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Brasília
2003
Guía para Evaluación de la Seguridad
de Productos Cosméticos
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Equipo Técnico:
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PRESENTACIÓN
Frente a la constantemente creciente necesidad de informaciones relacionadas con la
evaluación de seguridad d...
ÍNDICE
1 - INTRODUCCIÓN ........................................................................................ 7
2 - CON...
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Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos
1 - INTRODUCCIÓN
De acuerdo con la definición dada por la L...
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2 - CONSIDERACIONES GENERALES EN LA EVALUACIÓN
DE LA SEGURI...
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2.1 - Noción de riesgo cosmético
Debido a su diversidad, e...
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• Efecto sistémico: resultante del pasaje de cualesquiera ...
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• Literaturas especializadas, organismos reguladores, enti...
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• Número CAS(f)
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Evaluación del potencial fototóxico
El test de fototoxicid...
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Citotoxicidad por el método MTT
La citotoxicidad se evalúa...
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Test de fototoxicidad
La base de este test es la comparaci...
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La caracterización del dolor o incomodidad en las diversas...
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Irritación Ocular Primaria
Consiste en la aplicación única...
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de los animales, exponiéndose a la radiación UVA y UVB, en...
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Ensayos de Compatibilidad:
Irritación cutánea Primaria y A...
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Foto sensibilización
La evaluación de foto sensibilización...
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DE PRODUCTOS
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Las evaluaciones de productos cosméticos también deben obe...
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ANEXOS
1 - Metodología In vitro
2 - Tests en animales
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1 - Metodología In vitro
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2 - Tests en animales
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3 - Atributos relacionados con la seguridad
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1) BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sani...
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  1. 1. patrocinado por: www.anvisa.gov.br Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos
  2. 2. Director Presidente Gonzalo Vecina Neto Directores Cláudio Maerovitch P Henriques Luis Carlos Wanderley Lima Luis Milton Veloso Costa Ricardo Oliva Gerencia-General de Cosméticos - GGCOS Josineire Melo Costa Sallum - Gerente-General Silas Paulo R. Gouveia - Gerente General Substituto
  3. 3. Brasília 2003 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
  4. 4. Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria Equipo Técnico: Grupo de Trabajo designado por la Gerencia-General de Cosméticos Ana Lúcia Pereira Gerencia-General de Cosméticos/ANVISA Maria Honório de Lima Gerencia-General de Cosméticos/ANVISA Elisabeth M. Cunha Silva Gerencia-General de Laboratorios de Salud Pública/ANVISA Emiro Khury Asociación Brasileña de Cosmetología Jadir Nunes Asociación Brasileña de Cosmetología Flavia Addor Laboratorio Privado Samuel S. Guerra Filho Laboratorio Privado Sonia Yokoto As.Bras.Ind. de Higiene, Perfum. y Cosméticos Lígia Myamaru Laboratorio Oficial Octávio A. F. Presgrave Laboratorio Oficial Dermeval de Carvalho CámaraTécnica de Cosméticos Philippe Masson Comunidad Europea Agradecimiento especial a la Dra. Beatriz Cesar, por la contribución presentada. Divulgación: Unidad de Divulgación Design: Gerencia de Comunicación Multimedios
  5. 5. PRESENTACIÓN Frente a la constantemente creciente necesidad de informaciones relacionadas con la evaluación de seguridad de los productos de higiene personal, cosméticos y perfumes con el objetivo de garantizar la seguridad sanitaria de los mismos y, también, con miras al monitoreo de dichos productos en el mercado, la Gerencia-General de Cosméticos de la ANVISA coordinó la elaboración de esta Guía. Sin pretender agotar el tema, este trabajo busca llenar un vacío referente a la disponibilidad de material técnico en esta área de ámbito nacional, sirviendo como ins- trumento de referencia para todos los agentes involucrados. Como resultado se espera que la aplicación de dichas informaciones pueda contribuir a una mejor calidad de los productos y, consecuentemente, a un mejor desempeño de las acciones de control. Fue un trabajo arduo y demorado, pero extremadamente gratificante por el empeño y la dedicación profesional que estuvieron presentes en todas sus etapas. Por este motivo, expreso mi sincero agradecimiento a todo el grupo que tanto se empeñó en la realización deestetrabajo, enespecialalDirectorPresidenteDr.GonzaloVecinaNetoporlaconfianza colocada en la Gerencia-General de Cosméticos, y al Gerente-General Substituto Silas Paulo Resende Gouveia por el incentivo. Josineire M.C.Sallum Gerencia-General de Cosméticos
  6. 6. ÍNDICE 1 - INTRODUCCIÓN ........................................................................................ 7 2 - CONSIDERACIONES GENERALES EN LA EVALUACIÓN DE LA SEGURI- DAD DE PRODUCTOS COSMÉTICOS ........................................................... 9 2.1 - Noción de riesgo cosmético ..................................................................... 10 2.2 - Criterios que deben ser observados en la evaluación de la seguridad ......... 11 3 - EVALUACIÓN DE LOS INGREDIENTES A UTILIZAR EN FORMU- LACIONES COSMÉTICAS .............................................................................. 13 3.1 - Parámetros a observar en la evaluación de los ingredientes ........................ 13 3.1.1 - Caracterización ............................................................................. 13 3.1.2 - Aplicación cosmética ..................................................................... 14 3.1.3 - Datos toxicológicos ........................................................................ 14 3.1.4 - Información disponible sobre los ingredientes ................................ 16 4 - EVALUACIÓN DEL RIESGO POTENCIAL DE PRODUCTOS COSMÉ- TICOS ............................................................................................................... 17 4.1 - Parámetros que deben ser considerados en la evaluación de productos cosmé- ticos .................................................................................................................... 17 4.2 - Sugerencia para la evaluación de la seguridad de productos cosméticos..... 18 4.2.1 - Evaluación del potencial irritante ................................................... 18 4.2.2 - Evaluación del potencial alergénico ................................................ 18 5 - METODOLOGÍAS ...................................................................................... 19 5.1 - Ensayos preclínicos ................................................................................. 19 5.1.1 - Criterios a evaluar.......................................................................... 21 5.1.2 - Ensayos in vitro ............................................................................. 22 5.1.3 - Ensayos en animales....................................................................... 24 5.2 - Ensayos clínicos ...................................................................................... 27 6 - EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD BASADA EN LA SIMILITUD DE PRODUCTOS ................................................................................................... 30 7 - CRITERIOS ÉTICOS EN LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE PRODUCTOS COSMÉTICOS EN HUMANOS ............................................. 31 ANEXOS............................................................................................................ 33 1 - Metodología in vitro ................................................................................ 34 2 - Tests en animales ...................................................................................... 35 3 - Atributos relacionados a la seguridad ........................................................ 36 BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA ...................................................................... 39
  7. 7. 7 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 1 - INTRODUCCIÓN De acuerdo con la definición dada por la Legislación vigente, Cosméticos, Productos de Higiene y Perfumes “son preparaciones constituidas por sustancias naturales o sintéti- cas, de uso externo en las diversas partes del cuerpo humano, piel, sistema capilar, uñas, labios, órganos genitales externos, dientes y membranas mucosas de la cavidad oral, con el objetivoexclusivooprincipaldelimpiarlas,perfumarlas,modificarsuaparienciay/ocorregir olores corporales y/o protegerlas o mantenerlas en buen estado”. Con el objetivo de faci- litar la lectura de esta guía, la expresión “Productos Cosméticos, de Higiene y Perfumes” se sustituirá por la expresión “productos cosméticos”, abarcando así toda la clase designa- da anteriormente. La evaluación de la seguridad debe preceder la colocación del producto cosmético en el mercado. La empresa es responsable de la seguridad del producto cosmético, de acuerdo con lo asegurado en el Acta de Responsabilidad presentada, donde ella declara poseer datos comprobatorios que certifican la eficacia y seguridad de sus productos (Resolución 79/00, Anexo XXI y sus actualizaciones). Una vez que el consumidor tiene libre acceso al producto cosmético, él debe ser seguro en la condiciones normales o razonablemente previsibles de uso(a) . La búsqueda de esa seguridad debe incorporar permanentemente el avance del estado del arte de la ciencia cosmética. Con la finalidad de atender las necesidades del mercado y asegurar la salud de los consumidores, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, por medio de la Gerencia General de Cosméticos, coordinó un grupo especial de trabajo constituido por Investiga- dores, Representantes del Sector Productivo y Laboratorios Oficiales, para la elaboración de esta “Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos”, de carácter orientador, con el objetivo de sugerir criterios para la evaluación de la seguridad de los productos y ofrecer los subsidios para esta finalidad. a) condiciones de uso no indicadas en el rótulo, pero con cierta propabilidad de que ocurran (ej.: shampoo en los ojos)
  8. 8. 9 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 2 - CONSIDERACIONES GENERALES EN LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE PRODUCTOS COSMÉTICOS Es total responsabilidad del fabricante, del importador o del responsable de la colocación del producto en el mercado, garantizar su seguridad para los consumidores en las condiciones normales o razonablemente previsibles de uso. Considerándose que no existe ausencia total de riesgo, según surge de la literatura consultada, y en función de las dificultades para establecer conceptos relativos a una condición razonablemente previsible de uso, el responsable de un producto cosmético debe emplear recursos técnicos y científicos suficientemente capaces de reducir posibles daños a los usuarios, es decir: a) formular el producto con ingredientes referenciados(b) , que sean lo más seguros posible. b) dejar un margen de seguridad entre el nivel de riesgo y el nivel de uso del producto. c) informar al consumidor, de la forma más clara posible, a fin de evitar un mal uso del producto. d) seguir las Buenas Prácticas de Fabricación y Control(c) Debidoalagrancomplejidadqueabarcaparámetrosrelacionadosconlasevaluaciones de riesgo, son necesarias algunas consideraciones para entender mejor este tema. 1 - Dañoyriesgo:eldañoeselperjuicioalasaludenfuncióndelapropiedadinherente de una sustancia; el riesgo es la probabilidad de que ocurra el daño; 2 - Los ingredientes para uso en productos cosméticos se deben evaluar en términos de riesgo y no de daño, consecuentemente, la evaluación del riesgo debe relacio- nar el daño al nivel de exposición; 3 - La evaluación de la seguridad debe atender al conocimiento de los parámetros toxicológicos de interés de los ingredientes con base en datos corrientes, obser- vando las condiciones de uso del producto cosmético y el perfil del consumidor al que se destina; 4 - La evaluación de la seguridad de un producto cosmético sin duda exige pleno conocimiento de las áreas de farmacotécnica, toxicología, farmacocinética, fases clínica y reguladora, entre otras. b) ingredientes que apresentan restricciones (limtiaciones de concentración y/o campo de aplicación) previstas en la legislación vigente. c) Normas que establecen estandardización, procedimientos, métodos de control de calidad y métodos de fabricación.
