El documento proporciona información sobre el control de calidad de preparados estériles líquidos. Describe los diferentes tipos de inyectables, los requisitos de rotulación y los ensayos físicos, químicos y biológicos necesarios para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de estos productos. Entre los controles clave se incluyen pruebas de esterilidad, pirógenos, identificación y valoración de principios activos. El objetivo final es verificar que los preparados inyectables cumplen con los estándares

1. CONTROL DE CALIDAD
PARA PREPARADOS
ESTÉRILES

2. CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS
LÍQUIDOS ESTÉRILES
 Control en proceso de preparados estériles.
 Control de calidad a preparados inyectables de gran
volumen.
 Control de calidad a preparados inyectables de
pequeño volumen.

3. CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS
ESTÉRILES
SOLUCIONES
HETERODISPERSOS
UNGÜENTOS Y GELES
INSERTOS OFTÁLMICOS
POLVO PARA RECONSTITUIR
INSERTOS OFTÁLMICOS
DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS
DISPOSITIVOS OCULARES
IMPLANTES
LÍQUIDOS
SEMISÓLIDOS
SÓLIDOS
SISTEMAS
TERAPÉUTICOS
SUSPENSIONES
EMULSIONES

4. INYECTABLES
Son formas de dosificación farmacéuticas estériles y libre
de pirógenos para ser inyectadas por vía:
 intravenosa (IV)
 intracutánea (IC): subcutánea e intradérmica
 intramuscular (IM)
 intratecal (IT): intrarraquídea, epidural, intra-articular

5. INYECTABLES
 Es una preparación para administración parenteral, para
reconstituir o diluir antes de su administración (USP).
 Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles
que contienen uno o más fármacos, preparados por
disolución o suspensión del(os) principio(s) activo(s) y
otros aditivos en agua para inyección o en un líquido no
acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles,
envasado en recipientes adecuados que se destinan
para ser introducidos al organismo vía parenteral.

6. IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES
Cuando se necesita la acción inmediata de un
medicamento, se logra por la acción intravenosa.
La respuesta terapéutica de un medicamento se
controla más fácilmente con su administración
parenteral.
Se administran de estas formas cuando no es posible
por vía oral por inconsciencia del paciente o falta
de cooperación del paciente o por la inactivación o
falta de absorción en el tracto intestinal.

7. DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES
 Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo
de toxicidad tisular por irritación local, el factor dolor
real o psicológico y la dificultad de corregir un error
que pueda cometerse.
 Las inyecciones destinadas a la administración
intraocular, intraespinal, intracisternal e intratecal
requieren los estándares de pureza más altos por la
sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y
tóxicas.

8. CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS
ESTÉRILES
AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIÓN
FASE CONTROLES
Producción de agua libre de
pirógenos
Análisis de agua
Preparación de la solución Características organolépticas, pH,
osmolaridad, valoración.
Filtración estéril Control de membrana.
Envasado y sellado Control de llenado y sellado.
Esterilización final
Características organolépticas, pH,
valoración, esterilidad, control de
endotoxinas, osmolaridad.

9. INYECTABLES SEGÚN USP
Inyectables de gran volumen (LVIs):
Inyecciones de dosis única para administración
intravenosa y empacadas en envases rotulados con más
de 100 mL.
Inyectables de pequeño volumen (SVIs):
Se aplica a una inyección que es empacada en envases
rotulados con un contenido de 100 mL o menos.

10. GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
LÍQUIDOS ESTÉRILES
PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN,
SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA
IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y OTICAS CUANDO SE
REQUIERA
1. ROTULACIÓN
1.1 Nombre Comercial y Genérico
1.2 Número del Registro Sanitario
1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro
1.4 Número de lote
1.5 Fecha de expiración
1.6 Forma farmacéutica
1.7 Formulación del producto

11. 1.8 Volumen rotulado del producto
1.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera)
1.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera)
1.11 Vía de administración (I.M., I.V., subcutánea, de infusión
intravenosa y otras)
1.12 Contraindicaciones
1.13 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o
venta libre, según el caso
1.14 Precio máximo de venta al público
1.15 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños”
2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE
2.1 Tipo de envase
2.2 Tipo de cierre
2.3 Tipo de empaque secundario

12. ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
3. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS
3.1 Hermeticidad del cierre
3.2 Características organolépticas (aspecto, color, olor y
otros)
3.3 Volumen y variación de volumen
3.4 Partículas extrañas
3.5 pH
3.6 Limpidez (soluciones)
3.7 Uniformidad y tamaño de partículas (suspensiones y
emulsiones)
PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN,
SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA
IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y ÓTICAS (CUANDO SE REQUIERE)

13. 3.8 Redispersión (suspensiones)
3.9 Densidad
3.10 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s)
3.11 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s)
3.12 Productos de degradación (si se requiere)
3.13 Sustancias relacionadas (si se requiere)
3.14 Impurezas (si se requiere)
 4. ENSAYOS BIOLÓGICOS
 4.1. Esterilidad
 4.2. Pirógenos
 4.3. Valoración biológica (si se requiere)
 4.4. Toxicidad o inocuidad (si se requiere
 4.5. Límite de endotoxinas (si se requiere)
 4.6. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).

14. LÍQUIDOS ESTÉRILES
1. ROTULACIÓN: Todos los requisitos
Vía de administración (IM, IV, subcutánea, infusión
intravenosa).
2. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS
2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE
Por inmersión en azul de metileno: sometiendo las ampollas
a presión o en vacío durante un tiempo determinado.
2.2 CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Aspecto, color, olor y otros.
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

15. VOLUMEN Y VARIACIÓN DE VOLUMEN
EXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO
CANTIDAD
ROTULADA
VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO
LIQUIDOS MÓVILES LÍQUIDOS VISCOSOS
0.5 mL 0.10 mL 0.12 mL
1.0 mL 0.10 mL 0.15 mL
2.0 mL 0.15 mL 0.25 mL
5.0 mL 0.30 mL 0.50 mL
10.0 mL 0.50 mL 0.70 mL
20.0 mL 0.60 mL 0.90 mL
30.0 mL 0.80 mL 1.20 mL
50.0 mL o más 2% 3%

16. 2.3 PARTÍCULAS EXTRAÑAS
Se realiza por inspección visual.
Limpidez (soluciones):
Ausencia de partículas (vidrio, carbonización, precipitación,
caucho, plástico, fibras de celulosa).
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

17. 2.4 pH
El pH de los líquidos del organismo: 7,3 – 7,4
El pH del preparado garantiza:
 La estabilidad.
 Puede evitar la sensación de dolor, la irritación y la
necrosis.
 Puede evitarse el crecimiento microbiano.
 Garantiza la actividad farmacológica.
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

18. 2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS
En suspensiones y emulsiones
Redispersión
En suspensiones.
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
2.6 IDENTIFICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS
2.7 VALORACIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS
2.8 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN (SI SE REQUIERE)
2.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE)
2.10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE)

19. ENSAYOS BIOLÓGICOS
 Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos
viables en el producto.
 Pirógenos.
 Valoración biológica (si se requiere).
 Toxicidad o inocuidad (si se requiere).
 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

20. OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD
Comprobar que la materia prima, el líquido
de enjuague o el producto terminado no
muestran la presencia de microorganismos
viables.
MUESTREO
Inicio Parte media Final
Muestra Análisis Resultado
LOTE
Los contaminantes no están distribuidos de manera
homogénea en el producto.

21. PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE
ESTERILIDAD
Cantidad de envases a ser ensayados
NÚMERO DE UNIDADES EN
EL LOTE (parenterales)
NÚMERO DE UNIDADES A
SER ENSAYADAS
No más de 100 envases
10% o 4 envases (lo que
resulte mayor).
Más de 100 pero no más de
500 envases
10 envases
Más de 500 unidades
2% o 20 envases (lo que
resulte menor).
Parenterales de gran volumen
2% o 10 envases (lo que
resulte menor).

