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- 1. El adecuado balance entre el uso de una AINE con el mínimo impacto en el paciente. Dr. Francisco Brenes Silesky
- 2. Motivo de consulta • Síndrome dolor e inflamación articular poliarticular de: • Muñeca izquierda, rodillas y tobillo izquierdo • PA 126/86 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 3,29 VES 56 mm/h • Glicemia a86
- 3. Objetivo 1 Congruencia del tratamiento con el objetivo terapéutico: control del dolor con el analgèsico adecuado
- 5. Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro clínico que este paciente presenta, cual seria para usted la mejor alternativa terapéutica: a. Un AINE selectivo . B. Un Opioide menor. C. Acetaminofén. D. Un esteroide oral. E. Un aine no selectivo 1. Artropatía inflamatoria reactivada 2. Artropatía crónica degenerativa…… 3. Dolor perioperatorio 4. Lumbalgia crónica
- 6. Evaluando eficacia de un AINE Se debe evaluar el resultado en un contexto adecuado y útil…….
- 7. Usos de AINES. Elementos epidemiológicos Uso de AINEs 60%60% Usan Aspirina J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 16(5) 821 - 847, 2013 The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.120342 7 billones de dólares 2,5% de las recetas totales
- 8. Clasificación y su utilidad en la práctica Basados en su origen químico. Basados en su capacidad de unión a la COX. Basados en la Quiralidad. Efectos sobre otros mediadores de la inflamación
- 9. Selectividad real NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75 100000 100 1 0.01 Concentración terapéutica Concentració que inhibe el 80% de la cox 1 Concentració que inhibe el 80% de la cox 2 Ibuporfeno Naproxeno Nimesulide Diclofenaco Celecoxib Valdecoxib Rofecoxib Etoricoxib lumiracoxib Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086 Riesgo CV 1.18 (95 % CI 1.02– 1.38), RR of 1.60 (95 % CI 1.41–1.81) Pain Medicine 2013; 14: S40–S42
- 10. Quiralidad Mezcla Racémica S R Naproxeno Metabolismo hepático y alguna conjugación renal El tiempo de exposición promedio no explica elementos de seguridad ProcNatlAcadSci USA. 1999;96(13):7563-8. . Eur J Drug Metab Pharmacokinet.1988 Jan- Mar;13(1):1-9. Pharm Research. 1988 Feb;5(2):76-9. . Chirality. 1997;9(1):29-31.
- 11. Clasificación de los AINES Ciclo de la peroxidasa PGG2 PGh2 Radical Ciclo de la COX II IIII YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013 The Pharmaceutical Society of Japan Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 Non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY, GARRY G GRAHAM New Classification of Non- Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol: 133 Nro: 6 Págs: 681-689 Salicilatos 2 + - +/- Coxibs 3 - - - Droga Clase I II Radical Indometacia 1 + + + Acetaminofén 1 + + + Diclofenaco 1 + + + Meloxican 1 + + + Naproxeno 1 + + + Salicilatos 2 + - +/- coxibs 3 - - -
- 12. A Fosfolipasa A2 A Cox 2 PG Prostaglandins 51;19. 2007 The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.120342 El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamación Respuesta inflamatoria clínica A PG Cox 1 ON
- 13. El Dolor, la inflamación y las prostaglandinas Inflamación Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Cox 1/cox2 PGG2/GH” Isomerasas PGE2 PGI2 Na Ca Interleuquinas AMPc/PK Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Cox 1/cox2 PGG2/GH ” Isomerasas Vía analgésica descendente PE2 PE2 Barrera hematoencefálica American Family Physician Volume 80, Number 12 December 15, 2009 b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5– 1 7 4 Na Ca Na Ca
- 15. ReceptorReceptor EPEP PKAPKA PKCPKCεε Gran excitabilidad de membranas neuronales PGEPGE22 SNS/PN3 Canal de sodio resistente a TTx Se reducen las neuronas del umbral de disparo Lesión Tisular COX Expresado P Transmisión del impulso doloroso Canal de potasio Trends in Pharmacological sciences.2008 Neurosci. Lett. 248: 25- 28, 1998.
- 16. AINES The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.120342
- 17. PGG2 PGH2 Sintetasas. PGI2 TXA2 Isomerasas. PGD2 PGE2 PGF2 Cada receptor tiene características de afinidad y sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una función fisiológica o secundaria a un estímulo Los AINES y su efecto Inhibición de COX Inhibición de la síntesis de COX Modificación de la función de las Isomerasas Modificación la sensibilidad de los receptores Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183
- 18. Efecto analgésico vs antiinflamatorio: Dosis Droga Dosis Analgésica Dosis Antiinflamatoria Indometacina 75 mg 150 mg Ketoprofreno 150 mg 300 mg Celecoxib 200 mg 400 mg Etoricoxib 30-60 mg 120 mg Naproxeno 750 mg 1g Meloxican 7,5 mg 15 mg Diclofenaco 50 mg 150 mg Clin Drug Invest 2007; 27 (3): 163-195 ) Pain Medicine 2013; 14: S40–S42
- 19. Guías de Manejo www.thelancet.com Vol 383 January 11, 2014
- 20. AINES: porqué usarlos Enfermedad Periférica. Enfermedad axial. Progresión de la enfermedad Evidencia 1ª en el manejo de la espondiloartropatía seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio 77% eficacia 85% especificidad 97% valor predictivo Best Practice & Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251–261
- 21. Progresión Radiológica Best Practice & Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251–261
- 22. Eficacia comparativa McQuay HJ, Moore A. NSAIDs and coxibs: clinical use. In: McMahon SB, Koltzenburg M, editors. Wall & Melzack’s Textbook of Pain. 5th ed. Philadelphia (PA): Elsevier Churchill Livingstone; 2006. p. 483–92.
- 23. Eficacia comparativa Liga Oxford 2010. Coxib No selectivo 8,3 16,7 4-6h 1 dosis Tramadol 50 mg CODEÍNA 60 mg 1.5 -1.8 1.5- 2.1 NNT Numero necesario a tratar para tener 50% de alivio en dolor moderado a severo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 // 16 83 pacientes con metas de alivio de cada 100 76 pacientes de cada 100 47 de cada 100 pacientes 33 de cada 1000 12 pacientes de cada 1000 6 pacientes de cada 100
- 24. La seguridad de un AINES Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertos…………
- 25. Objetivo 2. Clasificar al paciente de acuerdo a sus factores de riesgo. Expresar el menor daño.
- 26. Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico libre Fosfolípidos de membrana COX Prostaglandin G2 HOX Prostaglandin H2 Isomerasas tisulares P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas: función fisiológica y patológica Cox 1 Cox 2 Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 16(5) 821 - 847, 2013 Mecanismo de acción de los AINES 80% 10-80%
- 27. La actualidad Cox 1 Cox 2 BALANCE: En condiciones específicas y dependientes de : Comportamiento fisioquímico. Distribución de la droga Distribución de los objetivos farmacológicos. Canales de Ca y K Trasportadores de Membrana. Peroxidación y NO Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 16(5) 821 - 847, 2013
- 28. La gastropatía El adecuado balance entre la intervenciòn y la prevenciòn……
- 29. GASTROPATÍA POR AINES PREVALENCIA Evento NNT úlcera 5 ( 375 evento cv) sangrado 150 Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2.500) Muerte cardiovascular 3000 J Gastroenterol (2013) 48:559–573 Dig Dis Sci (2013) 58:1443 Dig Dis Sci (2013) 58:1653–1662
- 30. Fisiopatología de la gastropatía por AINES Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 AINES COX2COX1 Adherencia leucocitaria angiogénesis Daño al epitelio Daño por retro difusión de ácido Agregación plaquetaria activación leucocitaria Agregación plaquetaria Secreción de bicarbonato Flujo sanguíneo de la mucosa Mecanismos de defensa de la mucosa Lesión de mucosa y sangrado J Gastroenterol (2013) 48:559–573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 31. Mecanismos paralelos World J Gastroenterol 2012 May 14; 18(18): 2147-2160 AINE Prostaglandinas Hipermovilidad gástrica Expresión de cox 2 Cox 1 inhibiciòn prostaglandinas Cox 2 inhibición Daño micro vascular Disminución del flujo sanguíneo lesión vascular Interacción neutrófilo-endotelial Daño mucosa
- 32. Cuales? Dig Dis Sci (2013) 58:1653–1662
- 35. Predictores de sangrado Aliment Pharmacol Ther 31, 1218–1228 2010 Factor de riesgo OR ajustado*(95% CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 años 1.71 (1.30–2.23) p <0.001 Complicación Gi previa 3.98 (2.94–5.39) p <0.001 Use de antiagregantes 1.35 (1.13–1.61) <0.001 Uso de esteroides 3.72 (2.46–5.64) <0.001 Diabetes mellitus 0.86 (0.68–1.08) 0.20 Insuficiencia Cardiaca 1.0 (0.72–1.39) 0.98 Antidepresivos selectivos 1.38 (0.87–2.20) 0.17 Numero de factores de riesgo 2 1.48 (1.37–1.61) 3 1.46 (1.04–2.05) 4 o más 3.86 (0.24–61.66) J Clin Gastroenterol 2009; 43: 140-146 Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 36. Pain Medicine 2013; 14: S18–S22 Factores de Riesgo
- 37. Impacto de la Gastroprotección IC (0,14-1,45) IC (0,58-8,03) IC (0,85-12,67) IC (0,68-4,65) Dig Dis Sci (2013) 58:1443
- 38. El impacto de la prevención Riesgo Relativo y porcentaje de reducción GASTROENTEROLOGY 2008;134:1240–1257 Dig Dis Sci (2013) 58:1443 0 20 40 60 80 dosis usual edad comorbilid ad an coagul ac coxib/IBP aine/IBP coxib
- 40. Clin Endosc 2012;45:138-144 World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 41. Síntomas Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2014; 49: 267–273
- 42. Riesgo según tipo de AINE J Pharmacol Exp Ther 348:86–95, January 2014
- 43. El escenario y su Frecuencia 70% de los pacientes que toman un AINE crónicamente. 50% de las causas es por aspirina. En los pacientes que toman aspirina es 3 veces más frecuente que la enfermedad digestiva baja Entidad subclínica que se asume que la protección habitual del TG superior puede servir World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390–395 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 44. Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390–395 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:499–504 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 45. Polifarmacia y otras interacciones Ácido acetil salicílico Lesión directa, cambio en la permeabilidad del intestinoAINE Alteración en la reparación IBP Aumento PH Bacilos Gram negativos World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061 Presentaciones de liberación prolongada o capa entérica son factor de riesgo
- 46. Lesión por inhibición de la cox AA Mucosa Intestinal. Permeabilidad Mucosa COX 1 COX 2 Reparación Daño Inicial Prostaglandinas Prostaglandinas AA Todos Los AINES 10% etoricoxib 40-60% celecoxib, meloxican diclofenaco 80-90% Naproxeno, indometacina Tanaka A, Hase S, Miyazawa T, Takeuchi K. Up-regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1: a key to nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 754-761 [PMID: 11861778 DOI: 10.1124/jpet.300.3.754] CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 47. Circulación Entero-hepática Aines Aines-C Aines-C Bacterias Lichtenberger LM, Phan T, Okabe S. Aspirin’s ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with phosphatidylcholine. J Physiol Pharmacol 2011; 62: 491-496 [PMID: 22100851] LoGuidice A, Wallace BD, Bendel L, Redinbo MR, Boelsterli UA. Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice. J Pharmacol Exp Ther 2012; 341: 447-454 [PMID: 22328575 DOI: 10.1124/jpet.111.191122] Atchison CR, West AB, Balakumaran A, Hargus SJ, Pohl LR, Daiker DH, Aronson JF, Hoffmann WE, Shipp BK, Treinen- Moslen M. Drug enterocyte adducts: possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats. Gastroenterology 2000; 119: 1537-1547 [PMID: 11113075 DOI: 10.1053/gast.2000.20186] Nitro AINEs Pro AINES.
- 48. Papel de las Bacterias en el Intestino LPS Lesión inicial Alteración de la reparación quimiotaxis Inflamación Glucoronidasa AINE-conjugado AINE World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061 Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2014; 49: 267–273
- 49. Tratamiento Evitar AINES con recirculación entero-hepática: Indometacina, sulindaco, AAS con capa entérica. Utilizar pro bióticos. Pro cinéticos. Metronidazol CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061
- 51. Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumáticas Rheumatology 2013;52:210216
- 53. Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas. cox1cox2 PG I 2 Tono Vascular Adhesión y agregación plaquetaria Coagulación Plaqueta tromboxanos Catecolaminas, endotelina, angiotensina, ADP Trombomodulina, estress oxidativo, estrogenos, bradiquinina, NO R cox1cox2 El riesgo de sangrado solo se verá si hay más de un 80% de inhibición de la cox 1: Science in medicine. June 2009. Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 16(5) 821 - 847, 2013
- 54. Efectos Renales AA cox1 cox2 TA2 Tono vascular PgI2 SRAA AA Tono vascular Natriuresis PgI2cox2 HTA 3-5 mmHg Ret agua y sodio Corteza Medula Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 16(5) 821 - 847, 2013
- 55. Filtración Glomerular Disminución de TFG Resistencia al efecto plaquetario de la AAS Relación inversa con el riesgo CV en ancianos Eur I Clin Pharmacol. 2009 Mar;65(3):223-30. J Am Soc Nephrol. 2013 Feb;24(2):169-78. Naporxeno 7% vs 1.3% Ibuprofeno 13 %
- 56. Comparación Riesgo relativo Intervalo de confianza 95% Naproxeno vs placebo 0.92 0.67-1.26 (1,54) Ibuprofeno vs placebo 1.51 0.96-2.37 (1,52) Diclofenaco vs placebo 1.63 1.12-2.37 Coxibs vs placebo 1.86 1.33-2.59 Naproxeno vs coxibs 0.64 0.49-0.83 Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 1.14 0.89-1.45 Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES, según la Asociación Americana del Corazón (AHA) Curr Opin Rheumatol 20: 239-245. 2008 . Stroke. 2008;39:2037-2045 Epidemiology. Vol: 24 Nro: 3 Págs: 352 - 62 Fecha: 01/05/2013 Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183 Pain Medicine 2013; 14: S29–S34 NNT vs placebo es de 100000/ por una año
- 57. Relación de COX2 VS no selectivos Eventos Vasculares totales Cox 2 expuestos No selectivo 340/33260 NNT 97 211/23325 NNT 110 RR 1.1 Infarto agudo del Miocardio Eventos cerebrovasculares Muerte Vascular 186/33260 NNT 186 85/23325 NNT 274 RR 1.5 105/33260 NNT 316 89/23325 NNT 262 RR 0.8 84/33260 NNT 395 65/23325 NNT 358 RR 0,97 BMJ. 2011;342: c7086
- 58. PLoS ONE 8(1): e54309. doi:10.1371/journal.pone.0054309 Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371 Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026–1034 © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
- 59. PLoS ONE 8(1): e54309. doi:10.1371/journal.pone.0054309 Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371 Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026–1034 © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
- 60. PLoS ONE 8(1): e54309. doi:10.1371/journal.pone.0054309 Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:365–371 Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026–1034 © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
- 61. Circulation October 16, 2012
- 62. Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias J Drug Discov. January 2006. Prostaglandins: 05: 2006. Thermal Biology 31.2006
- 63. En efecto individual de un AINE Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo, edad y enfermedad concomitante Riesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo RR: 0.91 (0.88-0.95) Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE 0.6 0.8 0.8 0.9 1.1 1.2 1.3 1.4 RR IC 95% P:0.001 RR: 1.34 (1.28-.1.40) Journal Of Internal Medicine 2008; 264: 481-492 RR: 1.39 (1.28-.1.42)
- 64. Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea Ann Rheum Dis 2009; 68:367-372 1.00 0.75 0 5 10 15 LR test X2 6,89 Pr X2 0,0087 AINE No aines Análisisi en años Probabilidaddesobrevida Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 1465-1477
- 65. The American Journal of Medicine (2008) 121, 1092- 1098 OR Bruto Ajustado Valdecoxib 1.02 (0.74-1.40) 1.09 (0.79-1.51) Diclofenac 0.88 (0.57-1.39) 1.08 (0.69-1.70) Ibuprofen 1.42 (1.12-1.80) 1.73 (1.36-2.19) Indomethacin 3.12 (2.40-4.04) 2.23 (1.70-2.93) Nabumetone 0.71 (0.44-1.15) 0.89 (0.55-1.44) Naproxen 1.07 (0.82-1.41) 1.37 (1.04-1.81)* Sulindac 1.49 (0.74-3.02) 1.31 (0.65-2.66) Riesgo Renal según tipo de AINE
- 66. Motivo de consulta • Síndrome dolor e inflamación articular poliarticular de: • Muñeca izquierda, rodillas y tobillo izquierdo • PA 126/86 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 3,29 VES 56 mm/h • Glicemia a86
- 67. Recomendaciones Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183
- 69. Recomendaciones y conclusiones Primera Elección en el manejo del dolor inflamatorio Sus riesgos pueden reducirse significativamente principalmente con el uso adecuado y la medidas preventivas. El reducir el riesgo en detrimento de la eficacia también genera un riesgo. Pero…… habrá más?
