Nueva era en prevencion secundaria del SCA 2013

Una Nueva Era en la Prevención Secundaria en
el Síndrome Coronario Agudo
Nohel Castro Blanchard, Md, MSc
Caracas, 23 de febrero de 2013

Asesor Médico de Bayer, S.A.
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE
INTERESES

Una Nueva Era en la Prevención Secundaria
en el Síndrome Coronario Agudo

Uso actual de los anticoagulantes en el SCA
Papel de la trombina posterior a un SCA
Los NACO en la prevención secundaria en el SCA


Esta presentación contiene información científica
sobre drogas en fase de investigación en pacientes
con SCA, con indicaciones aún no aprobadas por la
Agencia Regulatoria Venezolana en esta patología

Recomendaciones Sobre Uso de Agente
Antitrombóticos en SCA

 Además de los antiplaquetarios, los anticoagulantes
parenterales son efectivos en la fase aguda del SCA
con y sin elevación del segmento ST y se recomiendan
durante la hospitalización o hasta la revascularización
mecánica o hasta un máximo de 8 días
 Al egreso se recomienda la TAPD. Los AVK solo si hay
indicación clara: FA con CHADS2 ≥2, prótesis valvulares
mecánicas, TEV, hipercoagulabilidad, trombo mural en
VI en pacientes asintomáticos, IM anterior con acinesia
apical o discinesia, intolerancia a inhibidores de
receptores P2Y12
1. Steg G, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-2619 3. Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054
2. O’Gara PT, et al. Circulation 2013;127:5229-55 4. Jneid H, et al. Circulation 2012;126:875-910

Agentes Antiplaquetarios en Prevención
Secundaria en Pacientes con SCA. Eficacia

Gr. Comparador Gr. Intervención
RRR = 8%;
25 p = 0,07
Frecuencia Desenlace Primario (%)

20
RRR = 20%; RRR = 19%; RRR = 16%; 19,9
p <0,001 p <0,001 p <0,001 18,5
15

10
11,4 12,1 11,7
5 9,3 9,9 9,8

0
Clopidogrel. (CURE. Prasugrel (TRITON TIMI Ticagrelor (PLATO. Vorapaxar (TRACER
2001). Muerte CV, IM 38. 2007). Muerte CV, IM 2009). Muerte vasc., IM, 2012). Muerte CV, IM,
No-F, ictus a 12 m. Pcbo. No-F, ictus a 15 m. ictus a 12 m. Clopido. Ictus, isquemia
VS Clopido. Clopido. VS VS Ticagrelor. recurrente + re-hosp. o
revasc.urg. a 24 m.
Pcbo. VS Vorapaxar.

Verheugt FWA. Am J Cardiol 2013;111:618-26

Agentes Antiplaquetarios en Prevención
Secundaria en Pacientes con SCA. Seguridad

RAR = 1,0%;
4 p = 0,001

3,5 RAR = 0,6%; RAR = 0,6%; RAR = 1,4%;
p = 0,03 p = 0,03 p <0,001
3
2,5
2 3,7
1,5 2,7 2,8 2,7
2,4 2,2
1 1,8
1,3
0,5
0
Clopidogrel. (CURE. Prasugrel (TRITON TIMI Ticagrelor (PLATO. Vorapaxar (TRACER
2001). Sangrado mayor 38. 2007). Sangrado 2009). Sangrado mayor 2012). Sangrado mayor
CURE a 12 m. Pcbo. VS mayor TIMI No-RMQx a TIMI No-RMQx a 12 m. TIMI No-RMQx a 24 m.
Clopido. 15 m. Clopido. VS Clopido. VS Ticagrelor. Pcbo. VS Vorapaxar.
*RMQx: Cirugía de revascularización miocárdica

Vías Independientes de Activación
Plaquetaria en Formación de Trombo

TF encriptado, constitutivo en Exposición de matriz sub-endotelial
pared vascular o activo expresado o ruptura del endotelio
dentro de la pared vascular