22. NÚMERO DE UNIDADES EN EL
LOTE (antibióticos sólidos)
NÚMERO DE UNIDADES
A SER ENSAYADAS
Envasados farmacéuticos a
granel (< 5g)
20 envases
Envasados farmacéuticos a
granel (≥5g)
6 envases
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE
ESTERILIDAD
Cantidad de envases a ser ensayados

23. PRUEBA DE ESTERILIDAD
MEDIOS DE CULTIVO
Cultivo y aislamiento de
anaerobios estrictos, facultativos
y microaerófilos
Cultivo desde aerobios,
facultativos hasta las más
exigentes, hongos.
Medio fluído tioglicolato Caldo tripticasa soya (CASO®)
Medio adecuado = no presenta ningún crecimiento
Medio adecuado = si se produce crecimiento de
microorganismos
PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO
Prueba de Promoción del crecimiento
Prueba de Aptitud del Medio

24. PRUEBA DE ESTERILIDAD
CEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE
PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIÓN
BACTERIAS AEROBIAS REFERENCIA DE LA CEPA
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Bacillus subtilis ATCC 6633
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
BACTERIA ANAEROBIA
Clostridium sporogenes ATCC 19404, ATCC 11437
HONGOS
Candida albicans ATCC 10231
Aspergillus niger ATCC 16404

25. 2- PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO
Medio fluido de tioglicolato
Incubar durante 3 días a 32.5 ± 2.5°C
 Clostridium sporogenes
 Pseudomonas aeruginosa
 Staphylococcus aureus
Medio digerido de
caseína y soya
(CASO)
 Aspergillus niger (hasta 5 días)
 Bacillus subtilis (hasta 3 días)
 Candida albicans (hasta 5 días)
Incubar durante 5 días a 22.5° ± 2.5°C
PRUEBA DE ESTERILIDAD
Criterio de aceptación: los medios son adecuados si hay
un crecimiento claramente visible de los microorganismos.

26. PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN)
Objetivo
Demostrar la validez del método de prueba usado para
recuperar un pequeño número de microorganismos en
presencia del producto.
MÉTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD
Método de filtración por membrana:
Se transfiere el contenido de cada
envase a la membrana.

27. MÉTODO DE FILTRACIÓN POR MEMBRANA
 Membrana (d=50 mm) de tamaño de poro  0,45 µm.
 Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas,
aceitosas o débilmente alcohólicas.
 Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente
alcohólicas.
 Requiere de fluidos para lavar la membrana.
 Número de enjuagues: entre 3 y 5 con líquidos de dilución y
lavado estériles.
 Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes
adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas. Ej: en el caso
de los antibióticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas).

28. Esta validación se lleva a cabo:
1. Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en
un producto nuevo.
2. Siempre que haya un cambio en las condiciones
experimentales de la prueba.
La validación se puede hacer de manera simultanea
con la prueba de esterilidad en el producto a examinar.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO
(VALIDACIÓN)

29. PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO
(VALIDACIÓN) ¿Cómo?
Se adicionan los microorganismos viables certificados
establecidos por la USP al medio que contiene el
producto, si es por el método directo; o a la membrana
después de pasar el producto si es el método de filtración.
Criterio de aceptación
Si se presenta un crecimiento del microorganismo
claramente visible y comparable con el del control
positivo, sin producto, se concluye que el producto no
posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de
prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente
eliminada.

30. PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO
(VALIDACIÓN)
¿Qué sucede si no ocurre crecimiento comparable al del
control sin producto (control positivo)?
El producto tiene propiedades antimicrobianas.
Repetir la prueba de validación modificando las
condiciones con el fin de eliminar la actividad
antimicrobiana.

31. PRUEBA DE ESTERILIDAD
INSTALACIONES PERSONAL: ENTRENADO
Minimizar riesgos de contaminación
(muestreo adecuado del área de
trabajo y realización de controles
apropiados).

32. PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A
EXAMINAR
 Técnica de filtración por membrana.
 Técnica de inoculación directa del medio de cultivo.
TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO
 Preparación de los envases y cierres.
 Cantidad de contenido adecuado, que no sobrepase el
10% del volumen del medio.

33. PRUEBA DE ESTERILIDAD
Cantidad de contenido del envase en cada medio para
inoculación directa
Volumen (mL) por
envase
Volumen (mL) mínimo a usar Volumen (mL)
mínimo medio
Líquidos distintos
a antibióticos
Menos de 1 mL El contenido total de cada
envase.
15
Entre 1 y 40 mL La mitad del contenido de cada
envase, pero no menos de 1 mL.
40
Más de 40 y no
más de 100 mL.
20 mL. 80
Mayor de 100 mL 10% del contenido, pero no
menos de 20 mL.
200

34. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (cont.)
 Mezclar contenido envases con el medio de cultivo.
 Siempre realizar el control negativo.
Incubación
 Caldo tioglicolato: 32.5 ± 2.5°C, 14 días.
 Caldo CASOY®: temperatura ambiente (22.5 ± 2.5°C)
durante 14 días.
PRUEBA DE ESTERILIDAD

35. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (Cont.)
 Observación
Observar diariamente Evidencia de crecimiento
PRUEBA DE ESTERILIDAD
 Interpretación
No se hallan evidencias del crecimiento microbiano
El producto cumple con la prueba de esterilidad

36. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (Cont.)
Interpretación
Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se
confirma microbiológicamente.
El producto NO cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD

37. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (Cont.)
Interpretación
La prueba se considera inválida cuando:
• Se produce crecimiento microbiano en el control negativo.
• Los datos de monitoreo biológico de las instalaciones para
las pruebas demuestran falla.
• Una revisión del procedimiento analítico realizado durante
la prueba revela falla.
• Al aislar las especies microbianas, estas provienen de fallas
con respecto al material o la técnica.
PRUEBA DE ESTERILIDAD

38. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO
DE CULTIVO (Cont.)
Interpretación
La prueba se considera inválida
Repetir la prueba original
con el mismo número de unidades
PRUEBA DE ESTERILIDAD

39. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO
DE CULTIVO (Cont.)
Interpretación
No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en
la prueba repetida
El producto cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD

40. TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO
DE CULTIVO (Cont.)
Interpretación
Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la
prueba repetida
El producto no cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD

41. GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR

42. DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

43. DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

44. DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

45. DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

46. DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

47. DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

48. DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

49. GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO:
DEFECTO CRITICO
El producto se acepta con cero (0) defectos críticos. Cuando hay
algún defecto crítico el producto es calificado como no aceptable.
DEFECTO MAYOR
Se condiciona la aceptación hasta nueva inspección del producto.
DEFECTO MENOR
Se acepta con todos los defectos menores, informando al
fabricante para su corrección y realizando una nueva inspección
del producto.

50. GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN
VOLUMEN MENOR A 5 mL
La finalidad de esta norma es establecer la información mínima
que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL:
Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto,
formulación del producto, número de registro, número de
lote, fecha de expiración y vía de administración.
 Nivel de aceptabilidad
La ausencia total o parcial de esta información se considera
defecto crítico.

51. BIBLIOGRAFÍA
 GENNARO, AR. Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia.
2003. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Pág 933
 HALLS, N. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical
Clean Rooms. 2004. CRC Press. Sue Horwood Publishing. USA.
Pág. 4
 Merck Microbiology Manual. 12th ed. 2005. Merck KGaA.
Darmstadt. Pág 688 y 475.
 MOLDENHAUER, J., SUTTON, S.W. Towards and improved sterility
test. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2004.
Vol 58 (6): 284-286.
 THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. TGA Guidelines for
sterility testing of therapeutic goods. 2002. Commonwealth
Department of Health and Ageing.
 United States Pharmacopeia (USP). 32 Ed. First Supplement 2009.
U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. Pag 3934.
 Manual de Normas Técnicas de Calidad-Guía Técnica de Análisis-
2002.