  9. 9. 10 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 2.1 - Noción de riesgo cosmético Debido a su diversidad, el riesgo del producto cosmético se debe evaluar en distintos ángulos: Condiciones de uso: • Aplicación regular y prolongada, como, por ejemplo, los productos para cuidados personales (desodorantes, acondicionadores, cremas de tratamiento, etc). • Aplicación ocasional, generalmente de productos con función específica (tintura capilar, depilatoria, exfoliantes, etc). • Aplicación regular, durante un período de tiempo limitado, de acuerdo con la frecuencia de uso, como en el caso de los productos que se enjuagan. Área de contacto : • Aplicación en áreas específicas y limitadas de la piel, como, por ejemplo, perfu- mes, esmaltes y otros. • Aplicación extensa sobre la piel, como los productos para cuidado del rostro y cuerpo. • Aplicación sobre mucosas (labios, cavidad bucal, órganos genitales externos), como, por ejemplo, lápiz de labios, dentífricos, jabones de tocador íntimos, etc. • Aplicación en el área de los ojos (sombras, delineadores, cremas). • Aplicación en el cabello, con o sin enjuague (champúes, acondicionadores, tintu- ras capilares, etc.). Aquí también debemos contemplar el caso de los productos que, debido a las condiciones de uso o a su forma cosmética, pueden ser inhalados o ingeridos parcialmen- te, como, por ejemplo, aerosoles y productos para higiene bucal. Tipos de reacciones que pueden ser observardos: • Irritación: intolerancia local, pudiendo corresponder a reacciones de incomodidad menores, pero también a reacciones más o menos agudas, variando su intensidad, desde ardor, picazón e irritación, pudiendo llegar hasta a la corrosión y destrucción del tejido.Todas estas reacciones se restringen al área que está en contacto directo con el producto. • Sensibilización: corresponde a una alergia, que es una reacción de efecto inmediato (de contacto o urticaria) o tardío (hipersensibilidad). Abarca mecanismos inmunológicos y puede aparecer en otras áreas además del área donde fue aplica- do. Por lo tanto, es importante insistir en que en el campo de la inmunología no sólo se debe verificar si un producto puede desencadenar una respuesta alérgica en personas previamente sensibilizadas, sino también verificar si el propio producto es o no capaz de inducirle una reacción alérgica al consumidor.
  10. 10. 11 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos • Efecto sistémico: resultante del pasaje de cualesquiera ingredientes del producto a la circulación general, directamente por vía oral, inhalatoria, transcutánea o transmucosa, metabolizados o no. Aquí podemos ver la necesidad de evaluar el riesgo de los ingredientes que constituyen la fórmula. 2.2 - Criterios que deben ser observados en la evaluación de la seguridad De acuerdo con lo anteriormente mencionado, la evaluación de la seguridad de un producto cosmético presupone un enfoque individual, caso a caso, observando, prelimi- narmente, todas las informaciones disponibles que contribuyan al conocimiento del riesgo potencial, en condiciones normales o razonablemente previsibles de uso.También deben ser considerados los siguientes parámetros: Condiciones de uso: • Categoría del producto y finalidad de uso • Modo de aplicación • Cantidad de producto por aplicación • Frecuencia de uso • Tiempo de contacto • Área y superficie de aplicación • Consumidor meta • Advertencias y restricciones de uso; Composición del producto: • Fórmula cualitativa • Concentración de los ingredientes • Datos toxicológicos sobre ingredientes desconocidos, de uso restricto o reglamentados(d) • Existencia de restricciones o reglamentaciones específicas para algún ingrediente • Posibles interacciones entre ingredientes • Nivel de exposición (capacidad de absorción) • Margen de seguridad para los ingredientes más críticos; Historial y conocimiento del producto: • Datos disponibles sobre el propio producto y/o sobre productos semejantes. • Datos experimentales existentes sobre el propio producto y/o sobre productos semejantes, con relación a la evaluación del riesgo. d) ingredientes que apresentan restricciones (limtiaciones de concentración y/o campo de aplicación) previstas en la legislación vigente.
  11. 11. 12 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos • Literaturas especializadas, organismos reguladores, entidades del sector privado y entidades afines, de reconocido valor científico; Debemos prestar atención, también a los datos resultantes de investigaciones o experimentaciones específicas necesarias para obtener o completar las informaciones. • En la gran mayoría de los casos, el riesgo sistémico se evalúa a partir de los datos relativos a las materias primas. No se conocen efectos toxicológicos sistémicos en productos terminados que no sean causados por los propios ingredientes. Por lo tanto, es importante prever este tipo de riesgo para los productos que eventual- mente se puedan ingerir o inhalar, o aquellos productos destinados a una población en particular (niños, gestantes, etc.). • Por el contrario, las reacciones de irritación, consecuentes de la penetración cutánea o mucosa de los ingredientes, están relacionadas con las concentraciones de uso en el producto final y su formulación cosmética. • Entre estas dos situaciones extremas, el riesgo de alergia puede derivar tanto de la función de los ingredientes como del producto final. En realidad, la reacción básicamente se debe a un ingrediente cuya reactividad puede ser desencadenada o potencializada por la fórmula del producto terminado. Siendo así, basándose en las informaciones obtenidas, podemos llegar a algunas de las siguientes conclusiones: a) Los datos son suficientemente claros para asegurar el uso del producto cosmético evaluado por parte de los consumidores, respetadas las condiciones normales o razonablemente previsibles de uso; b)Los datos disponibles permiten la comercialización del producto en condiciones restrictas de uso, claramente expresadas en el rótulo; c) Los datos no son suficientes para certificar la seguridad del producto y habrá que realizar nuevas investigaciones o tests adicionales para evaluar la ausencia de riesgo para los consumidores meta; d)Los datos son suficientes para desaconsejar la comercialización del producto. Para asegurar cualquiera de las premisas anteriormente mencionadas, el informe fi- nal se debe presentar de forma clara, objetiva, debidamente documentado y conclusivo, debiendo prepararlo un profesional habilitado, siendo, por lo tanto, los responsables téc- nicos y legales, pasibles de las sanciones previstas.
  12. 12. 13 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 3 - EVALUACIÓN DE LOS INGREDIENTES A UTILIZAR EN FORMULACIONES COSMÉTICAS A pesar de ser numerosos, los productos cosméticos se formulan con un número razonablemente restricto de ingredientes. Tal como fue presentado en el ítem 2.2 de esta Guía, y una vez que los efectos obser- vados resultantes del producto terminado en gran parte dependen de sus componentes, el conocimiento de su perfil toxicológico permite evaluar el perfil de las investigaciones en productos terminados, siempre y cuando se respete su forma galénica (cosmética) y, especialmente, la asociación de ingredientes. De esta forma, es necesario disponer del mejor conocimiento posible para cada in- grediente utilizado, tanto en lo que se refiere a sus características, como también a sus datos toxicológicos, tomando en cuenta los varios riesgos potenciales relacionados al uso cosmético. Esta medida es, con seguridad, la mejor forma de evitar problemas posteriores en lo que se refiere al comportamiento del producto final, sea durante su desarrollo o después de su colocación en el mercado. Hasta ahora ha sido más accesible la búsqueda de informaciones técnicas, de orden científico y normativo para la mayoría de los ingredientes químicos, siendo que en lo que se refiere a las sustancias obtenidas de extractos naturales, varios factores están asociados desde su plantío hasta su preparación farmacognóstica, actores que pueden conferirles a las sustancias presentes un enorme grado de contrastes, cuyos valores sin sombra de duda pueden interferir en la evaluación toxicológica del producto terminado. 3.1 - Parámetros que deben ser observados en la evaluación de los ingredientes Los ingredientes de productos cosméticos pueden ser sustancias químicas, extractos deorigenbotánicaoanimal,oasociacióndeingredientes,como,porejemplo,lasfragancias. Esta consideración lleva a pensar que los parámetros a contemplar en la evaluación de la seguridad de uso de tales componentes dependen de su categoría. 3.1.1 - Caracterización: Es necesaria tener a disposición los siguientes datos, para todos los ingrediente: • Nombre comercial; • Codificación INCI(e) , cuando la haya; e) International Nomenclature Cosmetic Ingredient.