Contacto del colágeno
Activación de TF por la proteína con sangre circulante
Isomerasa Bisulfuro (PDI)
Interacción colágeno – GP VI y
Reclutamiento de plaquetas fvW – GP Ib-V-IX, con
en pared vascular reclutamiento de plaquetas

Unión de trombina a Interacción entre plaquetas mediada
PAR-4 de plaquetas Por GPIIb3 – Fibrinógeno - fvW

Activación plaquetaria

Furie B & Furie BC. NEJM 2008;359:938-49

Inmuno-ensayos de Fragmentos 1 y 2 de Protrombina (F1+2)
y de Fibrino-Péptido A (FPA) Permiten Monitorizar la
Actividad del Sistema de Coagulación

F1+2
Polipéptido derivado de la porción amino terminal de la
protrombina, durante su conversión a trombina
Cuantifica la actividad del FXa
FPA
Péptido de 16 aminoácidos separado de la cadena  del
fibrinógeno, durante su paso a fibrina
Detecta la acción de la trombina (FIIa)

Merlini PA, et al. Circulation 1994;90:61-8

Comportamiento del F1+2 en Pacientes con AI/IM, sin
Eventos Cardíacos en 6 Meses de Evolución,
VS Voluntarios Sanos


Comportamiento del FPA en Pacientes con AI/IM, sin
Eventos Cardíacos en 6 Meses de Evolución,
VS Voluntarios Sanos


La Trombina Amplifica su Propia Producción,
Activa Plaquetas y Genera Fibrina


Warfarina en Prevención Secundaria de Eventos CV
Mayores

Incidencia Acumulada de IM,
Ictus y Muerte Riesgo de Sangrado Mayor
Incidencia HR
Medicación
(%) (IC 95%); p
ASA 80 1 ---
1,03
Coumadín
1 (0,21-5,08);
(INR 3,0-4,0)
1,0
ASA 80 + 2,35
Coumadín (INR 2 (0,61-9,10);
2,0-2,5) 0,2

Van Es RF et al. Lancet 2002;360:109-113

Meta-análisis (14 Estudios; n = 25 307). AAS + Warfarina VS
AAS Solo Post SCA. INR 2,0 – 3,0. Mortalidad Total, IM o
Ictus Tromboembólicos No Fatales

Andreotti F, et al. Eur Heart J 2006;27:519-26

AAS Solo Post SCA. INR 2,0 – 3,0.
Cualquier Sangrado Mayor


AAS Solo Post SCA. INR 2,0 – 3,0.
Sangrado Intracraneal


Farmacocinética y Farmacodinamia de la Warfarina y los
Nuevos Anticoagulantes Orales

Características Warfarina Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán
VK Epóxido
Trombina
Diana Reductasa(Fs II, VII, F Xa F Xa
(F IIa)
IX y X)
Tmáx (Horas) 72 - 96 1,5 - 3 2-4 1-3

Vol. Distribución 60 – 70 L 50 L «Bajo»

Vida Media (H) 40 12 - 14 9 - 13 9 - 14
Hígado – Parcialmente
Metabolismo Hígado – CYP2C9 Conjugación
CYP3A4 y 2J2 CYP3A4
80% renal, 66% fecal, 33% 75% fecal, 25%
Eliminación Bilis y Orina
20% fecal renal renal
Administración OD OD o BID OD BID

Phillips KW & Ansell J. Thromb Haemost 2010;103:34-9

RE-DEEM: Dabigatrán Etexilato en SCA

IM-CEST (60%)/IM-SEST (40%). 7,5 ± 3,8 d. ≥1 FR para complicaciones CV
N = 1861. Edad = 62 a. Mujeres: 24%. ICP = 54%
ASA y Clopidogrel 99,2%

Placebo BID Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán
n = 371 50 mg BID 75 mg OD 110 mg BID 150 mg BID
n = 369 n = 368 n = 406 n = 347

Duración 6 meses

Oldgren J, et al. Eur Heart J 2011;32:2781-9

RE-DEEM: Dabigatrán en SCA. Desenlace Primario:
Sangrado Mayor o Menor Clínicamente Relevante