- 70. Los esteroides Mal usados hasta una jirafa se haría Cushingoide
- 71. Utilidad de los esteroides
- 72. Farmacocinética absorción 60-90% biodisponibilidad Piel IM Sinovial Oral 10% libre 80% Transcortina activació n conjugació n 90% eliminación renal droga inactiva Dexametasona pasa placenta 80 mg de PDN no supera el 10% de la producción de cortisol de un neonato Trends in Pharmacologic al Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118
- 73. Relación dosis y efecto 7,5 mg -30 mg Rango terapéutico de mantenimiento Enfermedad sub aguda 100 mg 250 mg Enfermedades que comprometen la vida del paciente 0% 50 % 100 % Porcenta je de saturaci ón de receptor esAllergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 78): S9-S13
- 74. Los esteroides Mal usados hasta una jirafa se haría Cushingoide
- 75. Antecedentes Menos de 7,5 mg de prednisona se define como baja dosis Posterior a la era de la terapia biológica se ha reducido en un 20% su utilización AR Colagenopatías PMR /AT Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Arthritis Rheum, 50, 08-17. Mayo Clin Proc, 24, 181-97. Pharmacol Ther, 96, 23-43 EULAR. 2007 Curr Op Rheum 2008; 20
- 77. Glucocorticoides humanos “puros” Glucocorticoides “sintéticos” Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Nomenclatura
- 79. El receptor Citoplasmático y su mecanismo de acción Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 68): S13-S18. Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 32–40
- 80. Efectos No Genòmicos Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118 Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 32–40
- 81. Efectos no genómicos GC GC GC GC Proteínas de Choque térmico M celular R celular Efectos rápidos y observable después de los 30 mg de prednisona Supresión del eje es mediado por este mecanismo Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 78): S9-S13 Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 32–40
- 82. Efectos Generales Genes de respuesta esteroide Interferencia de otras que actúan a nuclear Cambios en la permeabilidad vascular Activación y migración Liberación y efecto de mediadores GC ADN Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 68): S13-S18. Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 83. Efectos Celulares 6-24 horas Aumento de leucos Reducción de monocitos eosinófilos y basófilos Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 2003, Clin Exp Rheumatol, 21, 145-7. 2002, Ann Rheum Dis, 61, 718-22. 2003,, J Endocrinol, 178, 331- 7.
- 84. Efectos sobre los mediadores inflamatorios Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 68): S13-S18. Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 2003, Clin Exp Rheumatol, 21, 145-7. 2002, Ann Rheum Dis, 61, 718-22. 2003,, J Endocrinol, 178, 331- 7.
- 85. Mecanismo de acción. Receptor de glucocorticoides. Genes de respuesta esteroidea. ARNm Citoquinas NK rteceptor. NOS, cox2, endotelina PLA2. Lipocortina, Recep adrenérgicos, endonucleasas Hsp90 GR Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 2003, Clin Exp Rheumatol, 21, 145-7. 2002, Ann Rheum Dis, 61, 718-22. 2003,, J Endocrinol, 178, 331- 7.
- 86. Efectos de glucocorticoides en la inflamación . Genes de respuesta esteroidea. ARNm Disminuyen la producción de mediadores de la inflamación. Disminuyen el reclutamiento de células inflamatorias. Alteran la activación y proliferación de células inflamatorias. Hsp90 GR Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 2003, Clin Exp Rheumatol, 21, 145-7. 2002, Ann Rheum Dis, 61, 718-22. 2003,, J Endocrinol, 178, 331- 7.
- 87. Utilidad de los esteroides
- 88. Farmacocinética absorción 60-90% biodisponibilidad Piel IM Sinovial Oral 10% libre 80% Transcortina activación conjugación 90% eliminación renal droga inactiva Dexametasona pasa placenta 80 mg de PDN no supera el 10% de la producción de cortisol de un neonato Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118
- 89. Relación dosis y efecto 7,5 mg -30 mg Rango terapéutico de mantenimiento Enfermedad sub aguda 100 mg 250 mg Enfermedades que comprometen la vida del paciente 0% 50% 100% Porcentaje de saturación de receptores Allergy Clin Immunol 2013;132:1033-44. Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 78): S9-S13
- 90. Tratamiento: consideraciones Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 Advances in Therapy® Volume 24 No. 5, September/October 2007
- 91. Indicaciones específicas. 1. Diagnóstico y tratamiento de alteraciones de la función suprarrenal. 2. Estimulación y maduración fetal. 3. Trastornos no suprarrenales: manejo de la inflamación sistémica y local de origen inmunitario La indicación condiciona tipo y vía de administración del esteroide Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 92. Insuficiencia suprarrenal Evento que genera estrés Cuando se manifiesta la enfermedad Hidrocortisona 100 mg c/8h 50mg/dia FLUDROCORTISONA Hidrocortisona 20-30 mg c/día Mantenimiento o profilaXIS Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 83 (2013) 253–265
- 93. Indicaciones inmunitarias Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 94. Dosis Y vía de administración usual Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 95. Fisopatología Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 96. Inducción de Remisión Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 97. Forma de administrar DOSIS Misma cantidad fraccionada tiene el mismos efecto que dosis única. Enfermedades que comprometen la vida de paciente: 1mg/kg/dia de prednisona. Días alternos Vía Sistémica: oral, IM, IV Tópica: Ocular. Piel. Articular. Respiratorio Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 98. La seguridad de Los esteroides Bien usado salva, mal usado mata
- 99. Osteoporosis Mecanismo Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118
- 100. Osteoporosis Mecanismo Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 101. La fractura patológica Allergy Clin Immunol 2013;132:1019-30.) Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118
- 102. Osteonecrosis Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 103. Enfermedad Cardiovascular Dependiente del efecto mineralocorticoide Hipertensión y edema Dosis mayores de 40 mg de PDN. No con deflazacort. No con dexametasona Efecto metabólico por ateroesclerosis prematura EAC. Dosis Mayores de 10 mg PDN Agonismo simpático Hipertensión refractaría Dosis mayores de 10 mg de PDN. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 104. Piel Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 105. Riesgo Gastrointestinal 1 1.5 2 2.5 Gastritis, ulceración y hemorragia Asociados a esteroides Esteroides más seguros. Gastroprotección RR Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 106. Infecciones 10 mg al día 700 mg acumulada Riesgo es Bajo Infecciones tradicionale s y atípicas: P. Carini H. Zóster Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 107. Efectos Metabólicos glucosa Carbocinasa de fosfatoenolpiruvato Glucosa 6 fosfatasa Sintasa de glucógeno Secesión de insulina Lipolisis intracelular aterogenesis Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Am J Phys Med Rehabil. 2005;84:843-850... Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722. Clin North Am. 2005;25:451- 468. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;102:180-183. J Pharm Sci. 2003;92: 1521-1525. Allergy. 2005;60:665-670. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(1):CD001533. . Pediatr Nephrol. 2007;22:734-741. (-) deflazacort
- 108. Diabetes OR para DM Dosis de prednisona Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Advances in Therapy® Volume 24 No. 5, September/October 2007
- 109. Supresión de eje hipotalamo/hipofisis . CRH ACTH AMPc Esteroides. Cortisol. 25mg bid prednisona/ 5 días Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900
- 110. Neuropsiquiátrico Acatisia Insomnio Depresión psicosis Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Journal of Endocrinological Investigation2013 Vol: 36 Nro: 9 Págs: 775-780
- 111. Efectos secundarios y medidas Efectos inevitables Peso, labilidad emocional, insomnio Exacerbados por factores de riesgo Acné, Diabetes, Hipertensión, ulcera Cuando son usados a dosis supra fisiológicas Cushing, Insuficiencia suprarrenal, miopatía, osteonecrosis, infección. Efecto acumulativo Ateroesclerosis, cataratas, hígado graso osteoporosis Impredecible Glaucoma, pancreatitis, Pseudotumor, Psicosis Lo que se hace: Diagnóstico. Dosis y tiempo Drogas ahorradoras de esteroides. Prevención Ajustar factores de riesgo Ajustar manejo de la morbilidad Curr Op Rheum 2008; 20 Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 112. - Antecedentes y nomenclatura. - Describir y explicar los diferentes mecanismos de acción de glucocorticoides -Explicar los efectos de los glucocorticoides sobre las células inmunes y otros sistemas. -Elija un régimen de tratamiento adecuado para situaciones clínicas específicas -Evaluar los beneficios y los riesgos del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo . -Monitorear los efectos adversos de los glucocorticoides y terapia apropiada de protección objetivos
- 113. Que podemos hacer?
- 114. Los efectos adversos del tratamiento con glucocorticoides deben ser consideradas y discutidas con el paciente antes de iniciar el tratamiento con glucocorticoides. Este consejo debe ser reforzada al dar información sobre los riesgos y sus prevalencias muy frecuentes (> 1/10 pacientes), frecuentes (> 1/100), poco frecuentes (> 1 / 1000), muy poco frecuentes (> 1/10 000), muy raras (<1/100 000) Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 115. La dosis inicial , reducción de la dosis y dosificación a largo plazo dependen de la enfermedad subyacente reumática , actividad de la enfermedad , factores de riesgo y capacidad de respuesta individual del paciente . Los tiempos pueden ser importantes , con respecto a la ritmo circadiano de la enfermedad y la secreción natural de los glucocorticoides . PMR: dosis mas bajas menos recaídas y menos dosis de mantenimiento. Evidencia III AR: El esteroide a dosis baja es un DMARD Evidencia IA La relación factor de riesgo y eventos adversos es mayor en DM e HTA Evidencia IIB y III La administración circadiana es mejor evidencia IB Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 116. Cuando se decide iniciar tratamiento con glucocorticoides , comorbilidades y factores de riesgo de efectos adversos deben ser evaluados y tratados Para el tratamiento prolongado , la dosis de glucocorticoides se debe mantener a un mínimo , y una conicidad de glucocorticoides se debe intentar en caso de remisión o baja actividad de la enfermedad Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 117. Durante el tratamiento , los pacientes deben ser monitoreados para el peso corporal , la presión sanguínea , edema periférico , insuficiencia cardiaca , los lípidos del suero , glucosa y la presión ocular en función del riesgo , dosis de glucocorticoides del paciente individual y la duración . Si se inicia un paciente con prednisona > 7,5 mg al día y continúa con prednisona durante más de 3 meses , suplementos de calcio y vitamina D deben ser prescritos . Tratamiento antirresortivo con bifosfonatos para reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por glucocorticoides se debe basar en los factores de riesgo , incluyendo la densidad mineral ósea ( DMO) Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 118. Medidas Generales Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 119. . Los pacientes tratados con glucocorticoides y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) concomitantes deben administrarse medicamentos gastro-protector apropiado, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP) Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 891–900 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 120. Molecular and Cellular Endocrinology 380 (2013) 108–118 Trends in Pharmacological Sciences September 2013, Vol. 34, No. 9
- 121. Mil Gracias
Notas del editor
- Resumen En la práctica odontológica es frecuente el tratamiento farmacológico con analgésicos para mitigar el dolor en pacientes que han sido sometidos a algún procedimiento odontológico mayor, con el fin de prevenir o disminuir el dolor provocado con el procedimiento. Sin embargo, a la fecha no se puede hablar de un manejo estandarizado para todo tipo de pacientes y la investigación en la búsqueda del mejor tratamiento farmacológico es continua. Se presentan en esta revisión los aspectos fundamentales del dolor, las características del dolor dental, los diferentes fármacos y estrategias de manejo del dolor que se han utilizado en diferentes estudios clínicos y algunas recomendaciones.