  13. 13. 14 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos • Número CAS(f) o EINECS(g) ; • Especificaciones físico químicas, microbiológicas y de estabilidad; • Método de identificación; • Restricción de uso; • Condiciones particulares de almacenaje y manejo. 3.1.2 - Aplicación cosmética: • Concentración de uso indicada por el proveedor; • Restricciones reglamentares de uso; • Otros usos. 3.1.3 - Datos toxicológicos: El producto cosmético debe ser seguro para el usuario en las condiciones normales o razonablemente previsibles de uso. Esto significa que los ingredientes se deben incorpo- rar a la fórmula del producto cosmético en un nivel de concentración que presente un margen de seguridad adecuado. El margen de seguridad (MS) se define como la relación entre la dosis experimental más alta, que no produce ningún efecto sistémico adverso tras un mínimo de 28 días de ingestión oral, en especie(s) animal(es), siguiendo las recomendaciones internacionales (NOAEL), y la dosis diaria absorbida, a la cual el consumidor se puede exponer por vía cutánea (DS). SM = NOAEL DS Para fines de evaluación del margen de la seguridad de productos cosméticos, esta relación no debe ser inferior a 100. Sin embargo, este valor estimado no se debe utilizar cuando la toxicidad no está relacionada con la concentración de uso del ingrediente, como por ejemplo sustancias potencialmente mutagénicas, carcinogénicas o que presenten efectos en la reproducción. Por este motivo, además de conocer el nivel de absorción cutánea y toxicidad sub- aguda, es necesario disponer de un cierto número de informaciones complementarias para conocer el riesgo de uso de los ingredientes utilizados en preparaciones cosméticas. La lista de investigaciones que consta a continuación, de carácter indicativo, conside- ra los tres tipos posibles de riesgos cosméticos potenciales, que deben ser contemplados, caso a caso, en función del conocimiento ya adquirido por el formulador y por el evaluador de seguridad, y también en función de la categoría del producto en consideración: f) Chemical Abstracts Service. g) European Inventory of Existing Chemical Substances.
  14. 14. 15 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos a) Datos básicos útiles para todos los ingredientes: Absorción cutánea: Tal como fue anteriormente indicado, el conocimiento de esta información propor- ciona una idea adecuada de la previsibilidad y también permite calcular el margen de seguridad. Cuando no se puede o no se desea llevar a cabo la investigación, se debe, entonces, considerar que se absorbe el 100% de la sustancia. Estudio del potencial de efecto sistémico: • Toxicidad aguda (por vía oral, en una especie sensible); • Test de mutagenicidad. Estudio del potencial de efecto alergénico: • Test de alergenicidad. Estudio del potencial de riesgo irritativo: • Irritación primaria de la piel; • Irritación primaria de la mucosa (ocular). b) Datos complementarios útiles en situaciones particulares: Estudio del riesgo sistémico potencial: • Toxicidad sub-aguda: deseable cuando el ingrediente se destina al uso diario, sin enjuague; también es necesario para calcular el margen de seguridad; • Estudio del efecto en la reproducción (fertilidad, teratogenicidad peri/postnatal): sólo es necesario cuando el ingrediente pertenece a una familia química con sospecha de riesgo o si se utiliza en productos indicados para gestantes; • Fotomutagenicidad: sólo para ingredientes que absorben los rayos ultravioletas entre 290 y 400 nm. Estudio del riesgo irritativo potencial: • Irritación por efecto cumulativo (deseable cuando el ingrediente se destina a productos de uso regular, sin enjuague). Evaluación de riesgos particulares: Pueden ser necesarias investigaciones de carácter particular, caso a caso, para com- plementar la información toxicológica cuando se sospecha, por ejemplo, el suceso de cualquier riesgo debido al conocimiento de efecto adverso de un ingrediente cuya estructura química es semejante (teratogenicidad, carcinogenicidad, genotoxicidad, toxicidad reproductiva).
  15. 15. 16 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Para que un test se pueda utilizar en la evaluación de seguridad de un producto cosmético, se debe elaborar un protocolo de estudio de acuerdo a lo recomendado por la legislación vigente y reconocer las buenas prácticas de laboratorio. En la falta de métodos sustitutivos in vitro adecuados y válidos a disposición, y por motivos éticos evidentes, la mayoría de estos tests hechos con ingredientes hoy en día sólo se puede evaluar razonablemente en animales. Sin embargo, es responsabilidad del inves- tigador, así como también de los evaluadores de los datos, la reducción máxima del número de animales de laboratorio utilizados y la máxima reducción de su sufrimiento. 3.1.4 - Información disponible sobre los ingredientes Los proveedores de ingredientes constituyen la mayor fuente de información, una vez que los ingredientes deben cumplir la legislación nacional en términos de condiciones de manejo, transporte y rotulación. Se pueden utilizar varios compendios para completar la información, pero no todos proporcionan el mismo nivel de conocimiento sobre el riesgo de uso. Algunas listas presentan la indicación de uso del ingrediente y, a veces, informaciones sobre sus restricciones, como, por ejemplo, el INCI, el Inventario publica- do por la Comisión Europea y el IFRA(h) index (perfumes). Otras listas traen información toxicológica de ingredientes con relación al uso cos- mético, como, por ejemplo, el CIR(i) y las opiniones dadas por el Comité Científico de Cosmetología de la Comisión Europea (SCCNFP)(j) , que suministran evaluaciones toxicológicas de ingredientes cosméticos hechas por cuadros de científicos independientes. Otras referencias dan una información de carácter más general pero útil para la obtención de datos sobre las características físico químicas de los ingredientes, como, por ejemplo, Merck Index yThe Martindale Extra Pharmacopeia. En función del país, o de los países donde se pretende comercializar un producto cosmético, también se debe verificar la legislación en lo que se refiere a si aceptan los ingredientes utilizados o si son sometidos a restricciones de uso. Además de casos particu- lares, siempre es necesario verificar la posibilidad y nivel de uso aceptable para tres categorías de ingredientes: colorantes, conservantes y filtros solares. Además de las fuentes anteriormente mencionadas, también están disponibles ban- cos de datos que se pueden utilizar para obtener informaciones útiles en lo que se refiere a las características y al perfil toxicológico de los ingredientes. Aún contando con medios para la búsqueda de datos necesarios para la seguridad de productos cosméticos, se debe observar el máximo rigor científico en el análisis de los datos suministrados por las fuentes utilizadas, los cuales deben ser apropiados para el ingrediente y su utilización en el producto terminado. h) International Fragrance Association. i) Cosmetic Ingredient Review. j) Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Foodstuff intended for Consumers.
