Seminario - Dislipidemia en ERC

Dislipidemia en ERC

Sandra Milena Acevedo Rueda
MD Residente Medicina Interna UNAB
Marzo de 2013

Dislipidemias

Definición
Conjunto de alteraciones metabólicas que
se manifiestan por cambios en la
concentración de los lípidos plasmáticos, se
asocian con riesgo, especialmente de
ateroesclerosis y enfermedad
cardiovascular

Clasificación patogénica de las
dislipidemias

Primarias o genéticas: Secundarias:

□ Hipercolesterolemia familiar □ Enfermedades:
□ Hipercolesterolemia Diabetes, obesidad
poligénica hipotiroidismo, nefropatías,
□ Hiperlipidemia familiar colestasis, disglobulinemias
combinada □ Dieta inadecuada
□ Hipertrigliceridemia familiar □ Alcoholismo
□ Hiperquilomicronemia □ Tabaco
familiar □ Fármacos: tiazidas, -
□ Déficit de HDL bloqueadores, estrógenos,
andrógenos, corticoides

Hiperlipidemias Primarias
Defecto Patología Lipoprot. alt. lípido alt.

Lipoproteinlipasa HiperQM QM TG
Receptor B/E Hipercol. familiar LDL colesterol
monicigota >600 mg/dl
heterocigota >300 mg/dl
Isoforma ApoE2 Disbetalipo- IDL col >300mg/dl
proteinemia TG >400mg/dl
Def. Apo C2 familiar QM TG
HDL col. HDL
Poligénicas Hipercol. poligénica LDL colesterol
HiperTG familiar VLDL TG
Hiperlipidemia fam. LDL,VLDL col. y TG

Hiperlipidemias secundarias
Condición Col. total TG Col. HDL
Obesidad
Diabetes 2 descomp.
Hipotiroidismo
Insuf. renal crónica
S. nefrótico
Fármacos:
Tiazidas
-bloqueadores
Estrógenos
Progesterona

Clasificación de niveles de HDL

HDL-C ATP III
ATP II Niveles
Categoría Niveles
Bajo HDL-C <35 mg/dL <40 mg/dL

Alto HDL-C 60 mg/dL 60 mg/dL

Existe relación inversa entre HDL y Enf Coronaria,
HDL bajo predice E.Coronaria

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 1993;269:3015-3023. |
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

Clasificación de Triglicéridos plasmáticos

Triglicéridos ATP II nivel ATP III nivel
Normal <200 mg/dL <150 mg/dL
200–399 150–199
Borderline-high
mg/dL mg/dL
400–1000 200–499
Alto
mg/dL mg/dL
Muy alto >1000 mg/dL 500 mg/dL


Diagnóstico

□ Basado en niveles Col T, LDL, HDL, TG
□ 2 determinaciones
Formula de Friedewald
LDL= colT- col HDL-TG/5

□ Solo TG<400
□ Ayuno sólo para determinar TG

Factores de riesgo
ATP III
• Hombre>45 años, mujer >55años
• Mujer post menopáusicas/TRH
• Ant. Familiar H<55a, mujer<65a
• Tabaquismo
• HTA
• Diabetes
• HDL : H<40, M<50 (HDL>60, protector)


ATP III - NCEP

Categoría Factor de Riesgo
(I) Enfermedad coronaria
Aneurisma aorta abdominal
Máximo Enfermedad carotidea sintomática
DM
(II)
Alto 2 o + FR

(III)
< 2 FR
Bajo

ATP III Framingham Risk Scoring

Paso 1: Edad
Men Women
Years Points Years Points
20-34 -9 20-34 -7
35-39 -4 35-39 -3
40-44 0 40-44 0
45-49 3 45-49 3
50-54 6 50-54 6
55-59 8 55-59 8
60-64 10 60-64 10
65-69 11 65-69 12
70-74 12 70-74 14
75-79 13 75-79 16



Paso 2: Colesterol Total
Men
TC Points at Points at Points at Points at Points at
(mg/dL) Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79
<160 0 0 0 0 0
160-199 4 3 2 1 0
200-239 7 5 3 1 0
240-279 9 6 4 2 1
280 11 8 5 3 1

Women
TC Points at Points at Points at Points at Points at
(mg/dL) Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79
<160 0 0 0 0 0
160-199 4 3 2 1 1
200-239 8 6 4 2 1
240-279 11 8 5 3 2
280 13 10 7 4 2