- Evaluación de la eficacia analgésica en el dolor dental Existe hoy en día una enorme necesidad de modelos clínicos que reflejen de manera exacta y confiable la eficacia de una gran variedad de analgésicos. La remoción de los terceros molares impactados constituye el modelo clínico más ampliamente usado para evaluar la eficacia de analgésicos para dolor agudo dental, propuesto desde la década de los 70.57 Es un modelo aceptado, sensible y validado para evaluar la eficacia de analgésicos en humanos. 58-61 La extracción del tercer molar retenido induce dolor que generalmente es consistente en severidad, permitiendo una buena discriminación entre analgésicos débiles y fuertes.62 En términos de porcentaje, después de la remoción quirúrgica de terceros molares el 63% de los pacientes sometidos a este procedimiento experimentan un dolor moderado y el 37% restante un dolor severo antes de requerir terapia analgésica.63 La naturaleza del dolor y su duración hacen a este modelo de dolor uno de los mejores para evaluar la eficacia de una gran variedad de analgésicos, y que hoy en día es uno de los más utilizados. 42,63-71 Medición del dolor En la clínica, la medición del dolor es muy distinta a lo que sucede con el dolor experimental. En el dolor experimental es posible cuantificar la calidad y magnitud del estímulo; en cambio, en la clínica, la mayoría de las veces tanto la naturaleza como la intensidad del estímulo son desconocidos. A diferencia de otras variables como el pulso o la presión arterial no existe un método objetivo y directo que permita medir el dolor. El dolor es una manifestación clínica en donde el observador es incapaz de apreciar de manera directa; es el paciente el que comunica al clínico la presencia e intensidad de su dolor. Dado que la descripción del propio sujeto es quizás el mejor indicador de dolor, se han utilizado diferentes escalas que requieren de la colaboración del paciente para cuantificar su intensidad. Actualmente, existen diversos métodos para el diagnóstico del dolor clínico. Estos métodos pueden clasificarse en 3 categorías: 1. Medidas fisiológicas. Se llevan a cabo mediante el estudio de respuestas fisiológicas, como variaciones en la frecuencia cardiaca y respiratoria o la presión arterial. 2. Evaluaciones conductuales. Son indicadores de la experiencia dolorosa como: agitación, intranquilidad, nerviosismo, posturas corporales, expresiones faciales, etc. 3. Informes verbales. Consisten en conseguir información subjetiva por parte del paciente, por sus manifestaciones verbales o escritas. Los informes verbales son los métodos más usados en la evaluación clínica y en investigación. Estos informes, inclu40 Pozos GAJ y cols. Manejo del dolor dental www.medigraphic.com ESTE DOCUMENTO ES ELABORADO POR MEDIGRAPHIC yen las escalas descriptivas simples y la escala visual análoga (EVA), que ha demostrado ser uno de los instrumentos de medición más confiable, válido y sensible para el autoinforme del dolor. La EVA es hoy en día de uso universal. Es un método relativamente simple, que ocupa poco tiempo, aun cuando requiere de cierto grado de comprensión y de colaboración por parte del paciente. Tiene buena correlación con las escalas descriptivas, buena sensibilidad y confiabilidad, es decir, es fácilmente reproducible.72-77
- Los trastornos musculoesqueléticos son condiciones progresivas y se asocian frecuentemente con el dolor y la discapacidad. Tales condiciones representan una carga importante para la sociedad debido a suimpacto en la productividad y los costos del tratamiento. La artritis reumatoide (RA), la osteoartritis (OA) y trastornos de la columna (incluyendo el dolor crónico de espalda baja) se encuentran entre las condicionescon el mayor impacto. Aproximadamente el 14% de los consultas de atención primaria son por dolor o la disfunción de unetiología musculoesquelético [1]. Los AINE se utilizan ampliamente en el corto, mediano y a largo plazo en el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación causada por diversos trastornos [5]. Los AINE se encuentran entre los más comúnmente drogas prescritas en el mundo [6]. Estos fármacos se usan con frecuencia en la población de edad avanzada (70%) [6], y casi el 20% depacientes hospitalizados son tratados con AINE [5]. Sin embargo, los AINE no siempre son utilizados correctamente, yalgunos autores destacan la alta prevalencia de la inadecuada el uso de estos fármacos, especialmente en pacientes de edad avanzada [7].
- NSAIDs are categorized in different ways such as classification based on chemical structure (i.e. Table 1) (12) or based on selective inhibition of cyclooxygenase enzymes (i.e. Table 2) (13). The COX-2 selectivity of NSAIDs is reported differently depending on the method used. However, in general, NSAIDs are divided into two major groups: cyclooxygenase (COX) -2-selective inhibitors (COXIBs) and non-selective NSAIDs. Many NSAIDs have a chiral structure. Of those, only naproxen has been available as a single pharmacologically active enantiomer (Table 1). Other chiral NSAIDs are available as racemates with the main antiinflammatory and analgesic activities attributed to the S enantiomer (14). Ibuprofen is available worldwide as the racemate but S-ibuprofen is also marketed in some countries. In humans, the R enantiomer of some of the chiral NSAIDs is metabolized to the S enantiomer (15). In some species this enantiomeric inversion can be bidirectional (16).
- En estudios experimentales con ratones sin cox 1 bajo un estimulo inflamatorios la respuesta que se observó fue menor a placebo cuando se valoró el origen de las prostaglandinas en la repuesta inflamatoria se observó que la gran mayoría son de origen leucocitario sin embargo en ausencia de cox 1 la población de leucocitos es menor por lo que se piensa que el principal mecanismo quimitactico de estos leucocitos son las prostaglandinas en este caso evidentemente provenientes de la cox1.
- Fig. 1 – Schematic representation of major signal transduction pathways responsible for pain sensitization and activated by prostanoids. (A) Peripheral inflammation induces COX-2 and mPGES-1 both in the periphery and in the CNS through the action pro-inflammatory cytokines including IL-1b and TNFa. It is not exactly known what stimuli trigger COX-2 expression in the CNS, but apart from IL-1b, other cytokines and increased neuronal activity may be involved there. Arachidonic acid released from phospholipids of the cell membrane by phospholipases A2 serves as substrate for COX-2, which generates first PGG2 through COX activity and then PGH2 though peroxidase activity. PGH2 is the substrate for most terminal prostaglandin synthases including mPGES-1 and PGIS. Pain sensitization by members of the prostanoid family occurs both in the periphery and in the CNS, in particular in the spinal cord. PGE2 and PGI2 sensitize TRPV1 channels located on primary nociceptive nerve fibers (DRG neurons, first order neurons) through an interaction with EP1 and IP receptors. The activation of TRPV1 is facilitated through PKA and PKC-dependent phosphorylation. There is good evidence for the expression of other EP receptor subtypes (EP2, EP3C and EP4) in primary nociceptive neurons. (B) In the spinal cord dorsal horn, PGE2 acts on EP2 receptors located on intrinsic spinal cord neurons, where it leads to a PKA-dependent phosphorylation and inhibition of glycine receptors containing the a3 subunit. This subunit is distinctly expressed in the superficial layers of the dorsal horn, where primary nociceptive afferents terminate. PGE2 produced in the spinal cord may also act on the EP1 and EP3C receptors expressed on central terminal of primary nociceptive afferents. The physiological consequences of their activations are largely unknown.Prostanoids in nociception and pain Hanns Ulrich Zeilhofer a,b,* a Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Zurich, Winterthurerstrasse 190, CH-8057 Zurich, Switzerland b Institute of Pharmaceutical Sciences, ETH Zurich, Wolfgang Pauli Strasse 10, CH-8093 Zurich, Switzerland 1. Introduction Thirty-five years ago, the pioneering work of Sir John Vane and colleagues [1] has identified inhibition of prostaglandin synthesis as the dominant mechanism of action of acetylsalicylic acid (aspirin) and related non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). This inhibition occurs through the blockade of the two cyclooxygenases (or prostaglandin G/H synthases, EC 1.14.99.1), constitutively expressed cyclooxygenase (COX)-1 and inducible COX-2. Both enzymes convert arachidonic acid, which is released upon tissue damage and inflammation from cell membranes through activation of phospholipases A2, into the prostanoid precursors PGG2 and PGH2. Tissue-specific terminal prostaglandin synthases or isomerases then convert PGH2 into the different biologically active prostaglandins (PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 [prostacyclin]) and thromboxane A2 (TXA2), collectively called prostanoids. These prostanoids exert most of their actions via rhodopsinlike G-protein coupled receptors, which differ in their agonist selectivity, tissue distribution and signal transduction pathways. It is meanwhile generally accepted that both the desired effects (analgesia, antipyresis and the anti-inflammatory b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5– 1 7 4 a r t i c l e i n f o Keywords: Pain Nociception Prostaglandin Analgesia Mouse mutant NSAID a b s t r a c t Prostaglandins are lipid mediators produced by cyclooxygenases from arachidonic acid, which serve pivotal functions in inflammation and pain. Inhibition of their production is the major analgesic mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)— but also the source of most of their unwanted effects. While the development of selective inhibitors of inducible cyclooxygenase (COX)-2 (so called coxibs) has greatly reduced gastrointestinal side effects, the recent disappointment about a potential cardiovascular toxicity of COX-2-selective inhibitors has boosted interest in alternative targets. The discovery of several prostaglandin synthases and of distinct prostaglandin receptors has unraveled an unforeseen diversity within the prostanoid synthetic pathway. Behavioral and electrophysiological work in particular with genetically engineered mice meanwhile provides new clues to the role of different prostaglandins, prostaglandin synthases and prostaglandin receptors in pain pathways.
- La nocicepciónLa nocicepción, es la detección de daño en el tejido y el proceso que transforma el estímulo desencadenante de señales neuronales, está mediado por la generación y transmisión de señales eléctricas de los terminales nerviosos periféricos a lo largo de las fibras C no mielinizadas y fibras Aδ finas y mielinizadas, cuando son activados por los receptores que son sensibles por ejemplo a calor, el frío, los protones o los estímulos mecánicos. Múltiples receptores nociceptivos se encuentran en estas terminaciones nerviosas periféricas y pueden actuar individualmente o en colaboración para mediar una sensación particular dolorosa (Figura 4). En general, estos receptores son no selectivos de canales de cationes que se activan por cambios físico-químicos y no por alteraciones eléctricas de la membrana celular. Una vez activada, se abren para permitir que los iones de sodio y calcio fluyan en la terminal nerviosa, produciendo una corriente hacia el interior que despolariza la membrana. El mejor estudiado son receptores de la TRP (potencial receptor transitorio) de la familia, que incluye el receptor de capsaicina (TRPV1). Este receptor fue el primero en ser clonado y condujo a la identificación posterior de otros dentro de la familia de receptores. Tienen una estructura común que posee seis dominios transmembrana y funcionan como canales iónicos en la estimulación específica (Tabla 1). Como se resume en la tabla 1, la expresión de estos receptores no se limitan a tejido neural, y TRPV1 se encuentran en otros tejidos tales como los neutrófilos y mastocitos. Sin embargo, su alto nivel de expresión en los nervios, y la evidencia experimental del comportamiento de los ratones con deleciones de los receptores específicos apoyan fuertemente sus diferentes funciones en la nocicepción (revisado en [10])
- Diapositiva. COX-2 y la Sensibilización Periférica Secuencia de animación: (hacer clic izquierdo o bajar el cursor en la modo de presentación para mostrar el siguiente punto numerado. Favor de esperar que la animación se termine de ejecutar antes de hacer clic en el siguiente punto). 1. Nociceptor con el receptor Prostaglandina E (EP) y el canal de sodio resistente a la tetrodotoxina SNS/PN3 (aparece con la primera muestra de diapositiva). 2. La lesión tisular conduce a una expresión de COX-2 (aparecerá una bola roja seguida de dos grupos de texto después de un retraso de un segundo) 3. PGE2 producido por el COX-2 estimulará al receptor EP (aparecerán flechas y texto) 4. Se activan las proteincinasas A y C (PKA y PKC) y fosforilan a los canales de sodio SNS/PN3 (aparece texto seguido de una flecha y una “P” en el canal de sodio). 5. Esto permite un influjo de iones sódicos en el nociceptor, aumentando el potencial de membranas en reposo acercándolo al umbral de disparo (un estímulo más pequeño le causaría que se dispare y envíe la señal de dolor a la médula espinal). En efecto, se baja el umbral de disparo (los símbolos “+” que representan iones sódicos positivamente cargados se propagarían en el interior del nociceptor: entonces, dos grupos de texto aparecerían después de retrasos de un seg.).
- Las prostaglandinas son mediadores lipídicos que regulan gran variedad de respuestas fisiológicas, pero además su inducción puede responder a otras condiciones patológicas como la inflamación, el cáncer, el dolor y la fiebre. Las ciclooxigenasas que las producen son isomerazas unidas al retículo endoplásmico y codificadas po diferentes genes teniendo una homología de sus proteínas en más de un 60% y un pesos molecular de 70KD. El sitio catalítico de ambas tiene un homología de un 90% pero algunos cambios en su estructura pueden generar diferencias clínicas. Así bien una sustitución en la cox 1 de isoleucina a valina para la cox 2 permite una alteración en la accesibilidad de la cox 2 generándole un canal más flexible y una superficie de inhibición mayor (mas de un 25%). Isomerasas de la PG H2. En los sitios blanco de las prostaglandinas la PGH2 es transformada a las diferentes prostaglandinas por diferentes sintasas. Están descritas al menos 4 de ellas, 2 en el citoplasma y 2 en la membrana. Lo interesante es que estas enzimas necesitan cofactores para us estimulación que están relacionados con los niveles de cox 2 y Pg E2. En le caso de tromboxanos la generación del mismo depende de otro cofactor distinto que es el NK-E2. El receptor de Prostaglandinas. Todas las prostaglandinas tiene un receptor específico. El primero en aislarse y clonarse fue el del tromboxano, luego aparecen receptores para las prostaglandinas restantes. No de todos se conocen sus funciones pero en general están acoplados a la proteína G aumentando o no los niveles de AMPc o de IP3. Por ejemplo el receptor D2 participa en la quimiotaxis, expresión de células TH2, eosinófilos y basófilos. Los de las prostaglandinas E tienen mayor variabilidad, así el 4 y 4 están en todos los tejidos y el 1 y 2 en el riñón útero, estómago, y neurona tanto central como periféricos. 1.3 Mechanism of Action of NSAIDs The mechanism of action of NSAIDs was first described in 1971 by Vane and Piper who demonstrated that NSAIDs actually exert their effects through inhibition of prostaglandin and prostanoids biosynthesis by COX enzymes (3). Prostanoids including prostaglandins (PGs), prostacyclins and thromboxanes are inflammatory mediators that are derived from arachidonic acid in a series of reactions known as arachidonic acid cascade (23). COX isozymes are the first to convert arachidonic acid to prostaglandin (PG) G2 (4). Then, peroxidase metabolizes PGG2 to PGH2 which is, in turn, converted by tissue-specific isomerases to primary prostanoids including PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2, and thromboxane A2. Both therapeutic and adverse effects of NSAIDs are caused through inhibition of COX enzyme (2) and consequent blocking of the formation of PG and related compounds. Analgesic, antipyretic, and antiinflammatory effects of NSAIDs are attributed to the reduction in production of PGE2 and PGI2 (24). Two isoforms of COX (COX-1 and COX-2) have been discovered in 1991 (25-27). Recently a new variant of COX-1 denoted by COX-3 has been identified (28). However, its role has not been well understood (29). The selectivity of NSAIDs to inhibit the two COX enzymes is suggested, at least in theory, to govern their toxic profile (13). An inhibition of COX-2, the “inducible” enzyme blocks the conversion of arachidonic acid to inflammatory PGs that is thought to be the key to the most beneficial antiinflammatory effects of NSAIDs. An inhibition of COX-1, the “constitutive” enzyme, on the other hand, results in altered cell integrity that may cause GI side effects. In the meantime the ASA-like CV protection properties of NSAIDs are attributed to their COX-1 inhibitory action (27).
