. Ejemplos
Perfiles de Disolución
0
20
40
60
80
100
120
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135
Tiempo (min)
%
Disuelto
Auration Lote 4001 Lote 4002
Carbamazepina (1994)
Bioequivalencia de la Carbamazepina
0
1
2
3
4
5
6
7
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo (horas)
Concentración
(mcg/mL)
Auration Lote 4001 Lote 4002

47. Fuentes de
Variación
GL
Suma de
Cuadrados
Cuadrados
Medio
F P
Formulaciones 2 0.0044362 0.0022181 0.0875 0.9167
Periodos 2 0.5819895 0.2909947 11.477 0.0008 
Sujetos 9 0.6280835 0.069787 2.7524 0.0372 
Secuencia 2 0.1489155 0.0784799 2.9367 0.0820
Residuales 16 0.4056732 0.0253545
Totales 15 1.3634249
ABC
Fuentes de
Variación
GL
Suma de
Cuadrados
Cuadrados
Medio
F p
Formulaciones 2 0.2208753 0.1104376 4.0737 0.0328 
Periodos 2 0.3875453 0.1937726 7.1476 0.0045 
Sujetos 9 0.2448131 0.0272014 1.0034 0.4688
Secuencia 2 0.1792816 0.0896408 3.3066 0.0575
Residuales 20 0.5421999 0.02711
Totales 15 1.0325155
Cmax

48. Parámetro
Lote 4001
X ± SD
Auration
X ± SD
Cociente del
Log
I.C. 90 %
Westlake
ABC 0 - ∞
(µg-h/mL)
380.73 ± 61.65 354.56 ± 68.81 100.5 97.74 – 102.25
Cmax
(µg/mL)
7.39 ± 0.96 6.40 ± 1.53 108.6 86.54 – 113.45
Parámetro
Lote 4002
X ± SD
Auration
X ± SD
Cociente del
Log
I.C. 90 %
Westlake
ABC 0 - ∞
(µg-h/mL)
398.92 ± 114.5 354.56 ± 68.81 100.16 97.87 – 102.12
Cmax
(µg/mL)
7.63 ± 1.85 6.4 ± 1.53 109.46 85.68 – 114.31
Resumen de la estadística
Lote 4001 Lote 4002 Auration
Tmax 8.81 6.60 9.85
Diferencia - 1.04 3.25
I.C. 90 % 58.25 – 120.54 35.87 – 98.17

49. Ámbito Regulador
FDA
Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and
Research (CDER))
Guidance for Industry:
 Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered
Drug Products - General Considerations.
 Average, Population, and Individual Approaches to Establishing
Bioequivalence.
 Food- Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies: Study, Design,
Data Analysis, and Labeling .
 Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate
Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active
Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System.
 Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence

50. Ámbito Regulador
EMEA
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)
 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and
Bioequivalence.
 Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral
Dosage Forms, B: Transdermal Dosage Forms. Sesion I Quality.
 Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral
Dosage Forms, B: Transdermal Dosage Forms. Sesion II
PharmacoKinetic and Clinical Evaluation.

51. Ámbito Regulador
OMS/OPS
 WHO. Technical Report Series. Multisource (generic)
pharmaceutical products: guidelines on registration requirements
to establish interchangeability. Ginebra. Serie No. 863. 1996
 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on
Registration to Establish Interchangeability. Marketing
Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference
to Multisource (Generic) Products. A Manual for a Drug
Regulatory Authority. Regulatory Support Series, No. 5. WHO,
Geneva. 1999.
 Criterios Científicos para los Ensayos de Bioequivalencia (in vivo
e in vitro), las Bioexenciones y las Estrategias para su
implementación. Red Panamericana para la Armonización de la
Reglamentación Farmacéutica

52. Ámbito Regulador
CUBA
 Requerimientos para Estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia CECMED. 2007 .
 Requerimientos de la Demostración de Intercambiabilidad
Terapéutica para el Registro de los Productos Farmacéuticos
Multiorigen. 2006 .
 Requerimientos para Aplicar, Diseñar, y/o Aprobar un Ensayo de
Disolución en Cápsulas y Tabletas de Liberación Inmediata.
Centro para el Control Estatal de la Calidad de los
Medicamentos (CECMED)

53. Situación de los genéricos en Cuba:
La industria Farmacéutica convencional cubana
ha sido por excelencia durante más de 40 años
una industria de genéricos.
Un número importante de medicamentos están
pendiente del estudio de bioequivalencia.
El cuadro básico de medicamentos (2009) cuenta
con un total de 869 renglones, de ellos, 563 son de
producción nacional (64.78 %).
 Actualmente más del 90% de los productos
registrados son genéricos.

54. LO MÁS DIFICIL

55. Dificultades Actuales en el Reclutamiento y
Selección de Voluntarios Sanos.
 Falta del cuerpo legal o legislación que ampare la participación de
sujetos como voluntarios sanos.
 Criterio de inclusión y exclusión particulares a cada estudio que
requieren evaluar gran numero de sujetos y solo seleccionar una cantidad
limitada
 La pertenencia de muchos sujetos a la categoría de "sujetos vulnerables”.
 Temores, riegos y molestias (físicas, mentales, ingresos prolongados, etc.)
asociados a ciertos tipos de estudios.
 Ausencia de motivación, estimulo o incentivo a participar.
 No comprensión por instituciones academicas o cientificas de la necesidad
de apoyar en el reclutamiento de voluntarios a estudios de otros centros.

56. A MODO DE CONCLUSIÓN
Requerimientos
metodológicos
en ensayos clínicos
Fase I

Requerimientos
metodológicos
en ensayos de BE
Población 3ª edad
Nuevas enfermedades y tratamientos
Consumo y demanda
Fármacos genéricos (EFG)
Gasto farmacéutico