  16. 16. 17 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 4 - EVALUACIÓNDELRIESGOPOTENCIALDEPRODUCTOS COSMÉTICOS Tal como fue anteriormente mencionado, la mayoría de las informaciones necesarias en la evaluación del riesgo potencial de un producto cosmético resulta del conocimiento de los ingredientes que componen su fórmula. Son ellos los que pueden, directamente, ser responsables de cualquier efecto sistémico y de buena parte del riesgo alergénico. Sin embargo, la fórmula del producto terminado puede interferir a medida que facilita la absorción total o parcial de los ingredientes, siendo responsable, también, por posibles sinergismos resultantes de la asociación de ingredientes. Por lo tanto, el conocimiento disponible de los ingredientes puede no ser suficiente para prevenir un efecto indeseable en el consumidor meta. Además de los componentes, se deben evaluar otros parámetros involucrados, tales como: el uso del producto, área de aplicación, si el producto es enjuagable, si el uso es prolongado y repetido, diario o no, entre otros. Siendo así, el riesgo potencial puede variar en cada uno de los casos. El evaluador debe observar todos estos parámetros, garantizando, de la mejor forma posible,laseguridaddelconsumidorencondicionesnormalesorazonablementeprevisibles de uso de un producto cosmético. 4.1 - Parámetros que deben ser considerados en la evaluación de productos cosméticos Aunque los productos cosméticos se apliquen tópicamente, uno o más de sus ingre- dientes pueden penetrar la barrera cutánea, siendo parcial o totalmente absorbidos. Algunos productos, debido a su presentación y modo de uso, se pueden ingerir o inhalar, como, por ejemplo, los dentífricos, enjuagatorios bucales y spray para cabellos. En la evaluación de la seguridad se debe considerar el modo de uso del producto, una vez que esta variable puede determinar directamente la cantidad que se puede absorber, ingerir o inhalar. Los primeros parámetros que deben ser contemplados son los siguientes: • Categoría del producto; • Condiciones de uso; • Concentración de cada ingrediente en la formulación; • Cantidad de producto en cada aplicación; • Frecuencia de uso; • Lugar de contacto directo con el producto; • Superficie total de piel o de mucosa donde se aplica el producto; • Duración del contacto;
  17. 17. 18 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos • Consumidor meta; • Posibles desvíos en el uso del producto (uso inadecuado o accidental). Conociendo la fórmula del producto, es posible calcular de forma adecuada la concentración de cada ingrediente que está en contacto con la piel. En este cálculo, se debe considerar la cantidad total de cada ingrediente incluido, o constituyente de otro componente (ej.: conservantes). Con el conocimiento de la absorción de los ingredientes más críticos es posible entonces prever, sin ningún estudio adicional, el riesgo potencial de exposición del producto. Una vez que no hay un riesgo previsible derivado del uso del producto, se puede evaluar la fórmula per se para determinar la aceptabilidad de los ingredientes en las condiciones de uso del producto terminado. Por motivos éticos, cuando el riesgo previsible no se puede conocer suficientemente, es preferible recurrir, según el nivel de conocimiento, a métodos experimentales in vitro o in vivo. En general, es mejor hacer hincapié en la evaluación de los riesgos irritativos y alergénicos en tests clínicos que ofrecen una mejor idea de la respuesta de los consumido- res meta. 4.2 - Sugerencia para evaluación de seguridad de productos terminados 4.2.1 - Evaluación del potencial irritante Producto con riesgo desconocido: • “selección” con métodos in vitro o in vivo, en animales, seguido de test clínico; Producto con ausencia presumida de riesgo: • Test clínico. 4.2.2 - Evaluación del potencial alergénico: Nivel de absorción de los ingredientes desconocidos: • Test in vivo, en animales. Producto con ausencia presumida de riesgo: • Test clínico. Se presume, entonces, que las evaluaciones sugeridas se aplican caso a caso, en lo que corresponda
  18. 18. 19 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 5 - METODOLOGÍAS 5.1 - Ensayos preclínicos Debido a la evolución técnico científica, en la década de 80 se empezaron a desarrollar modelosexperimentalesalternativosparaeláreacosmética,ensustituciónalusodeanimales de laboratorio. Inicialmente, se desarrollaron metodologías para responder correctamente a las necesidades de investigación en farmacología, donde se sabe que el comportamiento animal puede ser distinto del humano.También se contemplaron los métodos alternati- vos para la evaluación de efectos toxicológicos. Algunos de estos métodos han sido utilizados desde tiempos remotos, particularmen- te en el área de la mutagenicidad, donde se desarrollaron numerosos tests, validados e integrados en las directivas internacionales, tales como OCDE (Organización para Cooperación y Desarrollo Económico). También se utilizaron, con éxito, para la demostración del mecanismo de acción específico, sugiriendo ser útiles y predictivos en lo que se refiere a sistemas biológicos simples, como, por ejemplo, en los estudios hechos en microorganismos, células, tejidos y/u órganos de animales o humanos. Ladificultadenelusodetalesmétodosalternativosresideactualmenteenlaevaluación de la reactividad de sistemas más complejos, como, por ejemplo, en la práctica, el caso de la evaluación del riesgo toxicológico. Es necesario tener acceso a una batería de tests complementarios,deformatalqueelconjuntodeellosofrezcaunresultadoconlosmismos niveles científicos y de información, con relación a los obtenidos anteriormente con los modelos en animales.Tales modelos alternativos se deben validar, por lo tanto, de acuerdo con los procedimientos internacionales en el área de aplicación, para que el medio cientí- fico y los órganos reglamentadores los reconozcan. Sehanrealizadovariosesfuerzosparaladisminucióndelusoysufrimientodeanimales. En 1984, el Gobierno Británico concedió fondos para el desarrollo de métodos alterna- tivos a FRAME – Fund for Replacement of Animal Medical Experiments que, desde 1983, edita una revista internacional titulada ATLA – Alternatives to Laboratory Animals. En 1994, se inauguró el ECVAM – European Committee forValidation of Alternative Methods – institución de la Comisión Europea encargada de promover y validar técnicas y metodologías destinadas a la sustitución de los ensayos en animales. Algunas instituciones, como CTFA – Cosmetic, Toiletries and Frangrance Association, IRAG – Interagency Regulatory Alternatives Group, FDA – Food and Drug Administration y Alternatives to AnimalTesting, John Hopkins University, Baltimore – EE.UU., son referencias para ace- lerar la estandardización y la harmonización de metodologías in vitro.
  19. 19. 20 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Los 3 R’s La idea de ensayos alternativos es mucho más amplia que la sustitución del uso de animales, incluyendo también la cuestión de la reducción y refinación en su utilización. Este principio se basa en el concepto de los 3 R’s (Three R’s), definido por William Russell y Rex Burch, en 1959, en el libro Principles of Human ExperimentalTechnique. Los 3 R’s, que representan la refinación, reducción y sustitución (Refine, Reduction y Replacement) tienen como estrategia una investigación racional minimizando el uso de animales y su sufrimiento, sin comprometer la calidad del trabajo científico que se está ejecutando, visualizando, en el futuro, la total sustitución de animales por métodos experimentales alternativos. Refinación El termo refinación significa la modificación de algún procedimiento operativo con animales, objetivando minimizar la disminución del dolor y del estrés. La experiencia del dolor y del estrés tiene como resultado cambios psicológicos que aumentan la variabilidad experimental de los resultados. El interés de los científicos es asegurar que las condiciones ambientales para los animales sean las mejores posibles. Los tests considerados menos invasivos se pueden utilizar para disminuir la angustia causada durante el estudio. Además, es importante que todo el equipo involucrado esté bien preparado y sea competente en lo que se refiere a la correcta actitud con relación a los animales. Reducción La concepción de una reducción como alternativa estratégica tiene como resultado la utilización de un menor número de animales para obtener la misma información, o la maximización de la información obtenida por animal. Existen varias posibilidades para la reducción del uso de animales. Algunos laboratorios alertan a todos los investigadores cuando las investigaciones hacen que el animal se muera. Siendo así, se le da preferencia a las investigaciones que utilizan los diversos órganos de un mismo animal, asociadas a los datos apropiados y principios estadísticos. En otros casos, se puede ejecutar un estudio piloto indicando si el procedimiento será apropiado para un estudio mayor. Para ello, es posible utilizar estudios preliminares in vitro, que pueden indicar nuevos caminos, utili- zando técnicas no invasivas. Sustitución Un sistema experimental que esté vinculado a la totalidad de la condición de vida animal puede ser considerado como un sustituto alternativo. Se puede citar la propuesta de obtención de células, tejidos y órganos para subsiguientes estudios in vitro en vez hacer que mueran animales.
  20. 20. 21 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Por lo tanto, se verifica que se pueden utilizar algunos métodos alternativos en total sustitución de estudios llevados a cabo en animales y otros, pudiendo complementar datos, auxiliando en la reducción de la utilización de animales en el proyecto. El mayor ímpetu de desarrollo para tests alternativos ha sido determinado por la industria farmacéutica. Dicha inversión ha llevado al desarrollo adecuado de la selección de los componentes para evaluación del potencial toxicológico y eficacia. La utilización de la informática, las informaciones sobre materias primas, técnicas físico químicas, cultura de células, tejidos y órganos contribuyen a un banco de informaciones, evitando la duplicación desnecesaria de trabajos con animales. 5.1.1 - Criterios que deben ser evaluados Los riesgos que deben ser evaluados en ingredientes y productos cosméticos son del tipo irritativo, alergénico y sistémico; este último esencialmente por medio de su absorción oral o penetración. Varios tests desarrollados se han aceptado y utilizado en la evaluación del riesgo de provocar irritación. Sin embargo, no todos han sido validados hasta el presente momen- to, ya que los resultados obtenidos fueron divergentes entre los laboratorios. Basándose en un banco de datos consistente, cualquier investigador preparado puede, sin embargo, interpretar los resultados obtenidos para realizar la comparación entre productos de la misma categoría. Los modelos citados a continuación sólo se pueden contemplar como modelos experimentales de “selección”, es decir, de carácter preliminar. Evaluación del potencial de irritación ocular Por medio de un conjunto de métodos in vitro (HET-CAM, BCOP, Citotoxicidad por la difusión en gel de agarosa, Citotoxicidad por el método del Rojo Neutro, Citotoxicidad por el método del MTT, RBC), se reúnen informaciones que ofrecen subsidios para garantizar la seguridad del producto a nivel ocular. Como existe más de un mecanismo de irritación ocular, sólo un ensayo in vitro no es suficiente para una comple- ta evaluación. Lo ideal es obtener datos relacionados a la vascularización (Het-Cam), opacidad / permeabilización (BCOP) y citotoxicidad (MTT, RBC). Evaluación del potencial de irritación cutánea La utilización del test de corrosividad con modelo de piel reconstituida ya se conside- ra una metodología validada. Aunque este modelo se utilice más en ensayos con ingredientes, no responde plenamente a las necesidades de evaluación de productos ter- minados.