Paso 3: Colesterol HDL

Men Women
HDL-C HDL-C
(mg/dL) Points (mg/dL) Points
60 -1 60 -1
50-59 0 50-59 0
40-49 1 40-49 1
<40 2 <40 2



Paso 4: Presión arterial sistólica
Men
Systolic BP Points Points
(mm Hg) if Untreated if Treated
<120 0 0
120-129 0 1
130-139 1 2
140-159 1 2
160 2 3

Women
Systolic BP Points Points
(mm Hg) if Untreated if Treated
<120 0 0
120-129 1 3
130-139 2 4
140-159 3 5
160 4 6



Paso 5: Cigarrillo
Men
Points at Points at Points at Points at Points at
Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79
Nonsmoker 0 0 0 0 0
Smoker 8 5 3 1 1

Women
Points at Points at Points at Points at Points at
Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79
Nonsmoker 0 0 0 0 0
Smoker 9 7 4 2 1



Paso 6: Suma de los pasos 1 al 5

Age
Total cholesterol
HDL-cholesterol
Systolic blood pressure
Smoking status
Point total



Paso 7: Riesgo Hombres
Point Total 10-Year Risk Point Total 10-Year Risk
<0 <1% 11 8%
0 1% 12 10%
1 1% 13 12%
2 1% 14 16%
3 1% 15 20%
4 1% 16 25%
5 2% 17 30%
6 2%
7 3%
8 4%
9 5%
10 6%



Paso 7: Riesgo Mujeres
Point Total 10-Year Risk Point Total 10-Year Risk
<9 <1% 20 11%
9 1% 21 14%
10 1% 22 17%
11 1% 23 22%
12 1% 24 27%
13 2% 25 30%
14 2%
15 3%
16 4%
17 5%
18 6%
19 8%


Metas y terapia en las diferentes
categorías de riesgo
LDL Nivel en el que LDL Nivel para
Categoría de LDL Metas se inician cambios considerar terapia
riesgo (mg/dL) en el estilo de vida farmacológica
(mg/dL) (mg/dL)
(I)
Máximo ó <100 130
Equivalente de EC
(10-años riesgo
100 (100–129: tto
opcional)
>20%)
(<70)
10-años riesgo 10–
(II)
20%: 130
2+ FR
(10-años riesgo <130 130 10-años
20%)
riesgo<10%: 160

(III) 190
0–1 FR <160 160 (160–189: LDL-
terapia opcional )


Tratamiento de la Hipercolesterolemia
aislada
LDL-C Alto

Cambios en el estilo de vida

Terapia farmacológica

Terapia de elección : Estatina
Alternativa: Fibrato o Resina o niacina

Tratamiento de la
Hipertrigliceridemia aislada
Trigliceridos Altos

Cambios en el estilo de vida

Terapia farmacológica
Terapia de elección : Fibrato

Alternativa: Resina o niacina o Estatina

Tratamiento de la dislipidemia Mixta
LDL-C y TGs Altos

Cambios en el Estilo de Vida

Terapia Farmacológica

PASO 1 Alcanzar meta de LDL-C Estatina

Alcanzar meta de C-No-HDL
PASO 2 aumentar dosis Estatina o añadir
Fibrato, niacina o aceites pescado

Hipertrigliceridemia
LDL Col. No-HDL

Triglicéridos
150-199 – Dieta
<130 <160 200-499 – LDL metas
>500 – Pancreatitis

<160 <190

<70 <100


Eventos CV en pacientes en ERC
4 3.4
(N=1,120,295)
Hazard ratio for CV event

2.8
3

2.0

2
1.4

1.0
1

0
≥60 45-59 30-44 15-29 <15

eGFR (mL/min/1.73 m2)

Go et al N Engl J Med 2004

Annual Mortality (%)
Enf. CV en pacientes en hemodiálisis

10

1
HD
GP
0.1

0.01

0.001
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74
R. Foley, et al., Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl 3)

Mortalidad por todas las causas vs colesterol
en 12.000 pacientes en hemodiálisis
5
Relative Risk of Death

4

3

2

1

0
<2.5 2.5-3.75 3.75-5 5-6.25 6.25-7.5 7.5-8.75 >8.75
Total Cholesterol (mmol/L)

