intercambiabilidad de medicamentos

1. Intercambiabilidad en Medicamentos
Biotecnológicos
QF.GinaAdriano
20Junio2018

2. ¿Qué son Medicamentos Biotecnológicos?

5. ¿Cómo se caracterizan?

6. Pruebas Analíticas
• Secuencia de Aminoácidos
(AA)
• Composición de AA
• Secuencia terminal de AA
• Mapa peptídico
• Grupos Sulfhidrilo y puentes
disulfuro
• Estructura de carbohidratos
Caracterización
estructural
• Tamaño y peso molecular
• Patrón de isoformas
• Coeficiente de extinción
(absortividad molar)
• Patrones electroforéticos
• Patrones de cromatografía líquida
• Perfiles espectroscópicos
Caracterización
fisicoquímica
• Modelos animales:
respuesta
• Cultivo celular: respuesta
fisiológica o bioquímica
• Bioquímicos: reacción
enzimática o inmunológica
• Unión al receptor
Actividad
Biológica:
Ensayos

7. El proceso es el producto
Algunas
Variables
del Proceso
Temperatura
Presión
O2
pH
Velocidad
de
Agitación
Ambiente
celular

8. Por lo tanto:
Biotecnológicos
• Heterogéneos
• Pequeñas variaciones
claves: rangos
• Modificaciones Post-
traduccionales
• Seguridad y Eficacia

9. Categorización de los atributos de calidad
(ACs)
ACs
Impurezas
del
productos
ACs
obligatorios
Excipientes
e impurezas
Variantes
de los
productos
Los productos
biológicos son
heterogéneos
PORQUÉ

10. Variantes de los productos (modificaciones post-translational)
• Modificaciones realizadas al interior de la célula productora una vez
que la proteína ha sido sintetizada

11. • Glycosylations play an important role in PK/PD of mAbs

12. ¿Tipos de Biotecnológicos ?

13. Tipos de Productos Biotecnológicos
Producto
Innovador
• Completó
paquete de
estudios para
aprobación
regulatoria en
cada indicación
• Obtuvo patente
Biosimilar
• Aprobado en vía
regulatoria
abreviada
• Autorizado por
Autoridad
Regulatoria
Estricta
• Debe caracterizar
su perfil de
seguridad en la
comercialización
Biológico No
Comparable
• Intento de copia
que no cumple
estándares
• No ha
demostrado
plenamente
seguridad,
eficacia, calidad
ni
inmunogenicidad
• Uso NO seguro
en la población

14. Diagrama de Diferenciación

15. Autoridades Regulatorias Estrictas
EMA
FDA
Japón
Suiza
Canadá
Islandia
Noruega
Liechtenstein
Australia

16. Biosimilitud

17. Biosimilitud
Se basa en analizar el total
de la evidencia en una
evaluación caso a caso
Tipo de estudio: estudio
de equivalencia (o no
inferioridad) cabeza a
cabeza

18. Comparabilidad vs Biosimilitud
Lee JF et al. Curr Med Res & Opin 2012;28(6):1053–1058

19. ¿Riesgos?

20. Inmunogenicidad : impacto en seguridad y
eficacia del producto
No
apparent
effect
Fatal
Non-serious
AEsAltered
PK
Loss of
efficacy
Serious adverse
events
Neutralizing
ADA
PK-altering ADA
Cross-reactive
neutralizing ADA
(deficiency syndromes due to cross-
reaction with endogenous protein)
Fuente: The immunogenicity of therapeutic proteins“ published on FDA website 2014.
• Reacción inmune a una proteína terapéutica pueden variar desde
anticuerpos sin significancia clínica hasta condiciones que
amenazan la vida del paciente
• Los Anticuerpos antidroga (ADAs) pueden alterar la
farmacocinética (PK) de un producto biológico y causar falla
terapéutica (ADAs neutralizantes)
Drug-ADA immune
complexes

21. Anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes
ADAs que se
unen al sitio
de acción
ADAs que
afectan
conformación
del sitio de
acción
ADAs que
no afectan
sitio activo
Anticuerpos
No-neutralizantes
Alteran
farmacocinética
(aumento o
dismunución
eliminación)
Anticuerpos Neutralizantes
(inhiben actividad del
biológico)
Impacto en eficacia
Potencial impacto
en seguridad
Sin
efecto
Inducen agregación
(activación de
complemento,
reacciones
anafilactoides)