  21. 21. 22 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Evaluación del potencial fototóxico El test de fototoxicidad, por medio de la metodología (3T3 NRU), se define como una respuesta tóxica clara tras la primera exposición de la célula con agentes químicos y posterior exposición a irradiación. En lo que se refiere a la evaluación del riesgo alergénico y fotoalergénico, aún no existen tests in vitro, disponiéndose apenas de un test que, aunque no se considere como metodología in vitro, contribuye para la reducción del número de animales de laboratorio. Presentadas las consideraciones, citamos resumidamente los tests: 5.1.2 - Ensayos in vitro HET-CAM (membrana corioalantoide) El objetivo del ensayo es evaluar semi-cuantitativamente el potencial irritante de un producto (productos solubles, emulsiones, geles y aceites) sobre la Membrana Corioalantoide del huevo embrionado de la gallina, en el décimo día de incubación. El ensayo se basa en la observación de los efectos irritantes (hiperemia, hemorragia y coagulación) tras 5 minutos de la aplicación del producto, puro o diluido, sobre la mem- brana corioalantoide. Se obtiene una escala que considera los fenómenos observados. BCOP (Permeabilidad y opacidad de córnea bovina) El objetivo del ensayo es evaluar cuantitativamente el potencial irritante de un producto o de una sustancia química tras la aplicación sobre la córnea aislada de un becerro. El ensayo se basa en la medida de la opacidad y de la permeabilidad de la córnea del becerro tras el contacto con el producto test. Medida de la opacificación córnea- realizada con el auxilio de un opacitómetro, aparato que determina la diferencia de transmisión del flujo luminoso en la córnea a evaluar, fijando un valor numérico de opacidad. Medida de la permeabilidad córnea - realizada de acuerdo con el tiempo de contacto, agregando fluoresceína y midiendo la densidad óptica en 490 nm. Se obtiene una escala que considera los fenómenos observados.
  22. 22. 23 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Citotoxicidad por el método MTT La citotoxicidad se evalúa con el auxilio de un colorante vital, MTT o 3-(4,5 dimetil tiazole-2yl)-2,5 difenil tetrazolium bromide. Los parámetros de evaluación observados son el porcentaje de muerte celular y la IC50 (concentración del producto que inhibe el 50% del crecimiento celular). No se aplica a productos insolubles en agua. Citotoxicidad por la difusión en gel de agarosa Indicado para emulsiones y geles con fase continua acuosa. Se aplican a la superficie de un gel de agarosa en contacto con células de tejido conjuntivo de ratones del linaje NCTC – clone 929 (ATCC CCL1), donde la citotoxicidad se evalúa con el auxilio de un colorante vital, el MTT o Rojo Neutro, observando el diámetro promedio del halo de lisis celular que la coloración revela. El halo refleja la citotoxicidad de un producto probado y su capacidad en difundirse en el gel de agarosa. Citotoxicidad por el método de rojo neutro (NRU) Se utiliza una cultura de células SIRC CCL 60 u otras, agregadas del colorante vital rojo neutro o MTT. La captación del colorante por las células viables se cuantifica por espectrofotometría, por medio de un lector automático de micro placas. Método utiliza- do para todo tipo de formulación, excepto aquellas que poseen propiedades fijadoras, como las formulaciones alcohólicas. RBC - Red Blood Cell System Este ensayo permite cuantificar y evaluar los efectos adversos de los tenso activos utilizados en champúes, jabones de tocador líquidos y productos de higiene sobre la mem- branaplasmáticadeloseritrocitosylaconsecuenteliberacióndelahemoglobina(hemólisis) y aún, el índice de desnaturación de la hemoglobina, evaluado por medio de su forma oxidada, ambos cuantificados por espectrofotometría. La relación entre la hemólisis y la oxidación de la hemoglobina suministra un parámetro de caracterización de los efectos de dichas sustancias in vitro. Test de corrosividad El test de corrosividad consiste en aplicar el producto sobre una unidad de epidermis humana reconstituida. La viabilidad celular se evalúa por la medida de la actividad mitocondrial, por medio del colorante MTT, que forma un precipitado azul (formazan) sobre las cédulas viables, cuantificado por espectrofotometría.
  23. 23. 24 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Test de fototoxicidad La base de este test es la comparación de la citotoxicidad de un agente químico ensayado con o sin exposición adicional a dosis no tóxicas de luz UVA. La citotoxicidad se expresa en la determinación de la dosis dependiente que reduce el crecimiento celular utilizando un colorante vital, el rojo neutro. La concentración de un agente químico ensayado refleja la inhibición de la viabilidad celular en el 50%, calculada usando un modelo adecuado de curva que expresa la respuesta de la curva de concentración. 5.1.3 - Ensayos en animales La experimentación animal ha servido, a lo largo de muchos años, como un medio de determinar la eficacia y la seguridad de diversas sustancias y productos, en diversas áreas. En un primer momento, cualquier animal puede servir para la experimentación, pero, sin embargo, se ha intentado utilizar un modelo que presente una mejor respuesta a un determinado estímulo, sea por su mayor sensibilidad, facilidad de manejo y capacidad deevidenciarelefectooporsusimilitudanatómica,fisiológicaometabólicaconelHombre. En el área cosmética, los animales se pueden utilizar para evaluar todos los riesgos potenciales involucrados, sea irritación, alergia o efectos sistémicos a corto y largo plazo. Los animales de laboratorio se deberán utilizar siempre y cuando no existan métodos alternativos validados que los sustituyan o, en casos específicos, después de “screening” con métodos in vitro y/o matemáticos válidos, procediendo, los estudios clínicos, de esa for- ma. Cabe resaltar que la utilización de animales debe seguir, obligatoriamente, los preceptos del riesgo científico y de la ética que orientan los diseños experimentales con modelos biológicos, así como también las normas de bioterismo preconizadas internacio- nalmente. Aspectos éticos en la realización de ensayos en animales Actualmente, a pesar de todos los esfuerzos para la reducción y sustitución de animales de laboratorio en la experimentación biológica, todavía no pudimos abandonar la utilización de esos animales en la evaluación de la seguridad de productos, en sus más diversos aspectos. Sin embargo, si somos obligados a utilizar animales en los ensayos, debemos velar para que ellos no sufran dolores o vivencien angustias durante el período experimental.
  24. 24. 25 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos La caracterización del dolor o incomodidad en las diversas especies animales no siempre acompaña la realidad humana. Por lo tanto, el experimentador deberá estar bien preparado y, consecuentemente, familiarizado con las diversas señales indicativas de sufrimiento para la especie con la cual está trabajando. Otro aspecto importante se refiere a las condiciones ambientales a las cuales se somete a los animales, variando desde el parámetro macro (sala, temperatura, humedad, ausencia de ruido, ciclo claro oscuro, etc.) hasta el micro (dimensión de las cajas / jaulas, cambio de cama, número de animales, etc.). Se deben observar, obligatoriamente, todas las reglas básicas de bioterismo y manipulación de animales. Aunque parezca paradójico, el uso de anestésicos no siempre es recomendado, pues puede interferir en la respuesta animal. Pero, sin embargo, se deben observar parámetros para la finalización humanitaria de experimentos, donde los animales demuestran señales de angustia e incómodo. De esa forma, se evita el sufrimiento desnecesario y permite una evaluación del fin del test, con base en el conocimiento de la evolución del cuadro objeto de análisis. En general, se recomienda que los animales de laboratorio utilizados en experimentación sean tratados dentro de los preceptos éticos preconizados por los Guías Internacionales, de forma a contribuir para el refinamiento de los ensayos y la disminución a que se puedan someter durante la realización de ensayos biológicos. Test de Comedogenicidad Consta, a continuación, la metodología de Kligman y Fulton en 6 conejos albinos Nueva Zelanda de 2,0 a 3,0 Kg. Las muestras se diluyen en la proporción de 1,0 a 10,0 g. Se efectúan 15 aplicaciones (tres semanas con cinco aplicaciones cada una) de 1,0 mL de la solución test en la parte interna de la oreja derecha (izquierda – control). Lecturas diarias y 24 horas después de la última aplicación, de eritema, edema y presencia o ausencia de comedones. Test de irritación dérmica primaria y cumulativa Consiste en la aplicación única del producto a ensayar en el dorso de conejos. Se aplica un emplasto oclusivo durante 4 horas y tras ese período se retira el producto. Se procede a la graduación de las lesiones (eritema y edema), 24 y 72 horas después de la aplicación, siguiendo la escala de Draize. En el caso del ensayo para irritación cumulativa, las aplicaciones se hacen durante un período de 10 días consecutivos y las graduaciones de 24 a 72 horas después de la última aplicación.