- Time-trends in gastroprotection with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) V. E. VALKHOFF*,, E. M. VAN SOEST, M. C. J. M. STURKENBOOM, & E. J. KUIPERS*,§ Departments of *Gastroenterology and Hepatology, Medical Informatics, Epidemiology and §Internal Medicine, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands Correspondence to: Dr V. E. Valkhoff, Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Centre, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands. E-mail: v.valkhoff@erasmusmc.nl Publication data Submitted 20 January 2010 First decision 4 February 2010 Resubmitted 11 February 2010 Accepted 24 February 2010 Epub Accepted Article 2 March 2010 SUMMARY Background Preventive strategies are advocated in patients at risk of upper-gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Aim To examine time-trends in preventive strategies. Methods In a study population comprising 50 126 NSAID users ‡50 years from the Integrated Primary Care Information database, we considered two preventive strategies: co-prescription of gastroprotective agents and prescription of a cyclooxygenase-2-selective inhibitor. In patients with ‡1 risk factor (history of upper-gastrointestinal bleeding ⁄ ulceration, age &gt;65 years, use of anticoagulants, aspirin, or corticosteroids), correct prescription was defined as the presence of a preventive strategy and under-prescription as the absence of one. In patients with no risk factors, correct prescription was defined as the lack of a preventive strategy, and over-prescription as the presence of one. Results Correct prescription rose from 6.9% in 1996 to 39.4% in 2006 (P &lt; 0.01) in high-risk NSAID users. Under-prescription fell from 93.1% to 59.9% (P &lt; 0.01). In the complete cohort, over-prescription rose from 2.9% to 12.3% (P &lt; 0.01). Conclusions Under-prescription of preventive strategies has steadily decreased between 1996 and 2006; however, 60% of NSAID users at increased risk of NSAID complications still do not receive adequate protection. Aliment Pharmacol Ther 31, 1218–1228 Alimentary Pharmacology & TherapeuticsAliment Pharmacol Ther 31, 1218–1228 a 2010 Blackwell Publishing Ltd 1218
- Durante varias décadas, la capacidad de los AINE para inducir daño significativo al intestino delgado fue mayormente desconocida, siendo eclipsado por la atención prestada a daño inducido por estos agentes en el estómago y proximalduodeno. La prevalencia y la importancia clínica de enteropatía por AINE sigue siendo en gran medida subestimada a pesar de que algunos estudios la ubican inclusive Enteropatía inducida con más frecuencia que la gastropatía por AINE [2,3].Pequeños daños y sangrado intestinal puede ser observado en aproximadamente el 70% de los usuarios de AINE crónicas [4,5], yen la mayoría de los pacientes la lesión es sub-clínica [6].La anemia por deficiencia de hierro es una primera presentación común de Enteropatía por AINE, y graves complicaciones pueden incluir hemorragia masiva, perforación y estenosis, a veces que lleva a la muerte [2,6,8].La aspirina es el AINE más utilizado, y es una causa muy frecuente de la pequeña hemorragia intestinal. En los Estados Unidos y Europa, en más de 50% de los casos, la aspirina ha sido identificado como el precipitador de la hemorragia GIdando lugar a los ingresos hospitalarios [3,9,10]. Este daño del intestino delgado parece ocurrir con más frecuenciacuando la aspirina con cubierta entérica [8,11]. En un ensayo clínico reciente que involucró a más de 1.200 pacientes tomar aspirina y otra terapia antiplaquetaria para cardiovascular , la hemorragia digestiva baja se encontró que producirse 3 veces más frecuentemente que la hemorragia GI superior [12].La patogénesis del daño del intestino delgado inducida por aspirina difiere en varios aspectos a la de la ulceración causadapor otros AINE (discutido en más detalle a continuación).Mientras que algunos inhibidores selectivos de la COX-2 producen menor daño gastroduodenal en algunas circunstancias,la promesa de estos medicamentos ha sido en gran medida sin cumplirse [16,17] estos pueden causar daño del intestino delgado y sangrado (el último efecto es algo sorprendente dados los efectos inhibitorios mínimos estos fármacos de estaslos medicamentos en función de las plaquetas). Existen problemas para reconocer esta patología por: En primer lugar, es más difícil de detectar pequeños daños del intestino que la inducida por AINE en el estómago yduodeno proximal: &quot;&quot;[2]. En segundo lugar, existe una pobre correlación entre AINE daño del intestino delgado y clínicos síntomas.El granmayoría de los AINE-enteropatía es sub-clínica [6], y cuando hay síntomas, éstos son en gran parte no específica(incluyendo la anemia por deficiencia de hierro, sangre oculta, diarrea, hipoalbuminemia y la mala absorción de la vitamina B12 y / o ácidos biliares). En tercer lugar, algunos investigadores han argumentado que el foco de las grandes empresas farmacéuticas en ladesarrollo de fármacos &quot;gastroprotectoras&quot;, como H2RA, PPI y supuestos medicamentos gástrica ahorradores de potasio (selectivos de la COX-2 inhibidores, pro-fármacos AINE) ha dado lugar a una preocupación de los médicos e investigadores con el estómago y proximal duodeno, a expensas de la consideración de la efectos perjudiciales de los AINE en el pequeño (y grande) intestino. El hecho de que no son de probada eficaciatratamientos para el AINE-enteropatía probables también contribuyea la falta de reconocimiento de esta condición grave [7]
- Es también el caso de que los trastornos tales como la artritis reumatoide, la obesidad y la diabetes puede aumentar la susceptibilidad del paciente a la GI (y otros) efectos adversos de los AINE [27-29].Por otra parte, estos pacientes a menudo se toman una serie de diferentes fármacos, que también pueden afectar a la susceptibilidad a lesiones AINE-GI y sangrado. La polifarmacia Ahora es un lugar común, incluso en pacientes que no tienentrastornos distintos de aquel para el cual la terapia con AINE es se indica. Considere la posibilidad de un trastorno como la osteoartritis, que es más común en los ancianos. Las enfermedades cardiovasculares son común en este grupo de pacientes, a menudo llevando a coprescripción de la aspirina en dosis bajas ya veces anticoagulantes. Bajas dosis de aspirina también se coprescribed frecuencia con inhibidores selectivos de la COX-2 y convencionalesAINE debido a su preocupación por la elevada riesgo de eventos cardiovasculares graves en pacientes que tomanesas drogas [30]. Por supuesto, la co-administración de bajas dosis de aspirina junto con un inhibidor selectivo de la COX-2 elimina esencialmente toda ventaja, en términos de superior GI seguridad, del inhibidor selectivo de la COX-2 en comparación a un AINE convencional [15,31-33]. Para reducir el esperadotoxicidad del tracto GI superior de la combinación de un AINE y dosis bajas de aspirina, los IBP se prescriben también.De hecho, ahora hay de dosis fija, con cubierta entérica, la combinación tabletas disponibles que contienen un NSAID y unPPI [34]. Si bien existe una fuerte evidencia de la reducción de los IBP la gravedad del daño y sangrado en el estómago yduodeno, donde el papel de ácido en la producción de daño se ha demostrado claramente [1,35], no hay evidenciapara sugerir que un PPI (u otro fármaco anti-secretora) reduciría la gravedad de la enteropatía inducida por AINE.De hecho, los fármacos antisecretores, se han descrito como &quot;Inútil ya sea en la prevención o el tratamiento de lesiones de la mucosa“ inducida por AINE en el intestino [36]. Vale la pena repetirque la mayoría de los daños y el sangrado causado por AINE se produce en el intestino delgado, distal al ligamentode Treitz [3,13].El uso de un modelo de rata, se intentó replicar común escenarios clínicos de la polifarmacia para determinarlos efectos en el intestino delgado [37]. Los grupos de ratas fueron tratados con combinaciones de dosis de anti-inflamatorios de los AINE (naproxeno, celecoxib o una placebo de hidrógenosulfuro de NSAID que libera, ATB-346) [38], un IBP (omeprazolo lansoprazol) y una dosis antitrombótico de la aspirina.En las ratas que recibieron sólo los AINE, los niveles de pequeña Deshacer cambios Alpha daño intestinal y sangrado eran cifras muy bajas ( 1 y 2). Sin embargo, cuando se co-administra con un IBP o con la aspirina de baja dosis, los niveles de intestino delgadodaños y sangrado en ratas tratadas con naproxeno o celecoxib aumentó significativamente (Figuras 1 y 2). esteefecto ha sido confirmado en un estudio reciente realizado por Satoh et al [39]. La combinación de un AINE tanto con un IBP y dosis bajas de aspirina resultó en daños ysangrado (este último se puso de manifiesto post-mortem y también por disminuciones marcadas en el hematocrito). ATB-346 no lo hicieron producir daño del intestino delgado solo o en combinación con un IBP y / o dosis bajas de aspirina (Figura 2). A continuación realizó experimentos para tratar de determinar los mecanismos subyacentes a la exacerbación de intestino delgadodaños por los IBP. Como se discute en más detalle a continuación, existe evidencia de que las bacterias que residen en el intestino delgado jugar un papel importante en la patogénesis de AINE-enteropatía. Dada la evidencia de que la marcadasupresión de la secreción de ácido gástrico por los IBP puede alterarel número de bacterias en el intestino delgado [40-42], que se centraron nuestra investigación sobre los posibles cambios en intestinal microbiota. El tratamiento de ratas con omeprazol dio como resultadoen un cambio dramático en los tipos de bacterias en el intestinointestino (disbiosis). En particular, hubo una marcada reducción de la Actinobacteria, en particular de bifidobacterias
- Se han proporcionado pruebas convincentes de los modelos animales de pleuresía que muestra la misma, y la identificación específica de la COX- Prostanoides 2-derivados que contribuyeron significativamente a down-regulación de la inflamación. Serhan et al [64] describe un familia de mediadores lipídicos no reconocidos anteriormente (lipoxinas,resolvinas, protectinas), algunos de los cuales se derivaron de COX-2, que actúan a varios niveles de la inflamaciónpara &quot;apagar&quot; la inflamación y permiten una restauración coordinado de la homeostasis tisular [65].Lo mismo ocurrió en el tracto GI, as-2 derivado COX No se encontraron prostanoides contribuir significativamente al mantenimiento de la integridad del tejido, a la reparación de la mucosa resolución de la lesión y de la inflamación a [58]. Por lo tanto, la COes la isoforma que produce PGs en los márgenes de gástrica úlceras, que contribuyen significativamente a la curación de las úlceras [66,67]. En el colon, las prostaglandinas derivadas de COX-2 juega un papel muy importante en la inflamación abajo de la regulación y la promoción de la reparación de la lesión de la mucosa [52,68,69].Supresión de la actividad de la COX-2 se ha demostrado que exacerbar colitis experimental [52,69]. En efecto, la COX-2 es hasta reguladas en todo el tracto GI cuando el tejido está lesionado o cuando hay insuficiente producción de PG a través de la COX-1 [52,63,70].Por ejemplo, la COX-2 se induce rápidamente en el estómago en respuesta a la supresión de la COX-1 por la aspirina [70], y se ayuda a mejorar la defensa de la mucosa en tales circunstancias.Uno de los mecanismos por los cuales esto se logra es a través de la producción, a través de la COX-2, de un potente gastroprotector y la sustancia anti-inflamatoria, 15-epi-lipoxina A4[71,72]. La inducción de daño en el estómago, en ausencia de cualquier otro reto tóxico, requiere la supresiónde tanto la COX-1 y COX-2 [62], y esto también parece haber el caso en el intestino delgado [63].Los estudios clínicos muestran que generalmente selectivos de la COX-2 inhibidores producen lesiones menos gastroduodenal y hemorragia que los AINE convencionales, pero el pequeño intestinoel daño puede no diferir sustancialmente entre los dos sub-clases de los AINE. Por ejemplo un estudio producido en los pacientes en AINE a largo plazo o selectiva COX-2 terapia con inhibidores, y el hallazgo clave fue que Los AINE y los inhibidores selectivos de la COX-2 produjeron comparable niveles de daño pequeño intestino (intestino delgado se observó lesión en 50% de los pacientes tratados con unselectivos de la COX-2 inhibidor frente a 62% de las patentes tratados con un AINE convencional; no significativamente diferente). Mientras que la supresión de la actividad de la COX contribuye sin dudaa la patogénesis de la enteropatía por AINE, es claro que otros factores probablemente desempeñan un más significativopapel. Supresión de la actividad de la COX probablemente contribuye a este trastorno principalmente a través de la alteración de la reparación procesos, tales como la angiogénesis [74], y a través de la inhibición de la agregación plaquetaria, lo que lleva a la hemorragia. Este último efecto, sin embargo, es más evidente con la aspirina, que irreversiblemente inhibe la COX-1, y con los AINE que los tiene una vida media larga.