10
n = 1861
9 HR 4,27 (1,86 – 9,81)
P <0,001 (tendencia lineal)
8
HR 3,92 (1,72 – 8,95)
7,9 7,8
Frecuencia (%)

7
6
HR 2,17 (0,88 – 5,31)
5
HR 1,77 (0,70 – 4,50)
4 4,3
3 3,5
2
2,2
1
0
Placebo Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán
50 mg BID 750 mg BID 110 mg BID 150 mg BID


RE-DEEM: Dabigatrán en SCA. Muerte CV,
IM No Fatal o Ictus No Hemorrágico

10
n = 1861
9
8
Frecuencia (%)

7
6
4,6 4,9
5
4 3,8 3,5
3,0
3
2
1
0
Placebo Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán
50 mg BID 75 mg BID 110 mg BID 150 mg BID


APPRAISE-1. APixaban for PRvention of Acute
Ischemic Safety Events. Fase II

IM-CEST (63%)/IM-SEST (30%)/AI (8%) <7 d. ≥1 FR para isquemia recurrente
N = 1715. ICP = 65%
ASA ≤165 mg/d: todos. Clopidogrel: Discreción investigador

Placebo Apixabán Apixabán Apixabán Apixabán
n = 611 2,5 mg BID 10 mg OD 10 mg BID* 20 mg OD*
n = 317 n = 318 n = 248 n = 221

Duración 6 meses

* Suspendidos por exceso de sangrado

APPRAISE Steering Committee & Investigators. Circulation 2009;119:2877-2885

APPRAISE-1. Sangrado Mayor o No Mayor
Clínicamente Relevante

HR (IC 95%); p
Api 2,5 mg BID: 1,78 (0,91 – 3,48); 0,09
Api 10 mg OD: 2,45 (1,31 – 4,61); 0,005


APPRAISE-1. Muerte CV, IM, Isquemia Recurrente
Severa o Ictus Isquémico

HR (IC 95%); p
Api 2,5 mg BID: 0,73 (0,44 – 1,19); 0,21
Api 10 mg OD: 0,61 (0,35 – 1,04); 0,07


APPRAISE-2. APixaban for PRvention of Acute
Ischemic Safety Events. Fase III

17/3/09 al 18/11/10 (parado). Previsto hasta nov 2011
N = 7392/10 800 con SCA de <7 d. y ≥2 factores de alto riesgo
IM-CEST (40%)/IM-SEST (42%)/AI (18%)
Coronariografía = 52%. ICP = 44%. Tratamiento médico = 55%
ASA ≤165 mg/d: 97%. ASA + Antagonista P2Y12 (clopidogrel): 81%

Distribución aleatoria
6 (4 – 7) días post evento índice
2 (2 – 4) días post descontinuación antitrombóticos parenterales (81%)

Placebo Apixabán
n = 3687 5 mg BID (2,5 mg BID si ClCr 40 mL/min.)
Exposición 185 (75 – 298) días n = 3687
Seguimiento 242 (131 – 352) Exposición 175 (66 – 293) días
Seguimiento 240 (132 – 352)
Alexander JH, et al. NEJM 2011;365:699-708

APPRAISE-2. Muerte CV, IM o Ictus
Isquémico


APPRAISE-2. Sangrado Mayor


APPRAISE-2.
Conclusiones

Resultados consistentes en todos los sub-grupos
Aspirina + clopidogrel VS aspirina
Revascularización VS Tratamiento no invasivo
La combinación antiplaquetarios/anticoagulantes
es una aproximación atractiva, pero …
Esta amplia terapia antitrombótica puede poseer
un riesgo de sangrado inaceptable


ATLAS ACS 1 – TIMI 46. Diseño del Estudio
y Población

 Estudio Fase II, aleatorio, doble ciego, placebo-
controlado, grupos paralelos, con escalonamiento
de dosis, en pacientes con SCA
Angina Inestable, o
IAM sin elevación del segmento ST, o
IAM con elevación del segmento ST
 Rivaroxabán en combinación con aspirina o
aspirina más tienopiridina