23. Intercambiabilidad en el Mundo

24. Intercambiabilidad
Los productos biológicos son intercambiables
automáticamente?

25. Intercambiabilidad, Sustitución Automática y
Switch
European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products. December 2014 (accessed 15 Aug 2016).
Decisión del médico tratante de intercambiar un
medicamento por otro medicamento con la misma intención
terapéutica en pacientes que están en tratamiento.
Práctica médica regulatoria de cambiar un medicamento
por otro esperando lograr el mismo efecto clínico en un
determinado entorno clínico y en cualquier paciente.
Esta se da por iniciativa o con consentimiento del
prescriptor de la Agencia Regulatoria
Práctica llevada a cabo a nivel de farmacia que consiste en
dispensar un medicamento en lugar de otro considerando al
sustituto equivalente e intercambiable sin consultar al
prescriptor.
Switch
Sustitución
Automatica
Intercambiabilidad

26. Intercambiabilidad
Panaroma en 2018

27. RenwickMJ, SmolinaK,GladstoneEJ, WeymannD,Morgan SG. Postmarketpolicy considerationsforbiosimilar oncology drugs.The
Lancet/Oncology, 2016.

28. Intercambiabilidad
Renwick MJ, Smolina K, Gladstone EJ, Weymann D, Morgan SG. Postmarket policy considerations for biosimilar
oncology drugs. The Lancet/Oncology, 2016.

29. Guía FDA sobre Intercambiabilidad
Panaroma en 2017
“Según la FDA
demostrar
biosimilitud no
garantiza que el
medicamento
sea
intercambiable”

30. Diseño de estudio de intercambiabilidad según
guía de FDA
Switch
1
Switch2 Switch 3
Switch 1 Switch2 Switch 3
PBR
Periodo de
lavado

31. Guía FDA Intercambiabilidad:
Consideraciones
2 brazos de estudio:
pacientes solo con producto
innovador y pacientes con
switch alterno entre
biosimilar e innovador
El brazo de switch tiene que
incorporar al menos 3
cambios entre el innovador y
el biosimilar
El último cambio debe tener
un tiempo de exposición de
al menos 3 vidas medias de
eliminación del producto
biológico y el último
producto administrado debe
ser el biosimilar
Se evalúa farmacocinética al
final del último switch y se
compara con el brazo del
producto innovador

32. Guía de intercambiabilidad
Medicamento T½
eliminación
Periodo de
lavado (3x)
Frecuencia
de aplicación
Ciclos
perdidos
Trastuzumab 28.5 d 85.5 d q3w 3
Bevacizumab 20 d 60 d q3w 2
Rituximab 8.6 d 25.8 d q3w 0
• Se debe evaluar si es ético realizar estudios de intercambiabilidad con
mAbs en oncología si el tiempo de vida media es muy grande
• Es más factible llevar a cabo estudios de intercambiabilidad con rituximab

33. Intercambialidad en América Latina – Panamá

34. Intercambialidad en América Latina – Ecuador

35. Intercambialidad en América Latina – Ecuador

36. Intercambialidad en América Latina – Brasil

37. Intercambialidad en América Latina – Brasil
Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA _ Gerência de Avaliação de Produtos Biológicos – GPBIO
NOTA DE ESCLARECIMENTO No 003/2017/GPBIO/GGMED/ANVISA
• “ Importante ressaltar que a avaliação médica é imprescindível no
caso de substituição e intercambialidade de produtos biossimilares e
seus comparadores, tanto para fins de prescrição do produto
adequado ao paciente quanto para fins de farmacovigilância e
acompanhamento pós-mercado desses produtos.
• A GPBIO também entende não serem adequadas múltiplas trocas
entre produtos biossimilares e o produto biológico comparador,
ficando a rastreabilidade e monitoramento do uso bastante
dificultados nestes casos”

38. Preguntas
• ¿Es posible extrapolar los datos clínicos de intercambiabilidad de una
indicación probada a otra?
• Por una indicación aprobada sobre la base de una indicación
extrapolada, ¿puede la intercambiabilidad ser determinada
adecuadamente (“apilando incertidumbres”)?
Intercambiabilidad y Sustitución:
Intercambiando Estudios

39. Sustitución Automática e Intercambiabilidad

40. Sustitución Automática e Intercambiabilidad

41. Sustitución Automática e Intercambiabilidad
“La seguridad del paciente requiere FV robusta
y se ve comprometida por la intercambiabilidad”

43. Farmacovigilancia

44. Farmacovigilancia:
OMS: ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación,
comprensión y prevención de los efectos adversos de los
medicamentos
FV estudia: reacciones adversas a los medicamentos y situaciones
especiales
Organización Mundial de la Salud [Página web] [Consultado el 05 de marzo 2017 Disponible en:
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/
Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las
Américas. Washington: Organización Mundial de la Salud; 2010.

45. ¿Cuál es el objetivo de la
Farmacovigilancia?
Objetivos de
Farmacovigilancia
Mejorar la
atención y
seguridad de
los pacientes
Apoyar los
programas de
salud pública y
evaluar el perfil
riesgo-beneficio

46. Farmacovigilancia:
• Debe caracterizarse el perfil de seguridad de un medicamento nuevo
• FV: evalúa la relación riesgo/beneficio durante el ciclo de vida de un
medicamento y detecta RA graves e infrecuentes
• FV identifica nuevas señales de seguridad
• Se requiere sólidos sistemas de FV en los países
Un programa robusto de FV refuerza la toma de decisiones en la
evaluación de medicamentos
Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las
Américas. Washington: Organización Mundial de la Salud; 2010.