  25. 25. 26 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Irritación Ocular Primaria Consiste en la aplicación única del producto en el saco conjuntival de conejos, con observaciones de la evolución de las lesiones en 24, 48, 72 horas y 7 días tras la instilación. Se gradúan las alteraciones de conjuntiva (secreción, hiperemia y quimosis), iris (iritis) y córnea (densidad y área de opacidad). Sensibilización Dérmica Se realizan aplicaciones tópicas de la menor dosis no irritante por un período de 3 semanas (fase de inducción).Tras un período de reposo, se procede a la aplicación tópica de la mayor dosis no irritante (fase de desafío). Las reacciones se gradúan de acuerdo a la escala específica, con la finalidad de evaluar el potencial de sensibilización. Para ensayos de sensibilización dérmica maximizada, se sigue el mismo procedimiento, pero con aplicaciones subcutáneas de adyuvante completo de Freund, para exacerbar la respuesta inmune. Determinación de la DL50 oral Objetiva verificar la toxicidad producida por una sustancia cuando se administra por vía oral, generalmente forzada, por medio de entubación gástrica (gavage). En gene- ral, los ensayos se basan en la contabilidad del porcentual de animales que mueren en determinadas fajas de dosis. Se recomienda, también, observar el suceso de señales y síntomas indicativos de toxicidad (ambulación, pilo erección, etc.). El Comité Técnico de OECD está reviendo los ensayos de toxicidad aguda, en el sentido de sustituirlos por evaluaciones que también sean fehacientes, pero que reduzcan el sacrificio o aún el número de animales utilizados. Irritación de la mucosa oral Aplicación del producto en la bolsa bucal de hámsteres, con lavaje subsiguiente, durante un determinado período. Se hacen observaciones macroscópicas de la mucosa de la bolsa y, al final del ensayo, se sacrifican los animales para examen histopatológico de las alteraciones de la mucosa. Fotoalergenicidad Los ensayos se hacen en conejitos de indias albinos. Se empieza con una fase de inducción donde el producto se aplica de forma repetida en dos áreas del mismo flanco
  26. 26. 27 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos de los animales, exponiéndose a la radiación UVA y UVB, enseguida.Tras un período de reposo, se procede a la nueva aplicación, en otro flanco, en dos áreas, siendo una de ellas el control, sin exposición a la radiación. Después de 48 horas, se hacen las observaciones, comparando con el área control, para confirmar si se trata de una reacción fotoalergénica. Fototoxicidad Los ensayos se realizan en conejitos de indias albinos. El producto se aplica en la piel del animal, seguido por exposición a la radiación UVA y UVB, siendo un área para control. Tras 48 horas, se hacen observaciones macroscópicas y, cuando es necesario, microscópi- cas,comparandoconelcontrol,sinexposición,paracorrelacionarunarespuestafototóxica. Irritación de la mucosa genital Se utilizan conejos albinos machos (irritación de mucosa peniana) o hembras (irritación de mucosa vaginal). El producto se aplica sobre la mucosa con observaciones macroscópicas y microscópicas de las alteraciones provocadas en los tejidos. Se hacen graduaciones para determinar el potencial de irritación. 5.2 - Ensayos Clínicos Productos cosméticos necesitan ensayos clínicos en humanos, para que las empresas puedan ofrecerles a los consumidores el máximo de seguridad con el menor riesgo, garantizando las mejores condiciones de uso del producto. A partir de las informaciones preclínicas recolectadas, se debe comprobar la seguridad de uso por humanos. Estas informaciones son importantes para determinar el modo y lugar de uso, advertencias de rotulación y orientaciones para el servicio de atención al consumidor. Los ensayos de compatibilidad tienen por objetivo comprobar la inocuidad de los productos en piel humana. Generalmente se llevan a cabo con apósitos oclusivos o semi- oclusivos (patch tests) o en modelos abiertos (open tests). Representan el primer contacto del producto terminado con un ser humano y por eso deben seguir premisas de orden ética (verificación previa de datos preclínicos de acuerdo a la Resolución 196/96 del MS) y de buenas prácticas clínicas. Existen varias metodologías y criterios de evaluación en la literatura.
  27. 27. 28 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Ensayos de Compatibilidad: Irritación cutánea Primaria y Acumulada Los ensayos deben contemplar un número mínimo de voluntarios (50) con criterios de inclusión y exclusión previamente estandardizados. El producto se aplica de forma abierta,semi-oclusiva ooclusiva,deacuerdoalproductoaevaluar.Laduracióndelcontacto y la periodicidad de las lecturas son estandardizadas. La interpretación de los resultados se debe hacer considerando el ICDRG (International Contact Dermatitis Research Group). La evaluación debe ser hecha por un dermatólogo. Foto irritación Los ensayos deben tener un mínimo de 25 voluntarios, con criterios de exclusión e inclusión previamente definidos. Debe haber una irradiación en el sitio de aplicación, ubicado en el antebrazo o en el dorso, y la interpretación de los resultados también deberá obedecer las normas de ICDRG. Soap Chamber Test Este ensayo se destina a la evaluación de productos que se enjuagan con duración de contacto y periodicidad previamente estandardizados, utilizando 15 voluntarios con piel sensible. La escala para interpretación de las lecturas es la de Frosch & Kligman, 1979. La evaluación también debe ser hecha por un dermatólogo. Comedogenicidad La evaluación de la comedogenicidad se debe realizar en voluntarios negros (fototipos 5 u 6), con aplicación en el dorso, de forma estandardizada, por un período de 28 días, en como mínimo 5 voluntarios, para entonces proceder a la biopsia con adhesivos de cianoacrilato y a la lectura de los hallazgos en microscopia óptica. Sensibilización Dérmica Este ensayo tiene las mismas premisas de compatibilidad. Está constituido de 3 eta- pas: Inducción, Reposo y Desafío. Se realiza con apósitos oclusivos o semi-oclusivos, en el antebrazo o dorso, en como mínimo 50 voluntarios, debiéndolo realizar un dermatólogo, de acuerdo a la escala de ICDRG.
  28. 28. 29 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Foto sensibilización La evaluación de foto sensibilización también debe seguir las 3 etapas para inducción de sensibilización, pero debe haber una irradiación de luz ultravioleta (faja A) para evaluar su papel en la inducción de alergia. El número mínimo de voluntarios es de 25 y los ensayos siempre son oclusivos, pudiéndose realizar en el dorso o antebrazo. La escala de evaluación sigue el ICDRG y debe ser elaborada por un dermatólogo. Ensayos de Aceptabilidad: Los protocolos de aceptabilidad deben obedecer las condiciones de uso determina- das por el fabricante, con criterios de inclusión y exclusión estandardizados, donde la única variable es el uso del producto. El número de voluntarios debe ser como mínimo 30, con evaluación dermatológica y, según el caso, subjetiva. Otro profesional médico también puede seguir el caso de acuerdo a la categoría del producto (pediatra, ginecólogo, oftalmólogo, etc.). La duración del ensayo y el número de aplicaciones podrá variar de acuerdo con la categoría del producto. Ensayos de Acnegenicidad y Comedogenicidad en uso Esta evaluación se debe llevar a cabo en individuos de piel grasosa y/o con tendencia al acne, con criterios de exclusión e inclusión estandardizados. El uso del producto se debe estandardizar de acuerdo a las orientaciones del fabricante. El análisis inicial y final de las condiciones de la piel debe constar en la evaluación clínica, cuyos criterios se delinean con anterioridad, así como también el recuento de las lesiones comedónicas y acneicas.
  29. 29. 30 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 6 - EVALUACIÓNDESEGURIDADBASADAENLASIMILITUD DE PRODUCTOS Para que se considere semejante, el producto debe ser de la misma empresa que el producto de referencia y correspondiente a la misma categoría de producto cosmético. Son ejemplos específicos de casos de similitud que se pueden considerar: • Reducción o eliminación de cualquier ingrediente de la formulación; • Poseer una base común y colorantes distintos, desde que dichos colorantes sean aceptados legalmente, con excepción de tinturas capilares; • Cambio de proporción de ingredientes en una formulación, siempre y cuando haya información toxicológica (banco de datos de la propia empresa), para corro- borar la seguridad del nuevo producto, excepto fragancias, conservantes y tenso activos. Un ejemplo de esta situación es la proporción de pigmentos en maquillajes.
  30. 30. 31 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 7 - CRITERIOS ÉTICOS EN LA EVALUACIÓN DE SEGURIDAD DE PRODUCTOS COSMÉTICOS EN HUMANOS De acuerdo a las premisas de la legislación brasileña sobre Bioética, todo y cualquier producto, equipo o procedimiento, aplicable en humanos, que esté siendo desarrollado, deberá seguir los preceptos éticos de la misma forma. Siendo así, productos cosméticos bajo evaluación deben seguir, cuando corresponda, las recomendaciones de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), siendo algunas de estas medidas básicas, por ejemplo: • datospreclínicosconsistentesquegaranticenlaseguridadenlasevaluacionesclínicas; • acta de consentimiento previamente informada; • infraestructura de atención médica en el caso de intercurrencia; • cuidados en la construcción de diseños de muestras dentro de la metodología científica (grupos demasiado pequeños, diseños cuyas respuestas no serán real- mente útiles, etc.). La evaluación del producto cosmético en humanos no ocurre en el sentido de inves- tigar el potencial de riesgo, sino de confirmar la seguridad del producto terminado. En Brasil, el Consejo Nacional de Salud reglamentó las investigaciones involucrando seres humanos, por medio de la Resolución 196/96, y constituyó la Comisión Nacional de Ética en Investigación – CONEP, responsable, entre otros, del registro de los Comités deÉticaenInvestigaciónInstitucionales.Todoslosproyectosdeinvestigacióninvolucrando seres humanos deben obedecer las recomendaciones de dicha Resolución. Para uso de una nueva formulación en humanos, es importante que el fabricante reúna las informaciones de seguridad pertinentes. La Resolución 196/96 prevé que la investigación en cualquier área del conocimiento, involucrando seres humanos, deberá observar las siguientes exigencias: a) ser adecuada para los principios científicos que la justifiquen y con posibilidades concretas de eliminar dudas; b) estar fundamentada en la experimentación previa realizada en laboratorios, animales o en otros hechos científicos. Esto significa que los hechos preclínicos verificados que garantizan la seguridad de uso se deben obtener previamente a las evaluaciones. Ensayos cuyas metodologías no tienen validación desde el punto de vista científico y cuyos resultados no aportan ningún tipo de información útil son inaceptables. Vale la pena resaltar que los ensayos en humanos no sustituyen a los ensayos en animales.