Mega JL, et al. Lancet. 2009;374:29-38

ATLAS ACS 1 – TIMI 46. Diseño
Pacientes con SCA
Estabilizados. 1 – 7 d. post evento índice
ASA 75/100 mg VO OD

Decisión de Md tratante:
¿uso de clopidogrel)
NO SÍ
n = 3491
Sitios = 297
ESTRATO 1 Países = 27 ESTRATO 2
AAS solo AAS + Clopidogrel
N = 761 n = 2,730

PLACEBO RIVA QD RIVA BID PLACEBO RIVA QD RIVA BID
n = 253 n = 254 n = 254 N=907 n = 912 n = 911

5 mg (77) 5 mg (77) 2.5 mg (77) 5 mg (74) 5 mg (78) 2.5 mg (76)
10 mg (98) 10 mg (99) 5 mg (97) 10 mg (428) 10 mg (430) 5 mg (430)
20 mg (78) 20 mg (78) 10 mg (80) 15 mg (178) 15 mg (178) 7.5 mg (178)
20 mg (227) 20 mg (226) 10 mg (227)

Tratamiento por 6 meses


ATLAS ACS 1 – TIMI 46
Sangrado TIMI Mayor, TIMI Menor o que Muerte, IM, Ictus o Isquemia Recurrente
Requiere Atención Médica. Población Total Severa que Requiere Revascularización.
Población Total
18 16 10
9 8,7
16 14,6
14 8 7
Razón KM (%)

Razón KM (%)
7 6,5
12 10,8 11
6 5,3 5,3 5,2
10 4,4
7,4 5
8 4
6 4,8 3
4 3,3
2
2 1
0 0

Dosis diaria total/Régimen Dosis diaria total/Régimen


ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Diseño
Pacientes con SCA
Estabilizados. 1 – 7 d. post evento índice (Md = 4,7 d)
Guiado por eventos (983)
IM-CEST (50%)/IM-SEST (26%)/AI (24%)
ICP o Revascularización Quirúrgica = 61%
ASA 75/100 mg VO OD.

Decisión de Md tratante:
¿uso de clopidogrel?
NO SÍ

ESTRATO 1 n = 15 526 ESTRATO 2
AAS solo AAS + Clopidogrel

PLACEBO RIVA BID PLACEBO RIVA BID
2.5 mg 2.5 mg
5 mg 5 mg
Duración Promedio de Tratamiento 13,1 m. (Máximo Seguimiento 31 m.)
Desenlace primario de eficacia: Muerte CV, IM o Ictus
Desenlace primario de seguridad: Sangrado TIMI mayor no relacionado con RMQx
Mega JL et al. NEJM 2012;366:9-19

ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Uso de Agentes Antiplaquetarios
(Mediana de Duración de Tienopiridinas: 13,3 meses)

Medicación* Aspirina (%) Tienopiridinas (%)
Rivaroxabán 2,5 mg BID
98,7 92,6
(n = 5174)
Rivaroxabán 5 mg BID
98,5 93,0
(n = 5176)
Placebo
98,7 92,9
(n = 5176)

* Mediana de duración = 13,1 meses


ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Rivaroxabán Iniciado en los 7 Primeros Días de
un SCA, Estable, Reduce el Riesgo de Muerte CV, IM o Ictus


ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Desenlace Primario de Eficacia
Según Dosis de Rivaroxabán


ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Muerte de Origen CV Según Dosis
de Rivaroxabán


ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Sangrado TIMI Mayor No Asociado
con Cirugía de Revascularización

3 HR: 3,46 (2,08-5,77); p0,001

HR: 4,47 (2,71-7,36); p0,001
2,5
2,4
Frecuencia (%)

2 2,1 NNH: 67
1,8
1,5 HR: 3,96 (2,46-6,38);
p0,001
1

0,5 0,6

0
Rivaro 2,5 mg Rivaro 5 mg Combi-Rivaro Placebo
BID (n = 5114) BID (n = 5115) (n = 10.229) (n = 5113)


ATLAS ACS 2 – TIMI 51.
Pacientes con IM-CEST
Pacientes con IM-CEST (n = 7817/15 526; 50,3%)
Estabilizados. 1 – 7 d. post evento índice (Md = 4,7 d)
ASA 75/100 mg VO OD