- Varias observaciones sugieren un papel importante para la bilis y para la circulación enterohepática de los AINE en la patogénesis de AINE-enteropatía (Figura 3). La ligación de el conducto biliar en ratas impide intestinal inducida por AINEdaños [75-78]. También ha habido informes de que los AINE que no vuelva a circular enterohepatically no causandaño del intestino delgado [52,75], aunque la aspirina es un notable excepción, al menos cuando se administra por vía intraduodenal o en una formulación con recubrimiento entérico [11,78]. Además, en ratas que carecen la bomba de exportación de conjugado hepatocanalicular, el cual que se requiere para la excreción de los AINE en conjugadosla bilis, pero no para el flujo de bilis en sí, daño intestinal inducida por un AINE (diclofenaco) se impidió [79]. Por otro lado, la inducción de la expresión más alta de la exportar bomba agravada daño intestinal inducida por AINE [79]. Un número de estudios han demostrado que un combinación de un AINE y la bilis es perjudicial para intestinalcélulas epiteliales [80,81] y las células no GI [82]. Es digno de mención que en todos estos estudios, era ácidos biliares secundarios que fueron encontrados, en combinación con los AINE, como efectiva en las células perjudiciales. Por otra parte, se ha demostrado que la administración de un AINE para ratas resultados en el aumentoconcentraciones de ácidos biliares secundarios en la bilis [83].Por lo tanto, cuando un AINE recircula enterohepatically, la epitelio intestinal está expuesto repetidamente a un perjudicialla combinación de AINE y la bilis. Si este fuera el principal mecanismo de lesión en enteropatía por AINE, Sin embargo, se podría esperar para ver las úlceras producidas en las concentraciones más altas de AINE y la bilis haría pueden encontrar (es decir, cerca del esfínter de Oddi), mientras que el lesión de tejido más grave se concentra en la más distalpartes del intestino delgado [54]. Se ha sugerido que los sitios de ulceración corresponden a los sitios de AINEreabsorción, y relacionados con el desconjugación del AINE en esos sitios por bacteriana β-glucuronidasas [79,84-86]
- Hay una gran cantidad de evidencia de que las bacterias intestinales contribuyen a la patogénesis de la enteropatía por AINE, pero no queda claro si hay un papel principal, iniciando el daño a los tejidos, o sólo un papel secundario, lo que agrava la lesión tisular y obstaculizar reparación. Una de las observaciones fundamentales que llevan a algunos a proponer un papel primordial de las bacterias en la enteropatía por AINE es que las ratas y ratones de-sarrollar poco o ningún daño intestinal cuando se les da un AINE libres de gérmenes, pero cuando colonizadas por bacterias gram-negativas, estos ani-males se vuelven susceptibles a enteropatía por AINE [87,88]. Varios estudios han documentado cambios dramáticos en los tipos de bacterias en el intestino delgado después de AINE administración, con el aumento de las bacterias gram-negativas que se observan generalmente, y la consecuente reducción en las bacterias gram-positivas [89-93] . En algunos estudios, parece ser un factor de enriquecimiento de bacterias específicas, tales como Enterococ-CUS faecalis, Clostridium, Bacteroides y de Escherichia coli (E. coli) [89-91]. Un número de estudios informó efectos protectores de los antibióticos contra la enteropatía por AINE, en particular cuando los antibióticos fueron eficaces en la reducción del número de bacterias gram-negativas [88,89,93,94]. Del mismo modo, algunos Probiot-ICS se han reportado para reducir la gravedad de la enteropatía por AINE, especialmente cuando se evitan los aumentos en el número de bacterias gram-negativas en el intestino [93,95,96]. A pesar de un número considerable de estudios que examinan la contribución potencial de las bacterias a enteropatía por AINE, persiste la falta de una clara evidencia de un papel primario de las bacterias en la iniciación de la lesión tisular. Las bacterias colonizan rápidamente sitios de ulceración y pueden interferir con la curación de la úlcera [97,98]. En uno de los primeros trabajos sobre la patogénesis de la enteropatía por AINE, Kent et al [89] comentó &quot;ya que los antibióticos no previenen completamente la ulceración, creemos que estos agentes reducen la gravedad de la lesión, permitiendo la curación para iniciar antes &quot;. Una conclusión similar fue dibujado por Yamada et al [99]. La importancia aparente de las bacterias gram-negativas en la patogénesis de la enteropatía por AINE es consistente con informes de un papel de lipopolisacárido (LPS) en la conducción de la inflamación y el deterioro de la cicatrización de la úlcera tejido. Hagiwara et al [91] mostró que muertas por el calor de E. Coli y sus LPS purificado causados &quot;deterioro&quot; de las úlceras inducidas por AINE ileales, pero no podrían causar úlceras sí mismos en la ausencia de la AINE). Koga et al [94] informaron de que la administración sistémica de LPS invirtió los efectos beneficiosos de un antibiótico en la reducción de la severidad de la enteropatía por AINE en ratas, y demostró, además, que la función de células T no era necesario para los AINE a la ulceración intestinal en-Duce . Watanabe et al [93] demostraron que los ratones que carecen del receptor de la endotoxina, toll recep-tor-4, desarrollado mucho menor (alrededor del 80%) intestinal daños cuando se administra un AINE que sus contrapartes normales. Estos datos son una vez más consistente con la noción de que las bacterias desempeñan un papel secundario en la enteropatía por AINE, ex exacerbar la lesión tisular e interferir con la curación de la úlcera. Estos efectos pueden ser en parte atribuible a la activación de los neutrófilos en la microcirculación de la mucosa, que se ha demostrado que contribuyen significativamente a la ulceración [100-104], y la generación local de factor de necrosis tumoral-alfa puede ser uno de los principales factores desencadenantes que conduce a neutrófilos reclutamiento y / o activación [93,105-107]. Como se mencionó anteriormente, una de las observaciones importantes que apoyan un papel importante de bacterias en la patogénesis de la enteropatía por AINE que era libre de gérmenes ani-males no se desarrollan pequeñas lesiones intestinales importantes después de la administración de AINE [75-78]. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la ligadura del conducto biliar bloquea la secreción de la bilis y la circulación enterohepática de los AINE, ambos de los cuales han sido implicados en la lesión intestinal por estos fármacos (Figura 3). La conversión de los ácidos biliares primarios a los ácidos biliares secundarios es dependiente de las enzimas bacterianas intestinales. Por lo tanto, los animales libres de gérmenes carecen de ácidos biliares secundarios. Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los estudios que han demostrado que los ácidos biliares (solo o en combinación con un AINE) pueden causar daño a las células epiteliales intestinales han utilizado secundaria, en lugar de los ácidos biliares primarios [80,81]. Por otra parte, la re-absorción de los AINE en el intestino delgado distal es dependiente en gran medida de la actividad β-glucuronidasa bacteriana, que de-conjugados de AINE-glucurónidos, permitiendo que el AINE para ser transportados a través del epitelio [84]. La circulación enterohepática de los AINE es insignificante en los animales que carecen de bacterias intestinales, lo que resulta en la disminución de la exposición del intestino para el AINE, y por lo tanto se redujo la lesión tisular. Recientemente, Loguidice et al [85] demostraron que un inhibidor de la β-glucuronidasa bacteriana podría reducir significativamente la severidad de la lesión intestinal pequeña diclofenaco inducida en ratones. β-glucuronidasa se ha demostrado que se expresa en Clostridium, Peptostreptococcus, Staphylococcus y E. coli [85108
- En contraste con los daños de los AINE a nivel gastrodudenal, donde están disponibles para proporcionar protección a un paciente varias opciones, hay tratamientos y estrategias de prevención de la enteropatía por AINE han demostrado de manera convincente que pueden ser efectivas como las descritos anteriormente, los IBP proporcionan superior GI protección contra los AINE, pero empeorará enteropatía por AINE en los animales, y no hay pruebas de que el mismo es el caso de los seres humanos. El misoprostol, metronidazol y sulfasalazina todos se han sugerido para ser beneficioso en el tratamiento o prevención de la enteropatía por AINE en los seres humanos, pero los estudios que sugieren esta tenido limitaciones significativas (de etiqueta abierta, no se controla, y / o tamaños de muestra pequeños) [22 ,24,109-111]. Misoprostol, H2RA y sucralfato resultaron ser en efectivo en la reducción de la permeabilidad intestinal inducida por AINE en los seres humanos [112,113], aunque en una, estudio abierto misoprostol reduce la permeabilidad intestinal elevada inducida por indometacina [114]. Con base en los datos en animales que muestran los efectos beneficiosos de metronidazol en la reducción de AINE-enteropatía [99], Bjarnason y col [24] realizó un estudio de etiqueta abierta humana de los usuarios crónicos de NSAID. Los pacientes tomaron metronidazol durante 2-12 semanas, mientras conti-nuar su tratamiento con AINEs. Los criterios de valoración fueron la excreción fecal de 51Cr eritrocitos y neutrófilos marcados con 111 In-etiquetados. Ambos marcadores se redujeron significativamente durante el tratamiento con metronidazol, lo que los autores con-cluyen que &quot;estos resultados sugieren que los neutrófilos es la principal célula efectora perjudicial en inducida por NSAID en-teropathy&quot; y que el quimioatrayente principal &quot;puede ser un microorganismo sensible a metronidazol&quot;. Las observaciones de estudios en animales que AINE-enteropatía fue acompañada por cambios dramáticos en números y tipos de bacterias intestinales conducido a un número de estudios sobre el valor potencial de los probióticos para el tratamiento o prevención de la enteropatía por AINE. En estudios en ratas, Kinouchi et al [95] demostraron que Lactobacillus acidophi-lus y bifidobacterias administración adolescentis redujo notablemente la gravedad de la ulceración ileal inducida por AINE. Syer et al [96] también mostró un marcado efecto protector de bifidobacterias adolescentis en un modelo de rata de AINE-enterop-athy. Sólo dos ensayos clínicos de un probiótico para la enteropatía por AINE se han reportado hasta la fecha. Montalto et al [115] realizaron un doble vínculo, aleatorizado, placebo-controlado de VSL # 3, una formulación probiótica que consta de 8 diferentes bacterias vivas. Los voluntarios recibieron indometacina al día durante 4 d, y los niveles de calprotectina fecal fuera el punto final. Los voluntarios tratados con placebo exhibieron niveles notablemente elevados de calprotectina fecal durante el pe-RIOD de tratamiento con indometacina, mientras que durante el tratamiento con VSL # 3 los niveles de calprotectina fecal permanecieron dentro del rango normal. En un estudio realizado por Endo et al [116], 25 pacientes con inexplicables anemia por deficiencia de hierro que había estado tomando aspirina con cubierta entérica de dosis baja más omeprazol durante más de 3 meses se les administró Lactobacillus casei (L. casei) o placebo durante 3 mo mientras continúa la aspirina y el tratamiento con omeprazol. VCE al final del período de tratamiento mostró una reducción significativa de rupturas de la mucosa y la &quot;puntuación de la endoscopia de cápsula&quot; en el grupo de re-receptora L. casei. Los resultados de este pequeño estudio clínico son consistentes con un estudio de la L. casei (cepa Shirota) en un modelo de rata de la enteropatía inducida por indometacina [117]. El tratamiento oral de voluntarios sanos con lactoferrina recombinante ha demostrado reducir los cambios inducidas por indometacina en pequeña permeabilidad intestinal [120]. Sin embargo, en este estudio a corto plazo, sólo se observó un incremento muy modesto en la permeabilidad intestinal, con sólo una única administración de lactoferrina que habría sido poco probable que haya afectado significativamente la microbiota intestinal. Rebamipida es un derivado de quinolinona que se utiliza para promover la curación de las úlceras gastrointestinales y para la protección de la mucosa. Su mecanismo de acción no está totalmente bajo-resistido, aunque parece estimular la secreción de moco y la síntesis de PG [121] y para eliminar los radicales libres derivados del oxígeno [6]. Se ha demostrado reducir significativamente la severidad de la enteropatía inducida por AINE en ratas [122]. Niwa et al [123] realizaron un estudio piloto en humanos sanos para examinar la eficacia de rebamipride en la prevención de la enteropatía por AINE. Los voluntarios recibieron placebo o rebamipride junto con diclofenac durante 7 días. El intestino delgado se examinó al final del estudio por el VCE. Se observó daño en 8 de los 10 del grupo tratado con placebo (2 úlceras, sangrado 1), pero en sólo 2 de los 10 del grupo de re-bamipide tratado (sin úlceras o sangrado). Sin embargo, un estudio más grande de voluntarios sanos tratados durante 14 días con un AINE (diclofenaco), un IBP (omeprazol) y, o bien rebamipida o placebo, no a un detectar un beneficio significativo de rebamipida en términos de la reducción de la incidencia de la mucosa intestinal daño [124]. Se necesitan estudios más grandes de rebamip-ide, ideal en los pacientes que reciben tratamiento con AINE por un trastorno inflamatorio, para aclarar si este medicamento tendrá beneficio en la reducción de la incidencia y / o severidad de la enteropatía por AINE. Los estudios realizados en modelos animales han sugerido otros enfoques posibles para la prevención de la enteropatía por AINE, pero aún no se han evaluado en humanos. Por ejemplo, en un modelo de ratón de daño intestinal inducida por indometacina aguda, Yasuda et al [125] encontraron que los antagonistas de los receptores D2 de la dopamina reducen la gravedad del daño, y estos efec-tos fueron mediados a través de la activación de las vías anti-inflamatorios endógenos mediada por los receptores de acetilcolina nicotínicos a7-a través, como se había observado anterior-mente [126]. Utilizando el mismo modelo, Kato et al [127] demostraron que ciertos receptores de 5-HT podrían modular la susceptibilidad a la enteropatía por AINE. Se informó de que los antagonistas del receptor 5-HT3 (ondansetrón y ramosetron) reducen dependiente de la dosis daño intestinal, mientras que un antagonista de 5-HT4 (GR113808) agrava el daño. A 5-HT4 agonista (mosaprida) redujo significativamente el daño. Al igual que en el caso de protección con los receptores de dopamina D2 los antagonistas, los autores sugirieron que los efectos beneficiosos del agonista de 5HT4 pueden ser mediados a través de la activación de los receptores de acetilcolina nicotínicos a7-. También ha habido estudios que demuestran un aumento significativo de la actividad motora intestinal después de la administración de AINEs, y han sugerido que esto contribuye a la generación de lesiones, pero los enfoques farmacológicos orientación de esta 5-HT/a7
- Las plaquetas maduras solo contiene Cox 1 las cuales se encargan de producir tromboxanos principales sustancias encargadas de la vasocontriccion y agregación plaquetaria. Solo en estados inflamatorios importantes se producen gran catidad de magacariocitos los cuales si son capaces de producir cox2 teniendo una via alterna de produccion de tromboxanos, esto se ha observado en enfermedades como la Ar y el Lupus. Ademas despues de un periodo prolongado de inhibicion de la produccion de tromboxanos y PG por lagun aines se puede dar una liberacion bruzca de prostaglandinas y TXA2 aumentando el riesgo de un fenomeno trobótico. La vida media de un tromboxano es segundos (30). Las prostaglandinas se producen en la parede endotelial y musculo liso normamente por la cox 1 y solo en una pequeña cantidad por la cox 2. Por estimulo de sius receptores IP inhiben la agragacion plaquetaria y favorecen la dilatacion de los vasos sanguineos. Se necesitan bajas concentraciones para que se inhiba la agregacion y un poco mas añltas para inhibir la adhesión. Es por esto que la prostaciclina permite que la splaquetas reparen una lesion endotelial pero limitan el trombo. Estudios inmunoquimicos han demostrado que la produccion endotelial de cox 2 en vaso sanguineo normal es bajo y esta solo se va a observar si existen estimulos de lesion endotelial o afectacion del flujo sanguíneo. Con a la aprición de inhibidores selectivos como el celecoxib y el rofecoxib se planteo que el disbalance entre la produccion de tromboxanos mediado por la cox 1 y las prostaciclina mediada por la cox 2. sin embargo muchos de los estudios de riesgo cardiovasculatr no hamn podido relacionar la selectividad de este grupo con mayor tendencia a fenomenos sino como un fecto global. Ademas de que esta teoria se ha modificado por conceptos que inclusive previamente eran básicos. Producción de prostaciclina mediada por cox 1. En respuesta a la inhibición de la cox2 los recetores de Pg I2 se vuelven mamás sensibles ai inhibirse un deleción genética Activación de sistemas emergentes como el oxido nitrico y las bradiquininas. Sin meargo la exposisción prolongada la el rango de producción de tromboxanos puede revertir estos mecanismos protectctores y luego favorecerse fenomenos protromboticos que podrian estar rerlacionados con la selectividad del medicamento de acuerod al estimulo de la prostaciclina o no.