  31. 31. 32 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos Las evaluaciones de productos cosméticos también deben obedecer a los criterios éticos y técnicos de las normas de BPC, cuando se apliquen, pues también se trata de productos en desarrollo, que no deben provocar daño o perjuicio al individuo. De la misma forma, se debe considerar que solamente personas cualificadas pueden dirigir ensayos en humanos, siempre supervisadas por un médico competente en el asunto. Gestantes o mujeres que estén amamantando, salvo en indicaciones específicas, no deben participar de estas evaluaciones. Niños no deben participar de ensayos de compatibilidad. El informe del estudio debe proveer todas las informaciones para atender los objetivos, resultados y conclusiones. La comunidad científica brasileña ha desarrollado estudios clínicos con mayor velocidad en la última década; también han proliferado estudios, comités de ética en investigación y profesionales actuantes en el área.
  32. 32. 33 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos ANEXOS 1 - Metodología In vitro 2 - Tests en animales 3 - Atributos relacionados con la seguridad
  33. 33. 34 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 1 - Metodología In vitro ovitanretlatseT nóicaulaveedopiT aífargoilbiB adatlusnoc maC-teH ralucOnóicatirrI 25 POCB ralucOnóicatirrI 85 nóisufidalropdadicixototiC asoragaedlegne ralucOnóicatirrI 65,55,45,35 odotémleropdadicixototiC ortueNojoRled ralucOnóicatirrI 75,65 odotémleropdadicixototiC TTMled ralucOnóicatirrI 75,65 dadivisorroCedtseT nóicatirrIedlaicnetoP aenátuC 2 dadicixototoFedtseT ocixótotoFlaicnetoP 3
  34. 34. 35 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 2 - Tests en animales tseT adatlusnocaífargoilbiB dadicinegodemoC 16,06 airamirPacimréDdadilibatirrI 7,5 ralucOdadilibatirrI 7,6 avitalumuCacimréDdadilibatirrI 5 acimréDnóicazilibisneS 9,8 adazimixaMacimréDnóicazilibisneS 9,8 airamirPacimréDnóicatirriotoF 95 avitalumuCacimréDnóicatirriotoF 95 adazimixaMacimréDnóicazilibisnesotoF 24,22 adazimixaMonacimréDnóicazilibisnesotoF 24,22 dadicixototoF ,22 larO05-LDalednóicanimreteD 11,01 larOasocuMaleddadilibatirrI 15,7 latineGasocuMaleddadilibatirrI 46,26 dadicinegonicraC 64,22 dadicinegotareT 64,22 ANLLtseT 4
  35. 35. 36 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 3 - Atributos relacionados con la seguridad edotubirtA dadiruges /odacifingiS soiratnemoC nesodadnemocersoyasnE sonamuh .feR acifárgoilbib etnemacigólotamreD odayasne sonamuhneodaulavE ocidémedlortnocojab arap,ogolótamred edlaicnetopleracifirev saenátucsenoiccaer dadilibitapmocedsoyasnE alednáredneped(aenátuc o/y)otcudorpledaírogetac dadilibatpecaedsoyasne senoicidnocne,aenátuc sodigirid,osuedselamron ogolótamredocidémrop 91 12 22 etnemacigólomlatfO odayasne ,sonamuhneodaulavE ,osuedsenoicidnocne ocidémedlortnocojab arap,ogolómlatfo edlaicnetopleracifirev sacimlátfosenoiccaer ne,dadilibatpecaedsoyasnE odnazilana,sodigíhsoudividni sacimlátfosenoiccaer 91 12 22 etnemacinílC odayasne rednusnamuhnidetseT rednu,esufosnoitidnoc lortnocs'tsigolotamreda rednusemitemosdna rehtonafolortnoceht laitnetopyfirevottrepxe .snoitcaer yhtlaehnistsetytilibatpeccA gnitaulave,stcejbus noitacilppaehtfoseitiralugnis dnasuocumlaro:.g.E.etis laroni,stsitnedyb,hteet latineg;stcudorpeneigyh etamitnini,niksdnasuocum yb,stcudorperac .cte,stsigolocenyg 91 12 22 14 24 ocinégodemocoN ,sonamuhneodaulavE ,osuedsenoicidnocne ocidémedlortnocojab yogolótamred ortoetnemlautneve arap,atsilaicepse edlaicnetopleracifirev senoiccaer nedadilibatpecaedoyasnE odnazilana,sodigíhsoudividni soitissoledsedadiralucitrap ylaroasocum:.jE.osued ne,atsitnedrop,setneid ,laroeneigihedsotcudorp ne,latinegleipyasocum sodadiucedsotcudorp .cte,ogolócenigrop,somitní 84 ocinégencAoN ,sonamuhneodaulavE leravresboarap oramrofedlaicnetop enca/sonargraroepme 4-3roposunesoyasnE nocsoudividnine,sanames leipo/yencaanóicisopsiderp asosarg 14 24
  36. 36. 37 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos continuación del anexo 3 - Atributos vinculados a la seguridad edotubirtA dadiruges /odacifingiS soiratnemoC nesodadnemocersoyasnE sonamuh .feR acifárgoilbib leiparapotcudorP elbisnes soudividnineodaulavE samotnísnetneserpeuq nuedsocitsíretcarac elbisnesleipedordauc dadilibitapmocedsoyasnE neosuedsoyasneyaenátuc ed,elbisnesleipedsoudividni nóicautpecnocalnocodreuca 52 03 24 34 ocinégrelaopiH ronemnocotcudorP rasuacedlaicnetop ;sacigrélasenoiccaer leadneimoceronADF odotseup,omret ne,ocitémsocotcudorp renetebedon,siset edlaicnetop etnazilibisnes dadilibitapmocedsoyasnE ynóicazilibisnesed,aenátuc osecusnis,nóicazilibisnesotof senoiccaered 41 51 13 33 43 53 litnafnIotcudorP arapodaiporpaotcudorP ysollebac,leipalneosu ed,selitnafnisasocum alnocodreuca añelisarbnóicalsigel dadilibitapmocedsoyasnE ney,sotludaneaenátuc alne,socifícepsesosac edsoyasne,aicneuces leneaenátucdadilibatpeca nóicatnemalger(atemocilbúp )acifícepse 61 31
  37. 37. 39 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos REFERENCIAS 1) BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Resolução-RDC 79, de 31 de agosto de 2000. Estabelece normas e procedimentos para registro de produtos de higie- ne pessoal, cosméticos e perfumes e adota a definição de produto cosmético. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil. Brasília, DF, 31 ago. 2000, n. 169-E, Seção 1, p. 34. 2) ARCHER, G. E. B.; LIEBISCH, M.The ECVAM International Validation Study in vitro for skin corrosivity. Toxicology in vitro. v.12., p.483-524. 1998. 3) SPIELMANN, H et al. A study on UV filter chemicals from Annex VIII of European Union Directive 76/768/EEC, in vitro 3T3 NRU phototoxicity test. ATLA, v.26, p.679- 708, 1998. 4) BASKETTER, D. A.; SELBIE, E.; SCHOLES, E. W.; LEES, D.; KIMBER, I; BOTHAM, P. A.. Results with OECD recommended positive control sensitisers in the maximization. Buehler and local lymph node assays. Food and Chemical Toxicology. v.31, p.63-67. 1993. 5) DRAIZE, J. H. Appraisal of the safety of chemicals. Foods, drugs and cosmetics. p.46-49, OECD 404, 1965. 6) KAY, J. H.; CALANDRA, J. C. Interpretation of eye irritation tests. J. Soc. Cosmet. Chem., v.13, p.281-289. 1962. 7) DRAIZE, J. H.; WOODARD, G.; CALVERY, H. Methods for the study of irritation and t oxicity of substances applied topically to the skin and mucous membrane. J. Pharmacol. Exp. Ther. v.82, p.377-390. 1944. 8) BUEHLER, E. V. Delayed contact hypersensitivity in the guinea pig. Arch Dermatol. v.91, p.171-77, 1965. 9) MAGNUSSON B, KLIGMANN. A. M. The identification of contact allergens by animal assay. J. Invest. Dermatol. v.52, p.268-, 1969. 10) OECD Organization for Economic Cooperation and Development. Guideline for testing of chemicals. OECD 420 – Acute oralToxicity – Fixed dose method. Adopted on July 17, 1992. 11) OECD. Organization for Economic Cooperation and Development. Guideline for testing of chemicals. OECD423– Acute oral toxicity – Acute toxic class method. Adopted on March 22, 1996. 12) OECD Organization for Economic Cooperation and Development Guideline for testing of chemicals. OECD 425 – Up-and-down procedure. Adopted on September 21, 1998. 13) OECD Organization for Economic Cooperation and Development Guideline for testing of chemicals. OECD 428 – percutaneous absorption with human pig skin. Adopted on December, 2000. 14) JACKSON, M. The Science of Cosmetics. Am. J. of Contact Dermatitis. v.4, n.2, p.108-110, June, 1993.