Lowrie & Lew Am J Kidney Dis 1990

Pacientes con ERC tienen 10
a 100 veces más riesgo de
muerte por enfermedad
cardiovascular comparado
con la población general

Foley et al., Am. Journal Kidney Diseases 1998; 32

Dislipidemia en ERC

Según datos del NHANES III el 28,6% de los
En general, seERC en estadios 1que
pacientes con puede afirmar y 2
presentan alteraciones en los lípidos
del 60-80% de pacientes con
plasmáticos y, a medida que empeora la
ERC tienen dislipemia de LDL-C
función renal, aumentan los niveles
y triglicéridos y descienden los de HDL-C.

Nefrología (2008) Supl. 3, 39-48

Porcentaje de anormalidades en el perfil lipídico
según población de pacientes con ERC

Dislipidemia en ERC

El tratamiento con estatinas
parece reducir de forma modesta la
proteinuria y reduce
discretamente la tasa de progresión de la
insuficiencia renal, especialmente
en pacientes con enfermedad
cardiovascular
Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renal
outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006-16.

Seliger SL et al. Kidney Int 2002;61:297-304.

KDOQI Difieren de ATPIII

MAIN DIFFERENCE IS TO KEEP LDL-C LESS THAN 100 mg/dL

American Journal of Kidney Diseases,2003

Estudio AURORA
Población: 2766 Pacientes en HDiálisis

Tratamiento: Rosuvastatina vs placebo
Diferencia LDL-C : 1.1 mmol/L (43 mg/dL)
Seguimiento: 3.8 years
Endpoint 1ario: Compuesto de:
- IAM No-fatal ó muerte
caríaca;
- ACV No-fatal ó fatal ; y
- Otra muerte vascular
RR 0.96; 95% CI 0.84 - 1.11; P = 0.59
Fellström BC et al. N Engl J Med 2009; 360: 1395–1407

Estudio AURORA


Estudio 4D
Población: 1255 ptes Hdiálisis
with Type 2 diabetes
Tratamiento: Atorvastatina vs placebo
Diferencia LDL-C : 1.0 mmol/L (39 mg/dL)
Seguimiento: 4 years
Endpoint 1ario: Compuesto de :
- IAM No-fatal o muerte
cardíaca y
- ACV No-fatal o fatal
RR 0.92 (95% CI 0.77 - 1.10); P=0.37

Estudio 4D

Our results show that C-reactive protein was highly predictive of
outcome, but atorvastatin treatment was not associated with
reduced relative risks in the composite vascular endpoint or mortality
in patients on hemodialysis with or without inflammation.

Estudio SHARP
□ Historia de ERC
□ No en diálisis: creatinine elev. 2 v
□ Hombres: ≥1.7 mg/dL (150 µmol/L)
□ Mujeres: ≥1.5 mg/dL (130 µmol/L)
□ En diálisis: Hemo ó peritoneal

□ Edad≥40 años

□ No historia de IAM ó RVM

SHARP Collaborative Group Am Heart J 2010

Estudio SHARP

□ Enfasis en desenlaces aterosclerósis

□ INCLUSION procedimientos revascularización
coronaria y no coronaria
□ EXCLUSION ACV hemorrágico y muerte
cardíaca no coronaria
□ Duración y número de pacientes


Estudio SHARP: Aleatorización

Aleatoriz.
(9438)

eze/simva simvastatina placebo
4193 1054 4191
+ 457 886 re-aleatoriz. + 429

eze/simva placebo
4650
4.9 años 4620

Análisis principal de seguridad y eficacia

Estudio SHARP: Estado de la función renal al
momento de la aleatorización
No. Porcentaje
Pre-dialisis eGFR*
Estadío1/2 ≥60 88 1%
Estadío3A 45-59 302 3%
Estadío3B 30-44 1853 20%
Estadío4 15-29 2565 28%
Estadío5 <15 1221 13%
Subtotal: pre-dialisis 6029 67%
Hemodialisis 2527 28%
Diálisis peritoneal 496 5%
Subtotal: dialisis 3023 33%
Todos los pacientes 9052 100%

Estudio SHARP
25
Proportion suffering event (%)