- It is estimated that 1-5% of NSAIDs users may develop renal adverse effects (4). Both acute (ARF) and chronic (CRF) renal failure can be caused by NSAIDs (80). Various forms of renal failures caused by NSAIDs have been observed including acute deterioration of renal function, renal papillary necrosis, acute interstitial nephritis, hyperkalemia and sodium and fluid retention (81, 82). Acute form of these side effects are dose/duration-dependent and usually reversible. However, sometimes they result in chronic renal failure. Indeed, it appears that a history of acute renal failure renders the patient more prone to the chronic version of the complication (9). All major prostanoids including PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2, and thromboxane A2 are synthesized in the kidney (36). Both PGE2 and PGI2 are important in renal function (37). PGE2 which is located in nephrons, the renal medullary interstitial cells and the collecting tubules, is a vasodilator and plays a major role in excretion of salt and water by the kidney. PGE2 binds to a form of G-proteincoupled receptor known as the prostaglandin-E (EP) receptor (38). Four forms of EP receptors have been identified, EP1-4 (23). PGI2 exerts its effect by binding to EP receptor and functions as a vasodilator in the kidney (36).
- It is estimated that 1-5% of NSAIDs users may develop renal adverse effects (4). Both acute (ARF) and chronic (CRF) renal failure can be caused by NSAIDs (80). Various forms of renal failures caused by NSAIDs have been observed including acute deterioration of renal function, renal papillary necrosis, acute interstitial nephritis, hyperkalemia and sodium and fluid retention (81, 82). Acute form of these side effects are dose/duration-dependent and usually reversible. However, sometimes they result in chronic renal failure. Indeed, it appears that a history of acute renal failure renders the patient more prone to the chronic version of the complication (9). All major prostanoids including PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2, and thromboxane A2 are synthesized in the kidney (36). Both PGE2 and PGI2 are important in renal function (37). PGE2 which is located in nephrons, the renal medullary interstitial cells and the collecting tubules, is a vasodilator and plays a major role in excretion of salt and water by the kidney. PGE2 binds to a form of G-proteincoupled receptor known as the prostaglandin-E (EP) receptor (38). Four forms of EP receptors have been identified, EP1-4 (23). PGI2 exerts its effect by binding to EP receptor and functions as a vasodilator in the kidney (36). Eur I Clin Pharmacol. 2009 Mar;65(3):223-30. Eur I Clin Pharmacol. 2009 Mar;65(3):223-30.
- Nonselective and Cyclooxygenase-2-Selective NSAIDs and Acute Kidney Injury Wolfgang C. Winkelmayer, MD, ScD, MPH,a,b Sushrut S. Waikar, MD, MPH,b Helen Mogun, MS,a Daniel H. Solomon, MD, MPHa,c aThe Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacoeconomics, bRenal Division, cDivision of Rheumatology, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass. ABSTRACT OBJECTIVE: The association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acute kidney injury is well established, but it is less clear whether this risk is focused with specific agents. We undertook a large pharmacoepidemiologic analysis of the risk of acute kidney injury among older adults using nonselective NSAIDs or cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors. METHODS: Medicare beneficiaries from 2 large states with drug benefit were eligible for study. Patients were included if they filled a prescription for a nonselective NSAID or COX-2 inhibitor after more than 6 months without any such prescriptions and without a previous diagnosis of acute kidney injury. Incident acute kidney injury was ascertained from hospitalization claims within 45 days of initiating nonselective NSAID or COX-2 inhibitor therapy. Adjusted proportional hazards models estimated the relative risk of acute kidney injury associated with each agent compared with celecoxib. RESULTS: We included 183,446 patients whose mean age was 78 years; 80% were women. Acute kidney injury was identified in 870 (0.47%) of nonselective NSAID or COX-2 inhibitor users. The agents with significantly elevated risk compared with celecoxib were indomethacin (rate ratio [RR] 2.23; 95% confidence interval [CI], 1.70-2.93), ibuprofen (RR 1.73; 95% CI, 1.36-2.19), and rofecoxib (RR 1.52; 95% CI, 1.26-1.83). These findings were robust in several subgroups. CONCLUSION: Acute kidney injury requiring hospitalization is a relatively rare adverse event among older adults after initiation of nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitor treatment, observed in approximately 1 in 200 new users within 45 days. There seems to be a marked gradient of risk for acute kidney injury across agents, specifically for indomethacin, ibuprofen, and rofecoxib. © 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. • The American Journal of Medicine (2008) 121, 1092-1098
- Correlación entre la dosis de GC ,efectos y terapéuticamente deseadosefectos adversosEl objetivo principal de un GC éxitoterapia es un tratamiento suficiente de la subyacente a la enfermedad y reducir al mínimo la dosis de la GC administrada con el fin de prevenir la aparición de efectos adversos . Por lo tanto , las &quot;dosis baja&quot;la terapia de glucocorticoides , es decir, prednisoneequivalent dosis de menos de 7,5 mg por día , es considerado como el óptimo mantenimiento terapia para muchos pacientes con enfermedades reumáticas que requieren el uso de GC ( 20 ) . Estas dosis orales dan como resultado una saturación de la GCR de menos de 40-50 % y se sabe que como resultado efectos adversos más leves ( 10 , 17 , 21 ) . La saturación del receptor Más de 50 % es visto con dosis equivalente de prednisona de 7,5 a 30 mg por día . Llamado así – El &apos; Dosis medias &apos; se pueden dar inicialmente en enfermedades reumáticas crónicas primarias , pero se sabe que tienen dependiente de la dosisy efectos adversos considerables si utilizados por largos periodos de tiempo ( 2 , 18 ) . El tratamiento con prednisona equivalente dosis de 30-100 mg por día se denomina Tratamiento con glucocorticoides &quot;dosis alta&quot; , con una saturación de GCR casi completa. Estas dosis a menudo resultan en unatratamiento inicial exitoso de subaguda enfermedades reumáticas , pero no se puede utilizar para la terapia a largo plazo debido a su alto potencial de efectos adversos graves ( 18 ) . Del mismo modo, &quot; dosis muy altas &apos;( prednisona equivalente de &gt; 100 mg por día) de GC y la terapia &quot;pulso“ ( prednisona equivalente de ≥ 250 mg por día , por lo general dada por 1-5 días ) no puede ser administrados para la terapia a largo plazodebido a los efectos adversos graves . Tanto las &quot;dosis alta &quot; y &quot;muy alta dosis“ regímenes de ( i) resultan en un GCR completa saturación y ( ii ) producen adicional rápidos efectos GC no genómicos ( ver más abajo ) . Por lo tanto , se dan estas dosisen caso de potencialmente en peligro la vida formas de enfermedades reumáticas , tales como lupus eritematoso sistémico , miositis , dermatomiositis , vasculitis , y por lo general no están indicados para la mayoría de los pacientes con la artritis reumatoide ( 20 ) .
- DIFERENCIACIÓN entre glucocorticoides “puros” y “sintéticos”
- El uso de diferentes dosis de glucocorticoides en diferentes condiciones clínicas se basa principalmente empíricamente ya que la evidencia para apoyar preferencias en contextos clínicos específicos es escasa ( 1 , 2, 9 ) . Sin embargo , en la práctica clínica dosis más altas de glucocorticoides se utilizan con el aumento de la actividad clínica y una mayor gravedad de la enfermedad bajo tratamiento . En la actualidad existe una razón más científica para esto (en su mayoría con éxito) aproximación clínica empírica : ( i ) la saturación del receptor de glucocorticoides se incrementa en una forma dependiente de la dosis ( hasta un límite - Tabla 1 ) , lo que intensifica las acciones de glucocorticoides terapéuticamente relevantes , genómica discute a continuación , (ii ) Actualmente, se pensó que con nuevos incrementos de dosis adicional y cualitativamente diferente , las acciones no específicas, no genómicos de los glucocorticoides tienen cada vez más importancia . El conocimiento actual de la relación de la dosificación de glucocorticoides clínica y acciones de glucocorticoides celulares se resume en la Tabla 1 . Esta tabla también contiene una columna en las llamadas acciones no genómicas mediadas CGCR , pero actualmente sólo hay información dispersa sobre las relaciones dosis -efecto. Tabla 1 no menciona acciones no genómicas específicas que han sido reconocidos porque su relevancia funcional no está clara Efectos Genòmicos La unión a los receptores de glucocorticoides citosólicas ( CGCR ) en última instancia induce ( &quot; transactivación &quot; ) o inhibe ( &quot; transrepresión &quot; ) la síntesis de proteínas reguladoras ( Figura 2 ) ( 1 , 2 , 10 ) . Las siguientes características se aplican a los mecanismos genómicos : • Fisiológicamente relevantes . • terapéuticamente eficaz en todas las dosis , la terapia de dosis aún muy bajo .. • Relativamente lento. Los cambios significativos en las concentraciones de proteína regulador no se ven en menos de 30 minutos debido al tiempo requerido para la activación CGCR / translocación , la transcripción y efectos de conversión . Las consecuencias terapéuticas pueden tardar varias horas o días.La síntesis inducida por glucocorticoides de proteínas reguladoras se pueden prevenir con inhibidores de la transcripción (por ejemplo, actinomicina D ) y traducción (por ejemplo, la cicloheximida ) . Entre 10 y 100 genes por célula son regulados directamente por los glucocorticoides , pero muchos genes están regulados indirectamente a través de la interacción con factores de transcripción y coactivadores (ver más abajo) ( 11 ) . Se estima que los glucocorticoides influyen en la transcripción de aproximadamente el 1 % de todo el genoma ( 12 ) , lo que indica que tienen un papel sustancial . En los últimos años , nuestro profundo conocimiento de las acciones genómicas de glucocorticoides se ha incrementado en gran medida. Su estructura lipofílica y bajo peso molecular permiten glucocorticoides para pasar fácilmente a través de la membrana celular y se unen a la CGCR inactiva ( α -Form = cGCRα ) .
- Optimizado convencionalglucocorticoides y nuevos fármacosLos mecanismos antes mencionados deacciones de glucocorticoides sugieren posibilidadespara el desarrollo de optimizadoy / o nuevos glucocorticoides y de glucocorticoidesligandos del receptor , incluyendo :• GC convencionales pueden mejorarsepor un suministro dirigido a través de portadorasistemas ( por ejemplo, liposomas de circulación prolongada ) ;por esta vía , los GC se acumulandirectamente en el sitio de la inflamación( 54 , 55 ) ,• GC se pueden vincular con el óxido nítrico( NO) que puede mejorar anti-inflamatorioefectos de los GC , mientras quese libera lentamente de estas drogas(56-58 ) ,• receptor de glucocorticoides selectivoagonistas ( SEGRAs ) causa unala conformación del receptor prefiriendoGCR de interacción / proteína en lugar deUnión GCR / ADN , lo que conduce aprocesos de transrepresión inducidos ,mientras que la transactivación se mantiene sin cambios( 59-61 ) , y• Una nueva y prednisona de liberación modificadaformulación de comprimido se ha desarrolladopara evitar que el aumento circadianode citoquinas proinflamatoriasniveles , mejorando así los signos ysíntomas de la artritis reumatoidetales como la duración de la mañanarigidez ( 62 ) .Efectos inmunoestimulantes de los glucocorticoidesen concentraciones muy bajastambién aparecen de interés para una mayor investigación( Tabla I ) ( 24 ) . Si bien altaconcentraciones de GCs conducen a la inmunosupresión ,concentraciones por debajo10-7 M ( para el cortisol ) y por debajo de 3 x10-9 M ( para la dexametasona ) , llevar ainmunoestimulación ( 24 , 63) . El bidireccionalefectos de los GC implican que ella concentración y el tiempo son decisivosen la administración de glucocorticoides ( 24 ) .Targeting el metabolismo de pre - receptor dede glucocorticoides endógenos , mediadapor 11a- HSD , puede tener terapéuticapotencial , con la mejora de tantoprocesos inflamatorios y metabólicosperfil ( 24 , 64, 65 ) .Una regla general importante seguir parauso GC convencional en clínica diariala práctica es prescribir &quot;tanto comoes necesario, pero tan poco como sea posible &quot; ( 9 ) .Sin embargo , todas estas sustancias- Tanto la convencional y optimizadoGC y los nuevos GC - pueden ser másdesarrollado . El enfoque más importantepara optimizar la relación riesgo-beneficiode GC en sujetos humanos para los científicoses entender los mecanismos de accióncon más detalle , y para los médicosapreciar diferencias importantes entrebajo en comparación con las dosis altas de glucocorticoides ,administrada con óptimareconocimiento de la cronobiología (ver artículoen este suplemento por Spies ) .