  38. 38. 40 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 15) SCHUELLER, R. ROMANOWSKI, P. Understanding “mild” cosmetics products. Cosmetics & Toiletries. USA, v.114, n.12, p.55-60, Dec. 1999. 16) COLIPA. Scientific Committee on Cosmetology of the Commission of the European Union. Notes of Guidance forTesting of Cosmetic Ingredients for their Safety Evaluation - Annex 12: Guidelines on the use of Human volunteers in compatibility testing of finished cosmetic products. p. 87-89. June. 1999. 17) COLIPA.The Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-food Products Intended for Consumers. Notes of Guidance for testing of cosmetic ingredients for their safety evaluation (third revision). June, 1999. 18) GERBERICK, G. F.; ROBINSON, M. K.; STOTTS, J. An approach to allergic Contact Sensitization risk assessment of new chemicals and products ingredients. Contact Dermatitis, v. 4, n.4, p.205-211, Dec., 1993: 19) BASKETTER, D. A.; REYNOLDS, F. S.; YORK, M. PredictiveTesting in contact Dermatitis: Irritant Dermatitis. Clin. Dermatol. v.15, n.4, p. 637-644, Jul-Aug. 1997. 20) KLIGMAN, A. M.; WOODING, W. M. A method for the measurement and evaluation of irritants of human skin. J. Invest Dermatol. v.49, p.78-94, 1967. 21) MAILBACH, H. I., EPSTEIN, W. L. Predictive patch testing for sensitization and irritation. Am. Perf. Cosm. v.80. p.55-56. 1965. 22) MAILBACH H I, MARZULLI F N. Dermatotoxicology. 5th . Ed.Taylor and Francis Publishers, 1996. 23)WALKER,A.P.;BASKETER,D.A.;BAVEREL,M.;DIEMBECK,W.;MATTHIES, W.; MOUGIN, D.; ROTHLISBERGER, R; COROAMA, M. Test Guidelines for the assessment of skin tolerance of potentially irritant cosmetic ingredients in man. Food and Chemical Toxicology. v.35, p.1099-1160, 1997. 24) European Commission Directorate – DG XXIV Consumer Policy and Consumer Health Protection (1999). Notes of guidance for testing of cosmetic ingredients for their safety evaluation. 3rd rev. June 23th, 1999 by the Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Foodstuff Products intenden for Consumers (SCCNFP) 25) DIEMBECK,W. et al. Test guidelines for the in vitro assessment of dermal absorption and percutaneous penetration of cosmetic ingredients. Food and Chemical Toxicology. v.37, p.191-205, 1999. 26) AGRUP, G. Sensitization induced by patch testing. Br. J. Dermatol. v.80, p.631, 1968. 27) BARAN, R.; MAIBACH, H. I. Cosmetic Dermatology. Baltimore. Williams & Wilkins, 1994. 28) BRASIL. Ministério da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução no 196, de 10 de outubro de 1996. Aprova diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas en- volvendo seres humanos. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil. Brasília, DF, n. 201, 16 out. 1996, Seção 1, p. 21082.
  39. 39. 41 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 29) DOOMS, H.; GOOSSENS, A. Cosmetics as Causes of Allergic Contact Dermatitis. Cutis. v.52, p.316-320, 1993. 30) DRAIZE, J. H. Predictive patch testing for sensitization and irritation. Am. Perf. v.80; p.55, 1965. 31) FISHER, A. A. Contact Dermatitis, 2nd ed., Philadelphia, Lea & Febiger, 1995. 32) KADBEY, K. H. & KLIGMAN, A. M. Photo maximization test for identifying photo allergic contact sensitizers. Contact Dermatitis. v.6: p.161-169, 1980. 33) KLIGMAN, A. M. & WOODING, W. M. A method for the measurement and evaluation of irritants of human skin. J. Invest. Derm. v.49, p.78-94, 1967. 34) PATHAK, M. A. Photobiology of Melanin Pigmentations. J. Am. Acad. Dermatol. v.9: p.724-733, 1983. 35) SAMPAIO, S. A. P.; RIVITTI, E. A. Dermatologia Básica, 2a edição, São Paulo, Artes Médicas, 2000. 36) STORK, H. Photo allergy and photosensitivity. Arch. Dermatol. v.91, p.469-482, 1965. 37) WILLIS,J.;KLIGMAN,A.M.Diagnosisofphotosensitizationreactionsbythescotch tape provocative patch test. J. Invest. Derm. v.51, p.116-119, 1968. 38) SHELANSKI, H. A; SHELANSKI, M. V. A new technique of human patch tests. Proc. Sci. Sec. Toilet. Goods Assoc. v.19, p.46-49, 1979. 39) KAIDBUY, K. H; KLIGMAN, A. M. Identification of topical photosensitizing agents in humans. J. Invest. Derm. , v.70, p.149, 1978. 40) HERMAN, P. G.; SAMS, W. M. Soap photo dermatitis. 1972. 41) SCOTT, C. W et al. Evaluation of the photo toxic potential of topically applied agents using long wave ultraviolet light. J. Invest. Derm. v.55, p. 335, 1970. 42) WAGGONER,W. C. Clinical safety and efficacy testing of cosmetic. Marcel Dekker, New York, 1979. 43) JACKSON, E. M; ROBILLARD, N. F.The controlled use test in a Cosmetic Product safety substation program. J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicol. v.1. n.2, p. 117-132, 1982 44) MOSKONITZ, H. R. Cosmetic ProductTesting: a modern psychophysical approach. In: Marcel Dekker, New York, 1984. 45) ZATZ, J. L. Aumento da penetração cutânea. Cosmetics & Toiletries, v.7:p.52-58, 1995. 46) AMDUR, M. O.; DOULL, J.; KLAASSEN, C, D. Casarett and Doull’sToxicology: The Basic Science of Poisons, 4th Ed., Pergamon Press, 1991. 47) FROSCH,P.J.,KLIGMAN,A.M.Thesoapchambertest:anewmethodforassessing the irritancy of soaps. J. Am. Acad. Dermatology, v.1, p.35-41, 1979.
  40. 40. 42 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 48) ZATULOVE, A.; KONNERTH, N. A. Comedogenicity testing of cosmetics. Cutis, v.39, n.6, p.521-, 1987. 49) OECD - ORGANIZATION FOR ECONOMIC COOPERATION AND DEVELOPMENT.Guidancedocumentontherecognition,assessment,anduseofclinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation, ENV/JM/ MONO(2000)7 50) CANADIAN COUNCIL ON ANIMAL CARE. Normas sobre: La selección del punto final apropiado en experimentos en que se utilizan animales para investigación científica, enseñanza y pruebas de laboratorio. 1998. 51) CTFA - CosmeticsToiletries and Fragrance Association - SafetyTesting Guidelines. Ed. Anita S. Curry, Stephen D. Gettings and G. N. McEwen. 1991. 52) SPIELMANN H.; LIEBSCH, M. M.; MOLDNHAVER, F.; HOLZHUTTER, H. G.; BAGLEY, D. M.; LIPMAN, J. M.; PAPE, W. J. W.; MILTENBURGER, H.; DE SILVA, O.; HOFER, H.; STEILING,W. CAM based assays. Food Chemical Toxicology, v. 35, p. 39-66. 1997. 53) WALLIN, R. F.; HUME, R. D.; JACKSON, E. M. The agarose diffusion method for ocular irritancy screening cosmetic products, part I. J. Toxicol. Cut & Ocular Toxicol, v. 6, n.4, p. 239-250. 1987. 54) UNITED STATES PHARMACOPEIA, 25 ed. Rockville: United States- Pharmacopeia Convention, p. 1893-1895, 2002. 55) COMBRIER, E. and CASTELL, D. The agarose overlay method as a screening approach for ocular irritancy application to cosmetic products. ATLA, v. 20, p. 438- 444. 1992. 56) HARBELL, J. W.; KOONTZ, S. W.; LEWIS, S. R. W., LOVELL, D. and ACOS- TA, D. Cell citotoxicity assay. Food and Chemical Toxicology, v. 35, p. 79-126. 1997. 57) BORENFREUND, E.; BABICH, H. and MARTÍN ALGUACIL, N. Comparisons of two in vitro cytotoxicity assay the Neutral Red (NR) and Tetrazolium MTT tests. Toxicology in vitro, v. 2, p. 1-6, 1998. 58) CHAMBERLAIN, M.; GAS, S.C.; GAUTHERON, P.; PRINSEN, M.K. Organotypic models for the assessment/prediction of ocular irritation. Food Chem. Toxicol., v. 35, p. 23-37, 1997. 59) GUILLOT, J. P.; GONNET, J. F.; LOQUERIE, J. F.; MARTIN, M. C.; COUVERT, P; COTTE, J. A new method for the assessment of phototoxic and photoallergic potentials by topical applications in the albino guinea pig. J. Toxicol. Cut & Ocular toxicol., v. 4, p. 117-134, 1985. 60) FULTON, J. E.; PAY, S. R.; FULTON, J. E. Comedogenicity of current therapeutic products, cosmetics and ingredients in the rabbit ear. J. Am. Acad. Dermatol., v. 10, p. 96, 1984. 61) KLIGMAN, A. M.; KWONG, T. An improved rabbit ear model for assessing comedogenic substances. Br. J. Dermatol., v. 100, p. 699-702, 1979.
  41. 41. 43 Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos 62) MINSKY, M.; WILLIGAN, D. A. pH and the potential irritancy of douche formulations to the vaginal mucosa of the albino rabbit and rat. Food Chem. Tox., v. 20, p. 193, 1982. 63) MAIBACH, H. I. Animals models in dermatology. Churchill Linvinstone, New York, 1975. 64) ECKESTEIN, P.; JACKSON, M. C. N.; MILLMAN, N.; SOBRERO, A. J. Comparison of vaginal tolerance tests of spermicidal preparations in rabbits and monkeys. J. Reprod. Fert., v. 20, p. 85-93, 1969.
  42. 42. patrocinado por: www.anvisa.gov.br Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria Guía para Evaluación de la Seguridad de Productos Cosméticos

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