20
Risk ratio 0.83 (0.74-0.94)
Logrank 2P=0.0021 placebo
15
eze/simva
10

5

0
0 1 2 3 4 5
Years of follow-up

Estudio SHARP: MVEs y MAEs

eze/simva placebo Risk ratio & 95% CI

Major Atherosclerotic Events
Initial randomization 486 (11.6%) 574 (13.7%)
Second randomization 40 (8.8%) 45 (10.5%)
0.83 (0.74-0.94)
All patients 526 (11.3%) 619 (13.4%) p=0.0021
Major Vascular Events
Initial randomization 639 (15.2%) 749 (17.9%)
Second randomization 62 (13.6%) 65 (15.2%)
0.85 (0.77-0.94)
All patients 701 (15.1%) 814 (17.6%) p=0.0012

Heterogeneity for MAEs: χ²₁ = 0.05 (p = 0.83) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
Heterogeneity for MVEs: χ²₁ = 0.37 (p = 0.54) eze/simva placebo
better better


Estudio SHARP: Mortalidad vascular

Event eze/simva placebo Risk ratio & 95% CI
(n=4650) (n=4620)

Coronary 91 (2.0%) 90 (1.9%)
Other cardiac 162 (3.5%) 182 (3.9%)
Subtotal: Any cardiac 253 (5.4%) 272 (5.9%) 0.93 (0.78-1.10)
p=0.38

Stroke 68 (1.5%) 78 (1.7%)
Other vascular 40 (0.9%) 38 (0.8%)
Subtotal: any vascular 361 (7.8%) 388 (8.4%) 0.93 (0.80-1.07)
p=0.30

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
eze/simva placebo
better better


Estudio SHARP: EAE por estadío de ERC
eze/simva placebo Risk ratio & 95% CI P value for
(n=4650) (n=4620) Het/Trend
MDRD estimated GFR (mL/min/1.73m²)
≥ 60 (stage 2) 3 (6.8%) 3 (6.8%) 0.50
≥ 45< 60 (stage 3a) 6 (4.2%) 17 (10.8%)
≥ 30 <45 (stage 3b) 81 (8.5%) 93 (10.4%)
≥ 15 < 30 (stage 4) 127 (10.2%) 168 (12.7%)
<15 (stage 5) 67 (10.9%) 81 (13.3%)

Subtotal: Not on dialysis 296 (9.5%) 373 (11.9%) 0.78 (0.67-0.91)
p=0.0016
Dialysis
Hemodialysis 194 (15.2%) 199 (15.9%) 0.21
Peritoneal dialysis 36 (14.0%) 47 (19.7%)

Subtotal: On dialysis 230 (15.0%) 246 (16.5%) 0.90 (0.75-1.08)
p=0.25

0.83 (0.74-0.94)
Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%)
p=0.0021

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
eze/simva better placebo better

Estudio SHARP: Seguridad - Músculo

eze/simva placebo
(n=4650) (n=4620)
CK >10 x ≤40 x ULN (ITT) 17 (0.4%) 16 (0.3%)
CK >40 x ULN (ITT) 4 (0.1%) 5 (0.1%)
Miopatía* (ITT) 9 (0.2%) 5 (0.1%)
Miopatía* (en tratamiento) 8 (0.2%) 3 (0.1%)
Rabdomiolisis(ITT)† 4 (0.1%) 1 (0.0%)
Rabdomiolisis(ITT(en tratamiento)† 4 (0.1%) 0 (0.0%)
ITT = “intention-to-treat”
*Miopatía definida como CK > 10 x y síntomas
†Rabdomiolisis definida como CK > 40 x

Estudio SHARP: Seguridad -Hígado

eze/simva placebo
(n=4650) (n=4620)
Hepatitis
Infecciosa 12 (0.3%) 12 (0.3%)
No infecciosa 6 (0.1%) 4 (0.1%)
No causa identificada 3 (0.1%) 3 (0.1%)
Cualquier hepatitis 21 (0.5%) 18 (0.4%)

ALT/AST persist >3x 30 (0.6%) 26 (0.6%)

Estudio SHARP: Seguridad – Pancreatobiliar

eze/simva placebo
(n=4650) (n=4620)
Complicación cálculos 85 (1.8%) 76 (1.6%)
Hospitalización por cálculos 21 (0.5%) 30 (0.6%)
Pancreatitis acalculosa 12 (0.3%) 27 (0.6%)

DM nueva 172 (4.8%) 162 (4.5%)