- Efectos rápidos , no genómicos deglucocorticoides A través de los años , se reconocieron efectos que se producen demasiado rápido para ser mediada por la genómico mencionado anteriormente. Típicamente ,m cambios significativos en celular, tisularo el nivel de organismo se hacen evidentes después de horas o días, pero si se les dio GCs por vía intravenosa o intra -articular en una alta dosis , los efectos clínicos rápidos tienenha observado . Estos anti-inflamatorio y los efectos inmunodepresores , también llamados efectos rápidos , no genómicos ,han sido considerados para ser clasificablesen tres mecanismos de acción GC(31, 41-44 ) :• Interacciones no específicas de los glucocorticoides con las membranas celulares ,• Efectos no genómicos mediada por disociación de la proteína de múltiples CGCR complejo , y• interacciones específicas con una membrana -GCR obligado ( mGCR ) . Estos efectos no genómicos se consideran para ser clínicamente importante en dosis altas, muy altas o pulso (prednisona - equivalente &gt; 30 mg por día ( 20 ) .A altas dosis , las concentraciones de GC se consiguen que puede reducir significativamente cambiar las propiedades fisicoquímicas de las membranas biológicas , especialmenteplasma y las membranas mitocondriales , lo que resulta en una modificación de la función y la actividad de membrana – asociada proteínas ( 21 , 31 ) . Además , en las células inmunes , de calcio y de sodioen bicicleta a través de las membranas plasmáticas se reduce , lo que en parte puede explicar para la inmunosupresión y la reducción de la inflamación ( 31 ) . La producción de ATP , que es esencial para las células inmunes( por ejemplo para la síntesis de citoquinas , la migración, fagocitosis , procesamiento de antígenos ypresentación ) también se ve disminuida por la inhibiciónla fosforilación oxidativa yel aumento de la protones mitocondrialfugas ( 45 ) .La segunda clase de efectos no genómicos está mediada por las proteínas que se disociandel complejo CGCR – multiproteico después de la unión de GC a su receptor .Proteínas, tales como la co – chaperona Src , las proteínas de choque térmico (por ejemplo, Hsp90 , Hsp70 , Hsp40 y HSP56 ) , inmunofilinas y quinasas mitógeno - activado de la proteína quinasa de señalización ( MAPK )sistema se cree que mediar algunos de los rápidos efectos de los glucocorticoides( 42 , 46 ) . Los glucocorticoides inhiben la liberación de ácido araquidónico , un elemento esencial mediador de crecimiento celular y varios metabólicos / reacciones inflamatorias. Este la inhibición de la liberación de ácido araquidónicopuede ser bloqueado por el glucocorticoide antagonista RU486 pero es insensible a actinomicina D ( 42 , 45 ) . Estas observaciones implicar que la liberación de ácido araquidónico no es dependiente de la transcripción ;por lo tanto , la CGCR no sólo mediar efectos genómicos , pero también participa en , acciones GC no genómicos rápidos . La tercera posibilidad de no genómico Efectos de GC es la interacción específica con glucocorticoides unido a la membrana receptores ( mGCR ) , la existencia de que fue descrito por primera vez en amphib Deshacer cambios
- Correlación entre la dosis de GC ,efectos y terapéuticamente deseadosefectos adversosEl objetivo principal de un GC éxitoterapia es un tratamiento suficiente de la subyacente a la enfermedad y reducir al mínimo la dosis de la GC administrada con el fin de prevenir la aparición de efectos adversos . Por lo tanto , las &quot;dosis baja&quot;la terapia de glucocorticoides , es decir, prednisoneequivalent dosis de menos de 7,5 mg por día , es considerado como el óptimo mantenimiento terapia para muchos pacientes con enfermedades reumáticas que requieren el uso de GC ( 20 ) . Estas dosis orales dan como resultado una saturación de la GCR de menos de 40-50 % y se sabe que como resultado efectos adversos más leves ( 10 , 17 , 21 ) . La saturación del receptor Más de 50 % es visto con dosis equivalente de prednisona de 7,5 a 30 mg por día . Llamado así – El &apos; Dosis medias &apos; se pueden dar inicialmente en enfermedades reumáticas crónicas primarias , pero se sabe que tienen dependiente de la dosisy efectos adversos considerables si utilizados por largos periodos de tiempo ( 2 , 18 ) . El tratamiento con prednisona equivalente dosis de 30-100 mg por día se denomina Tratamiento con glucocorticoides &quot;dosis alta&quot; , con una saturación de GCR casi completa. Estas dosis a menudo resultan en unatratamiento inicial exitoso de subaguda enfermedades reumáticas , pero no se puede utilizar para la terapia a largo plazo debido a su alto potencial de efectos adversos graves ( 18 ) . Del mismo modo, &quot; dosis muy altas &apos;( prednisona equivalente de &gt; 100 mg por día) de GC y la terapia &quot;pulso“ ( prednisona equivalente de ≥ 250 mg por día , por lo general dada por 1-5 días ) no puede ser administrados para la terapia a largo plazodebido a los efectos adversos graves . Tanto las &quot;dosis alta &quot; y &quot;muy alta dosis“ regímenes de ( i) resultan en un GCR completa saturación y ( ii ) producen adicional rápidos efectos GC no genómicos ( ver más abajo ) . Por lo tanto , se dan estas dosisen caso de potencialmente en peligro la vida formas de enfermedades reumáticas , tales como lupus eritematoso sistémico , miositis , dermatomiositis , vasculitis , y por lo general no están indicados para la mayoría de los pacientes con la artritis reumatoide ( 20 ) .
- Comparación entre los distintos tipos de esteroides y dosis equiactivas. Favor resaltar la molécula deflazacort.
- La osteoporosis inducida por glucocorticoides ( GIOP ) es la complicación potencialmente más devastador de la terapia con glucocorticoides prolongada. Los resultados del tratamiento con glucocorticoides en las reducciones rápidas y profundas en la densidad mineral ósea con la mayor parte de la pérdida de masa ósea se produce durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento (36, 38 ) . La dosis acumulada parece ser el predictor más fuerte de los cambios observados en la densidad mineral ósea. Pocos de estos estudios, sin embargo , han sido ensayos clínicos controlados aleatorios y las dosis medias de glucocorticoides utilizados en los estudios individuales varían . Aunque una disminución en la densidad mineral ósea (DMO ) se correlaciona fuertemente con el riesgo de fractura y la DMO se considera un buen predictor global del riesgo de fractura , los cambios en el recambio óseo , la micro-arquitectura , el contenido de colágeno y la reticulación , y otros factores de glucocorticoides inducida son determinantes importantes del riesgo de fractura. Este último es mucho mayor entre los pacientes hypercortisolaemic largo plazo : 34 a 70 % de los pacientes sufren de fracturas de baja trauma dentro de los primeros 5 años de tratamiento , el grupo de mayor edad son más afectadas luego La osteoporosis inducida por glucocorticoides afecta inicialmente hueso trabecular. Sin embargo , con el uso más crónico , el hueso cortical en sitios como el cuello femoral también se ve afectada. Las comparaciones entre los diferentes estudios es difícil debido a las fechas diferencial de la iniciación de glucocorticoides, regímenes de dosis variables , el uso de diferentes técnicas de medición de la masa ósea, y las diferencias entre los sitios de medición. De hecho , los cambios de masa ósea puede variar considerablemente entre los sitios medidos.Los mecanismos precisos de cómo los glucocorticoides afectan los huesos son todavía oscuros . Los glucocorticoides disminuyen la absorción de calcio , aumenta la pérdida de calcio renal , disminuir el sexo y la hormona del crecimiento de la producción , provocar pérdida de masa muscular y modular RANKL / OPG, NFkB y AP- 1 de señalización en el hueso ( 40 ), todos estos factores conducen a una mejor función de los osteoclastos y la vida útil , y por lo tanto a un aumento de la resorción ósea . En consecuencia , los marcadores de la resorción ósea a menudo se incrementaron en pacientes tratados con glucocorticoides ( 38 ) . Sin embargo , la reducción de la función osteoblástica y por lo tanto es probable que sean el efecto más importante de los glucocorticoides sobre la salud del esqueleto formación de hueso . Oral o incluso dosis intra - articulares de prednisona tan bajo como 2.5 mg / d se ha demostrado para suprimir los niveles de osteocalcina en suero, un marcador de la formación ósea . Histológicamente , significa espesor de la pared se reduce , lo que refleja la cantidad reducida de hueso que se reemplaza en cada unidad de remodelación . In vitro, los osteoblastos y sus precursores son muy sensibles a los glucocorticoides .Aquí , el efecto predominante es para promover la proliferación osteoprogenitoras , el compromiso de linaje y diferenciación de osteoblastos , lo que resulta en la formación de nódulos óseos de aumento de tamaño y números. Sin embargo , los glucocorticoides también han demostrado que inhiben la expresión de colágeno tipo I bajo diferentes condiciones , y para disminuir la replicación de pre - osteoblástica . Por último , los glucocorticoides promueven la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos . Los efectos inhibitorios de los glucocorticoides sobre la formación ósea puede ser en parte debido a la baja regulación de la expresión de IGF-I en osteoblastos.La osteoporosis está bien establecida como una consecuencia grave y común de uso de glucocorticoides. Sin embargo , los datos son a menudo extrapoladas a través de las enfermedades y los regímenes de dosis . La evidencia de efectos osteoporóticas en la terapia de dosis baja para los pacientes con artritis reumatoide recién diagnosticado es menos seguro , y puede ser incluso que el desarrollo de la osteoporosis se reduce en estos pacientes debido al control de la RA subyacente ( 41 ) . Además, los últimos años han sido testigos del desarrollo de estrategias efectivas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides , los cuales incluyen el calcio , la vitamina D y agentes específicos osteotrópicos como los bisfosfonatos o la hormona paratiroidea
- IV-4-2 osteonecrosis La osteonecrosis ha sido, durante mucho tiempo, considerada una consecuencia importante de la alta dosis el uso de glucocorticoides. En un estudio japonés de la osteonecrosis de la cabeza femoral, el 35% de todos los casos estaban relacionados con el tratamiento con glucocorticoides Dosis media superior puede ser un predictor más importante de la necrosis avascular del hueso dosis continuación acumulativa. La osteonecrosis ha sido particularmente bien se señala en el lupus eritematoso sistémico (LES), pero rara vez se presenta en pacientes con AR que reciben tratamiento con dosis bajas. En una cohorte retrospectiva RA, no se encontraron casos de osteonecrosis conocido, y en otro estudio, la osteonecrosis se produjeron en menos del 3% de los pacientes. La osteonecrosis raramente se observó cuando la dosis de prednisona se mantiene &lt;20 mg / d en pacientes con LES
- IV - 4-4 efectos adversos cardiovascularesAunque los glucocorticoides sintéticos tienen pocos efectos mineralocorticoides , algunos estudios sugieren que la terapia de dosis alta puede promover la retención de líquidos. Sin embargo, varios estudios independientes han demostrado efectos nocivos del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo sobre la función renal , incluso cuando se administra en dosis medias-altas a los pacientes con deterioro de la función renal. Administración de hasta 40 mg / día de prednisona no agravar la retención de líquidos en pacientes con edema . A pesar de la creciente evidencia de que los glucocorticoides no inducen la retención de líquidos , la hipertensión es un efecto adverso bien establecido de los glucocorticoides , observada en aproximadamente 20 % de los pacientes expuestos a los glucocorticoides exógenos . Hipertensión inducida por glucocorticoides es la dosis relacionada y podría ser menos probable con el medio o la terapia de dosis baja . La variación individual en la susceptibilidad y de otros factores , como el nivel de comenzar la presión arterial, la sal de dieta , masa renal funcional , las enfermedades asociadas y el tratamiento farmacológico también puede desempeñar un papel . Los pacientes con hipertensión esencial requieren de una vigilancia más estrecha de la presión arterial y pueden requerir la modificación de sus regímenes de antihipertensivos , mientras que en moderada a altas dosis de glucocorticoides . En los pacientes que reciben &lt; 10 mg / día , la edad y la presión arterial elevados antes del tratamiento pueden explicar mejor la hipertensión significativa que el uso de glucocorticoides .Otra toxicidad problemático pero muy difícil -a- estudio potencial de los glucocorticoides a dosis bajas es el desarrollo de la enfermedad vascular aterosclerótica prematura . Cada vez más atención a la importancia de la enfermedad aterosclerótica acelerada en la AR y otras afecciones inflamatorias ha planteado cuestiones interesantes sobre el papel de la inflamación crónica en el endotelio vascular. Un aumento de 3 veces de la aterosclerosis se ha informado en pacientes con artritis reumatoide tratados con glucocorticoides en comparación con los pacientes tratados con glucocorticoides no , aunque la dosis consumida y no se notificaron otros factores de confusión .Los estudios que evalúan los efectos de los glucocorticoides sobre los lípidos y la aterosclerosis en pacientes con AR han arrojado resultados mixtos de los efectos adversos. Los estudios de observación de los pacientes en tratamiento a largo plazo con moderada a altas dosis de glucocorticoides para trasplantes y el asma renales o cardíacos , por lo general demuestran elevaciones en el colesterol plasmático total , colesterol de lipoproteínas de baja densidad ( LDL -C ), colesterol de lipoproteínas de alta densidad ( HDL - C) y triglicéridos . Los efectos de los glucocorticoides sobre los lípidos parecen ser dependientes de la dosis . En dos estudios en pacientes con LES , cambios significativos en los niveles de lípidos se observaron sólo en dosis de prednisona superiores a 10 mg / día . En un informe, de moderado a los glucocorticoides a dosis bajas ( 20 mg cónicos de 5 mg durante 3 meses) no tuvo un efecto adverso significativo en los niveles de lipoproteínas si se controlaron otros factores de riesgo . Otros estudios han sugerido que los glucocorticoides pueden revertir los cambios lipídicos desfavorables. En este momento, la evidencia existente no muestra una fuerte asociación entre los glucocorticoides de dosis baja y la enfermedad cardiovascular en la AR . Aunque la enfermedad vascular aterosclerótica se sabe que se aceleró en los pacientes con enfermedad de Cushing, no hay datos suficientes para apoyar que un mayor riesgo similar en los pacientes con AR puede ser debido únicamente a los glucocorticoides
- Incluso a dosis bajas , adelgazamiento de la piel y la equimosis representan uno de los eventos adversos más comunes de glucocorticoides .Figura 6 : adelgazamiento de la piel y equimosis ( 57 )Efectos en la piel durante el tratamiento con GC catabólicas sistémica incluyen la atrofia cutánea , como resultado de los efectos de GC en los queratinocitos y fibroblastos .Eular Curso on-line sobre las enfermedades reumáticas . módulo ? ? &lt; 41Frank Buttgereit , Spies Cornelia , John Kirwan20EULAR c2007 - 2009Disminución de la integridad estructural vascular es probablemente un factor determinante de la púrpura y fácil bruisability en los pacientes tratados con GC . Se informó que estos efectos afectan más del 5 % de las personas expuestas a 5 mg o más de equivalente de prednisona durante 1 año o más.Un aspecto Cushingoide es muy preocupante para los pacientes, pero es raro que a dosis inferiores a rango fisiológico . En un estudio, la plenitud facial ( ? Facies gmoon ? H ) se desarrolló en el 13% de los pacientes que recibieron 4 a 12 mg de triamcinolona durante un máximo de 60 días. Un fenotipo cushingoide se observa en más de 5 % de los pacientes expuestos a . 5 mg de prednisona equivalente para . 1 añLa incidencia del síndrome de Cushing iatrogénico es dosis-dependiente y, en general, se hace evidente después de al menos un mes de tratamiento con glucocorticoides. Tratamiento en días alternos puede disminuir la incidencia de aparición Cushingoide, aunque los datos que apoyan este concepto son limitadas. Acné glucocorticoides y, en menor medida, el hirsutismo y estrías son otros efectos dermatológicos indeseables que se producen a dosis incluso inferiores utilizados para la AR.