PLACEBO RIVARO 2.5 mg BID RIVARO 5 mg BID
(n = 2632) (n = 2601) (n = 2584)
ICP = 71% ICP = 72% ICP = 71%

Desenlace primario de eficacia: Muerte, IM o Ictus
Desenlace primario de seguridad: Sangrado TIMI mayor no relacionado con RMQx

Mega JL et al. Presented at the ESC Congress 2012. Aug 25-29, 2012; Munich - Germany

ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Pacientes con IM-
CEST. Muerte CV, IM o Ictus


CEST. Muerte CV, IM o Ictus a los 30 Días


ATLAS ACS 2 – TIMI 51. Pacientes con IM-CEST. Sangrado
Mayor No Relacionado con Cirugía de Revascularización
Miocárdica


CEST. Sangrado Fatal
p = 0,12
0,5
0,45
p = 0,33
0,4 p = 0,018
0,4
0,35
Frecuencia (%)

0,3
0,25
0,2
0,15
0,1 0,12
0,05
0,04
0
Placebo Rivaro 2,5 mg BID Rivaro 5 mg BID


Agentes Antitrombóticos en Prevención
Secundaria en Pacientes con SCA. Eficacia

14 RRR = 20%; RRR = 19%; RRR = 16%; RRR = 8%;

p <0,001 p <0,001 p <0,001 p = 0,08
12
10
8
6 11,4 12,1 11,7
9,9 10,7
9,3 9,8
8,9
4
2
0
Clopidogrel. (CURE. Prasugrel (TRITON TIMI Ticagrelor (PLATO. Rivaroxabán ATLAS
2001). Muerte CV, IM 38. 2007). Muerte CV, IM 2009). Muerte vasc., IM, ACS 2 2012). Muerte CV,
No-F, ictus a 12 m. Pcbo. No-F, ictus a 15 m. ictus a 12 m. Clopido. IM o Ictus a 24 m. Pcbo.
VS Clopido. Clopido. VS VS Ticagrelor. VS Rivaroxabán.


Secundaria en Pacientes con SCA. Muerte CV

6 RRR = 7% RRR = 21%;

p = 0,001
5 RRR = 34%; RRR = 6%;
p = 0,002 p = 0,63
4
RRR = 11%;
3 5,5 5,1 p = 0,31
5,1
2 4 4,1 4,1 4
2,4 2,1 2,7
1
0
Clopidogrel. (CURE. Prasugrel (TRITON Ticagrelor (PLATO. Rivaroxabán ATLAS Rivaroxabán ATLAS
2001). Muerte CV a TIMI 38. 2007). 2009). Muerte ACS 2 2012). ACS 2 2012).
12 m. Pcbo. VS Muerte CV a 15 m. vascular a 12 m. Muerte CV a 24 m. Muerte CV a 24 m.
Clopido. Clopido. VS Prasu Clopido. VS Pcbo. VS Pcbo. VS
Ticagrelor. Rivaroxabán 2,5 mg Rivaroxabán 5 mg
BID. BID


Agentes Antitrombóticos en Prevención Secundaria
en Pacientes con SCA. Muerte por Todas las Causas

RRR = 22%;
7 p <0,01

6 RRR = 32%; RRR = 5%;
p = 0,002 p = 0,66
5
RRR = 5%;
4 p = 0,64
3 6,2 5,8 5,9
4,5 4,5 4,5 4,4
2
3,2 3 2,9
1
0
Clopidogrel. (CURE. Prasugrel (TRITON Ticagrelor (PLATO. Rivaroxabán ATLAS Rivaroxabán ATLAS
2001). Muerte CV a TIMI 38. 2007). 2009). Muerte ACS 2 2012). ACS 2 2012).
12 m. Pcbo. VS Muerte CV a 15 m. vascular a 12 m. Muerte CV a 24 m. Muerte CV a 24 m.
Clopido. Clopido. VS Prasu Clopido. VS Pcbo. VS Pcbo. VS
Ticagrelor. Rivaroxabán 2,5 mg Rivaroxabán 5 mg
BID. BID