Estudio SHARP: Seguridad - Cáncer
25
Proportion suffering event (%)

20
Risk ratio 0.99 (0.87-1.13)
Logrank 2P=0.89
15

eze/simva
10 placebo

5

0
0 1 2 3 4 5
Years of follow-up

4D AURORA SHARP
Tamaño 1255 2776 9270
Duración(años) 4 4 5
Outcome aterosclerosis
Eventos coronarios may. 127 507 384
ACV no hemorragico 85 115 277
Cualq. revascularizacion - - 484
Outcome aterosclerosis
ACV hemorragico 12 41 -
Muerte cardiaca no coron. 182 64 -
Otra muerte vascular 77 -
Outcome primario 469 804 1145

Ajuste Para↓ GFR ?
AGENTE 60-90 15-59 <15
GFR

Atorvastatina NO NO NO
Atorv vs Prav (-36% vs -
5.2% en CRP reducc.)

Fluvastatina ? ? ?

Lovastatina NO ↓ Para ↓ Para
50% 50%
Pravastatina NO NO NO

Simvastatina ? ? ?

Rosuvastatina NO ↓ to 50% ↓ to 25%
Am J Kidney Dis 2003; 41 Suppl 3


GFR 60-90 15-59 <15
AGENTE
Acido nicotínico NO NO ↓ para
50%

Colestipol NO NO NO

Colestiramina NO NO NO

Colesevan NO NO NO



GFR 60-90 59-15 15
AGENTE
Bezafibrato ↓ to 50% ↓ to 25% Evitar

Clofibrato ↓ to 50% ↓ to 25% Evitar

Ciprofibrato ? ? ?

Fenofibrato ↓ to 50% ↓ to 25% Evitar

Gemfibrozil NO NO NO


Terapia no convencional
Sevelamer vs calcium-based phosphate binders

Tonelli M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:2856

Datos importantes
• Pacientes con ERC tienen un riesgo CV significativo

• ERC debe reconocerse como el equivalente a DM
en cuanto a riesgo CV

• Hay disminución en eventos CV y mortalidad por
eventos CV en pacientes en predialisis tratados con
estatinas


Datos importantes

• Las estatinas pueden disminuir la tasa de
declinación de la función renal y reducir la
proteinuria

• Estatinas son seguras en ERC


Datos importantes
• Fibratos pueden ser usados en ERC, especialmente
cuando hay hipertrigliceridemia pero con
precaución debido a efectos adversos
(rabdomiolisis) – Gemfibrozilo

• Nueva era de medicamentos como el sevelamer
prometen buenos resultados aunque aún faltan
ensayos clínicos con mayor número de pacientes


Datos importantes

□ En pacientes con ERC estadios 4-5 y LDL-C ³ 100 mg/dL,
dado su elevado riesgo CV, debe considerarse el
tratamiento para reducir los niveles a < 100 mg/dL

□ En pacientes con ERC estadios 4-5 y triglicéridos ³ 500
mg/dL que no se corrigen tratando la causa subyacente
puede considerarse el tratamiento

□ La experiencia sobre la eficacia y seguridad de los ácidos
grasos omega 3 en el tratamiento de la
hipertrigliceridemia en pacientes con IRC grados 4-5 es
escasa

Enfoque del paciente renal con
Dislipidemia
Dislipidemia Opción terapéutica
ERC moderada (TFG 15-59ml min 1,73mts2)
LDL elevado 1. Atorvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas
2. Fluvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas
Dislipidemia mixta, no se 1. Atorvastatina o fluvastatina mas ezetimibe
alcanza meta de col No HDL 2. Fluvastatina mas gemfibrozilo mas ezetimibe si no se alcanza meta de
col No HDL
3. Estatina mas omega 3, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas de
col No HDL
4. Estatina mas fenofibrato, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas de
col No HDL
Trigliceridos >500 1. Gemfibrozilo
2. Omega 3
3. Fenofibrato

ERC severa (TFG <15ml min 1,73mts2 ó hemodiálisis)
LDL elevado Atorvastatina o fluvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas

Dislipidemia mixta, no se Atorvastatina o fluvastatina, agregar ezetimibe o acidos omega 3 si no se
alcanza meta de col No HDL alcanzan metas de col No HDL
Trigliceridos >500 Omega 3 y/o gemfibrozilo

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