- IV - 4-6 gastrointestinal (GI) efectos adversosLos glucocorticoides son considerablemente menos tóxicos para el tracto GI superior que, por ejemplo , AINE . Si los glucocorticoides aumentan de forma independiente eventos GI , tales como la gastritis , ulceración y hemorragia gastrointestinal , el efecto es ligero , con riesgos relativos estimados que varían de 1,1 (no significativo ) a 1,5 ( marginalmente significativa ) . Además de los informes de morbilidad gastrointestinal superior , hay informes anecdóticos de ruptura intestinal , perforación diverticular y pancreatitis cree que es causada por incluso los glucocorticoides a dosis bajas . Los glucocorticoides se utilizan con frecuencia simultáneamente con AINEs en la AR , y los meta- análisis confirman que la combinación de los glucocorticoides y los AINE sinérgicamente resulta en un mayor riesgo de eventos adversos gastrointestinales . En un estudio a gran escala basada en el Reino Unido General Practice Research Database , el riesgo de las complicaciones gastrointestinales fue de 1,8 (IC 95 % , 1.3 a 2.4 ) veces mayor para los usuarios de los glucocorticoides que para los no usuarios. El riesgo tendió a ser mayor para las dosis más altas de glucocorticoides , pero el diferencial dosis no fue estadísticamente significativa . El riesgo se demostró que era más de 12 veces más alta para los usuarios concomitantes de ambos glucocorticoides y los AINE , en comparación con los no usuarios de cualquiera de los fármacos . Se llevaron a cabo Todos estos estudios antes de la disponibilidad de la COX - 2 selectivos , por lo tanto , los efectos GI combinadas de los glucocorticoides con selectivos de la COX - 2 AINE son desconocidos
- Mediano a la terapia con glucocorticoides a dosis altas , sobre todo cuando se administra durante períodos prolongados, puede conducir a un aumento del riesgo de infecciones graves que requieren hospitalización , cirugía o ambos. Sin embargo , hasta donde sabemos , ningún estudio ha explorado el riesgo de infección en los pacientes tratados con glucocorticoides de dosis más bajas . El riesgo de infección parece ser disminuido mediante el inicio de tratamiento en días alternos . Un meta -análisis mostró que la tasa de infección no fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron una dosis media de &lt; 10 mg / d de prednisona o una dosis acumulada de 700 mg &lt; .En los pacientes tratados con glucocorticoides , los médicos deben anticipar el riesgo de infecciones por microorganismos tanto típicos como atípicos , al darse cuenta de que los glucocorticoides pueden embotar las características clínicas clásicas y retrasar el diagnóstico . Infecciones por Pneumocystis merecen una atención especial , ya que dosis tan bajas como 16 mg diarios de prednisona durante ocho semanas se han asociado con un mayor riesgo de una serie. Herpes zoster también tiene una incidencia mayor entre los pacientes con AR tratados con agentes inmunosupresores . En un análisis, ocho pacientes con AR tratados con glucocorticoides desarrollaron zóster en comparación con sólo un control ( p &lt; 0,04 ) . Sin embargo, es difícil separar los efectos independientes de uso de glucocorticoides de las de los otros agentes anti - reumáticos comúnmente utilizados tales como el metotrexato y los agentes del factor de necrosis anti-tumor . En este momento , la función independiente de los glucocorticoides en este resultado de la enfermedad infecciosa de los pacientes con AR es incierto .
- IV-4-8 efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa No es común que la diabetes franca para desarrollar de novo, como resultado de la terapia con glucocorticoides. Sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus comúnmente se tienen niveles de glucosa en la sangre más altos al tomar glucocorticoides. En dosis de 1 a 7,9 mg de prednisona al día, la odds ratio para la hiperglucemia es de 1,8, lo que aumenta progresivamente a una odds ratio de 7 cuando la dosis de prednisona es de 25 mg al día o más. La razón de probabilidad de requerir terapia para la hiperglucemia es 1,7 durante los primeros 45 días de uso de glucocorticoides, cae a 1,3 entre 46 y 90 días y no es más que 1,1 allá de ese punto. La cetosis en la diabetes por glucocorticoides asociada es muy raro, ya que los efectos gluconeogénicas y glucogénicos de glucocorticoides ofrecen protección contra esta complicación
- IV-4-8 efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa No es común que la diabetes franca para desarrollar de novo, como resultado de la terapia con glucocorticoides. Sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus comúnmente se tienen niveles de glucosa en la sangre más altos al tomar glucocorticoides. En dosis de 1 a 7,9 mg de prednisona al día, la odds ratio para la hiperglucemia es de 1,8, lo que aumenta progresivamente a una odds ratio de 7 cuando la dosis de prednisona es de 25 mg al día o más. La razón de probabilidad de requerir terapia para la hiperglucemia es 1,7 durante los primeros 45 días de uso de glucocorticoides, cae a 1,3 entre 46 y 90 días y no es más que 1,1 allá de ese punto. La cetosis en la diabetes por glucocorticoides asociada es muy raro, ya que los efectos gluconeogénicas y glucogénicos de glucocorticoides ofrecen protección contra esta complicación
- IV- 4-9 Efectos adversos sobre el eje hipotálamo hipófisis (HPA)La prevalencia de la insuficiencia HPA parece depender tanto de la dosis y la duración del tratamiento con glucocorticoides . Tratamiento con dosis altas puede resultar en supresión marcada y prolongada de liberación de la hormona adrenocorticotrópica y adrenal hiporreactividad en tan sólo 5 días . La recuperación espontánea del eje HPA es la regla en pacientes de ≤ 5 mg de prednisona , sin embargo , las dosis bajas ( &lt; 7,5 mg / d) de periodos a largo plazo de tiempo (por ejemplo, de 4 a 6 semanas) también embotar HPA respuesta. Represión de la HPA tiende a ser más pronunciado si los glucocorticoides se administran dos veces al día en lugar de una sola dosis diaria . El síndrome de abstinencia de glucocorticoides no está claramente asociada con la insuficiencia HPA , pero se presenta como debilidad y artralgias . De hecho , la dificultad para retirar a los pacientes de los glucocorticoides es a veces citado como una razón de peso para no iniciarlas . A pesar de estos sentimientos con muchos accionistas , la cuestión de la retirada dosis más baja no ha sido abordado por un ensayo controlado aleatorio . Sin embargo , en un estudio ( 42 ), se produjo un año cegado seguimiento al estudio de glucocorticoides ARC originales ( 29 ) durante el cual los pacientes interrumpieron 2 años de 7,5 mg de prednisolona por día por el cambio a días alternos durante 2 semanas y luego cada tres días para 2 semanas. No se produjeron eventos adversos , y no hubo diferencia en el estado de la enfermedad entre los pacientes que tomaban originalmente prednisolona y los que tomaban placebo originalmente .
- IV-4-10 neuropsiquiátricos efectos adversos Muchos pacientes que sufren de informe RA un ligero aumento de su sensación general de bienestar cuando se inicia el tratamiento con glucocorticoides a dosis bajas; esto parece ser independiente de la mejora en la actividad de la enfermedad. Los síntomas de acatisia, insomnio y la depresión también se observan ocasionalmente en pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides a dosis bajas. Deterioro de la memoria, especialmente en pacientes de edad avanzada, puede ocurrir incluso a dosis bajas y podría relacionarse con funciones dependientes del hipocampo. Terapia de dosis diaria dividida, en particular, tiende a ser problemática debido a que la dosis de la tarde interrumpe variación diurna normal en los niveles de glucocorticoides endógenos y promueve trastornos del sueño. La verdadera psicosis de glucocorticoides es claramente poco frecuente en dosis &lt;20 mg / d de prednisona
- Los efectos adversos del tratamiento con glucocorticoides deben ser consideradas y discutidas con el paciente antes de iniciar el tratamiento con glucocorticoides. Este consejo debe ser reforzada por dar información sobre la gestión de los glucocorticoides. Si glucocorticoides se van a utilizar durante un periodo de tiempo más prolongado, un&apos;&apos;&apos;&apos; tarjeta de glucocorticoides se expide a todos los pacientes, con la fecha de inicio del tratamiento, la dosis inicial y las subsiguientes reducciones y los regímenes de mantenimiento. Los autores recomiendan que la frecuencia de eventos adversos (EA) durante la GC-terapia (tabla 5) debe ser clasificado siguiendo directrices de la OMS: muy frecuentes (&gt; 1/10 pacientes), frecuentes (&gt; 1/100), poco frecuentes (&gt; 1 / 1000), poco frecuentes (&gt; 1/10 000), muy raras (&lt;1/100 000) (43). Una discusión detallada de los acontecimientos adversos comunes y muy comunes de la terapia es una parte integral de la gestión de cualquier enfermedad y de la educación del paciente. Debido a que los pacientes perspectivas sobre los EA pueden diferir de los médicos perspectivas, la información del paciente debe incluir ambas perspectivas (evidencia de categoría IV). En dar información, características psicológicas de pacientes individuales deben tenerse en cuenta. El formato de la educación del paciente, por ejemplo el uso de folletos informativos-no ha sido investigado en GC-terapia a largo plazo, por lo que esta parte de la recomendación también es apoyado por sólo la opinión de expertos. Del mismo modo, no se encontró ninguna evidencia que apoye el uso de tarjetas de glucocorticoides&apos;&apos;&apos;&apos;, pero el uso de una tarjeta de bolsillo en metotrexato (MTX) a los usuarios mejorar el conocimiento de los pacientes sobre la seguridad y la toxicidad del MTX (43).
- 2 . La dosis inicial , reducción de la dosis y dosificación a largo plazo dependen de la enfermedad subyacente reumática , actividad de la enfermedad , factores de riesgo y capacidad de respuesta individual del paciente . Los tiempos pueden ser importantes , con respecto a la ritmo circadiano de la enfermedad y la secreción natural de los glucocorticoides .Existe evidencia de categoría III en regímenes de dosificación de los GC en la polimialgia reumática / arteritis de células gigantes , que muestran los pacientes que necesitan dosis iniciales bajas tuvieron menos recaídas y dosis de mantenimiento más bajo, y experimentaron menos toxicidad ( 44-47 ) . Además, existe la categoría IA pruebas que demuestran el uso de GC a dosis bajas en la AR temprana se basa no solamente en los síntomas de enfermedades , pero tiene efectos ahorradores también conjuntos en el largo plazo , ya que los GC pueden ser clasificados como fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) . La relación entre los factores de riesgo , AES, GC- altas dosis y GC- uso a largo plazo se demostró indirectamente para la diabetes (categoría II B ) e hipertensión (categoría III ) . Ningún estudio se identificó en respuesta individual a GC (categoría IV). Hay datos de la categoría del BI en un efecto superior de la administración circadiano de GC (35, 48
- 3 . Cuando se decide iniciar tratamiento con glucocorticoides , comorbilidades y factores de riesgo de efectos adversos deben ser evaluados y tratados que se indique . Estos incluyen la hipertensión , la diabetes , úlcera péptica , fracturas recientes , la presencia del glaucoma de cataratas , la presencia de ( crónica ) infecciones , la dislipidemia y la comedicación con fármacos anti - inflamatorios no esteroideos .A pesar de que los factores de riesgo mencionados anteriormente para GC AEs asociados son bien conocidos , y no obvia validez cara tratando de evitar que estos se produzcan mediante la evaluación y el tratamiento de las comorbilidades y factores de riesgo al inicio del estudio , no hay pruebas que demuestren que se trata de efectiva (categoría IV) ( 43 ) .4 . Para el tratamiento prolongado , la dosis de glucocorticoides se debe mantener a un mínimo , y una conicidad de glucocorticoides se debe intentar en caso de remisión o baja actividad de la enfermedad . Las razones para continuar la terapia con glucocorticoides deben ser revisados regularmente .Esta propuesta está respaldada por la opinión de expertos solo, aunque esta proposición tiene validez obvia cara, ya que la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el GC , la osteoporosis , en particular ( proposición 5 y 6) , depende de la dosis y duración del tratamiento ( 43 ) .
- 5 . Durante el tratamiento , los pacientes deben ser monitorizados para el peso corporal , la presión sanguínea , edema periférico , insuficiencia cardiaca , los lípidos del suero , sangre y / o glucosa en la orina y la presión ocular en función del riesgo , dosis de glucocorticoides del paciente individual y la duración .No hay evidencia directa de los estudios diseñados apropiadamente para apoyar esta proposición (categoría IV). Puesto que los riesgos de eventos adversos durante GC- tratamiento están relacionados con la dosis de GC y la duración del tratamiento , la vigilancia debe ser dependiente de ambas variables (43) .6 . Si se inicia un paciente con prednisona &gt; 7,5 mg al día y continúa con prednisona durante más de 3 meses , suplementos de calcio y vitamina D deben ser prescritos . Tratamiento antirresortivo con bifosfonatos para reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por glucocorticoides se debe basar en los factores de riesgo , incluyendo la densidad mineral ósea ( DMO) medida .Calcio y vitamina D han demostrado reducir la pérdida ósea inducida por GC y las fracturas (categoría IA ) ( 49 , 50) . Sin embargo , no impiden totalmente la pérdida de hueso inducida por GC , en contraste con los bifosfonatos , que se han demostrado ser superior a este respecto ( categoría IA ) ( 51 ) .La ACR ha publicado una guía clara sobre el tratamiento de la osteoporosis inducida por GC ( 52 ) , y se han propuesto varios algoritmos para decidir si comenzar o no con bifosfonatos basados en CG - dosis , las fracturas preexistentes , la edad y el sexo , la menopausia y medición de la DMO ( 53-55 ) (Figura 10 da un ejemplo ( 43 ) ) . Deshacer cambios Cancel
- 7. Los pacientes tratados con glucocorticoides y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) concomitantes deben administrarse medicamentos gastro-protector apropiado, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP) o el misoprostol, o, alternativamente, podría cambiar a un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (coxib). Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y el misoprostol reduce el riesgo de úlceras gástricas y duodenales en pacientes que toman AINE convencionales (categoría IB) y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 causan menos toxicidad gastrointestinal que los AINE convencionales en pacientes con AR (categoría IB). Sin embargo, los AINE convencionales combinados con IBP causan menos dispepsia que los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 do (categoría IA). Al decidir sobre la prescripción de la ciclooxigenasa-2 y AINEs convencionales, los factores de riesgo cardiovascular también deben tenerse en cuenta (43).