Agentes Antitrombóticos en Prevención Secundaria
en Pacientes con SCA. Trombosis del Stent

4 RRR = 23%;

p = 0,01
3,5 RRR = 31%;
p = 0,008
3 RRR = 52%;
p <0,001
2,5
2 3,8
1,5 2,9 2,9
2,4 2,3
1
NR
0,5 1,1

0
2001). Trombosis de 38. 2007). Trombosis de 2009). Trombosis de ACS 2 2012).Trombosis
stent a 12 m. Pcbo. VS stent a 15 m. Clopido. stent a 12 m. Clopido. de stent a 24 m. Pcbo.
Clopido. VS Prasu VS Ticagrelor. VS Rivaroxabán.


Secundaria en Pacientes con SCA. Seguridad

RAR = 1,0%;
4 p = 0,001

3,5 RAR = 0,6%; RAR = 0,6%; RAR = 1,5%;
p = 0,03 p = 0,03 p <0,001
3
2,5
2 3,7
1,5 2,7 2,8
2,4 2,2
1 2,1
1,8
0,5
0,6
0
2001). Sangrado mayor 38. 2007). Sangrado 2009). Sangrado mayor ACS 2 2012). Sangrado
CURE a 12 m. Pcbo. VS mayor TIMI No-RMQx a TIMI No-RMQx a 12 m. mayor TIMI No-RMQx a
Clopido. 15 m. Clopido. VS Clopido. VS Ticagrelor. 24 m. Pcbo. VS
Rivaroxabán.

Secundaria en Pacientes con SCA. Sangrado Fatal

RAR = 0,3%;
0,45

p = 0,002
0,4
RAR = 0,0%; RAR = 0,1%;
0,35 p = 0,66 p = 0,66
0,3
0,25 RAR = 0,0%
0,2 0,4
0,15 0,3 0,3 0,3
0,1 0,2 0,2 0,2
0,05 0,1
0
2001). Sangrado fatal a 38. 2007). Sangrado 2009). Sangrado fatal a ACS 2 2012). Sangrado
12 m. Pcbo. VS Clopido. fatal a 15 m. Clopido. 12 m. Clopido. VS fatal a 24 m. Pcbo. VS
VS Ticagrelor. Rivaroxabán.

ESC 2012. GPC en IM-CEST. Terapias de Rutina en
las Fases Aguda, Sub-aguda y a Largo Plazo

En pacientes con una indicación clara de
anticoagulación oral (ACO) (p.ej. FA con CHA2DS2-
VASc ≥2 o prótesis valvular mecánica), la ACO debe
ser implementada junto con la terapia
antiplaquetaria (IC)
En pacientes seleccionados que reciben aspirina y
clopidogrel, dosis bajas de rivaroxabán (2,5 mg
BID) pueden se consideradas si el paciente tiene
un bajo riesgo de sangrado (IIbB)

Steg G, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-2619


 En la fase inicial del SCA anticoagulantes parenterales agregados
a antiplaquetarios reducen los eventos isquémicos
 Eventos isquémicos recurrentes debidos a aterotrombosis
ocurren frecuentemente post SCA, a pesar del uso de
antiplaquetarios
 El sistema de coagulación permanece activado por lo menos por
6 meses post SCA, en pacientes asintomáticos


 La anticoagulación es un objetivo potencial para reducir el riesgo
residual de recurrencia de eventos isquémicos post SCA
 Ensayos clínicos en SCA con dabigatrán y apixabán no han demostrado
beneficio
 ATLAS ACS 2 – TIMI 51 mostró que rivaroxabán reduce los eventos
isquémicos, incluida la muerte, aunque a expensas de aumento de
sangrado
 No hay datos sobre efecto de rivaroxabán con nuevos antiplaquetarios

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