47. Una adecuada FV de los productos
biotecnológicos es crítica
• Los problemas de seguridad raros y/o inesperados usualmente
aparecen cuando el medicamento biológico está en el mercado
• El 25% de los biológicos que se usan actualmente requirieron algún
tipo de acción de parte de los reguladores por problemas de
seguridad post-comercialización
• 32 anticuerpos monoclonales se encuentran bajo vigilancia intensiva
“black-triangle” alertas emitidas en la UE para febrero 2017
EMA pagina web:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fmedicines%2Flanding%2Fepar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d1
24&searchTab=searchByAuthType&alreadyLoaded=true&isNewQuery=true&status=Authorised&status=Withdrawn&status=Su
spended&status=Refused&keyword=biosimilars&searchType=name&taxonomyPath=&treeNumber=&searchGenericType=bios
imilars&genericsKeywordSearch=Submit

48. Una adecuada FV de los productos
biotecnológicos es crítica
Alerta por paro
cardiorespiratorio
Black Triangle
emitido 2 años
luego de
comercialización
Cetuximab
Alerta por
leucoencefalopatía
multifocal
progresiva
Black Box 9 años
luego de
comercialización
Rituximab
Fuente: Merck Serono. Erbitux SmPC, March 2013.
Roche Products Ltd. MabThera SmPC, March 2013.

49. Biocon: No cumple con GMP
https://www.pharmacompass.com/jAssets/pdf/news/Biocon-Limited-Fails-EDQM-Inspection-
1499504133.pdf

50. Riesgos con al biológicos no
comparables
Comunicado 04/04/2012 http://www.cofepris.gob.mx/AZ/Paginas/Farmacovigilancia/Comunicados.aspx

51. Requisitos para Trazabilidad
• Identificación y un registro claros: en todas las etapas de la cadena
de suministro del medicamento
• Uso de un nombre distinguible, uniforme, global y único para cada
producto individual
• Número de lote es un identificador importante para la trazabilidad
y es importante obtener fecha de expira
INN
Nombre
Comercial
Número de
Lote y Fecha
de Expira
“Es responsabilidad del personal de
salud asegurar la trazabilidad de los
eventos adversos”

52. Asignar un identificador único para los
biosimilares
Posibilidades actuales
53
1. Macdonald et al. MAbs. 2015;7(4):653-61.
2. "Biological Qualifier" published on WHO website Oct 2015. Accessed on 8 Sep 2016
3. „Nonproprietary naming of biological products“ published on FDA website Aug 2015. Accessed on 8 Sep 2016
• e.g. Silapo (epoetin-zeta)
• Greek letters were introduced to INNs by WHO in 1991 to distinguish
different glycoforms. This system was then adopted for biosimilars.
Nombre de Marca+
(DCI + letra griega)
• e.g. Filgrastim (filgrastim biosimilar 3)
• Assigned by PMDA, (Japan)1
Nombre de Marca +
(DCI+ ”biosimilar” +
Número)
• e.g. Zarxio (filgrastim-sndz)
• In October 2015, WHO proposed a „biological qualifier“ (4 random
letters and optional two-digit checksum) to be assigned to INNs.2
• In 2016, FDA released a similar guidance proposing a random 4-letter
suffix.4
• With the FDA’s position on naming not yet finalized, Zarxio was
registered in 2015 with a placeholder nonproprietary name containing
a company-specific 4-letter suffix.
Nombre de Marca +
(DCI+ sufijo de 4
letras)

53. La innovación va de la mano con un alto
compromiso
Desarrollo
• Altos estándares de
Calidad
Investigación
clínica
• Seguridad
• Eficacia
Comercialización
• Sistema robusto de
Farmacovigilancia

54. Finalmente…

55. Conclusiones
• Los detalles de cómo los estudios de intercambiabilidad deben ser
diseñados para satisfacer plenamente los criterios de la FDA aún no
están del todo claros
• Existen desafíos científicos y consideraciones éticas que deben
tomarse en cuenta con este tipo de estudios, en particular en el ámbito
de la oncología
• La vigilancia post-aprobación en relación a la intercambiabilidad es
clave debido al tamaño limitado de la muestra clínica, por las
dificultades en la trazabilidad y al posible desvío entre las
propiedades del biosimilar y del producto de referencia debido a las
diferencias en la fabricación
¡¡La intercambiabilidad NO es
recomendada debido a los riesgos para
el paciente!!

56. Guías Internacionales

57. Doing now what patients need next