1. TICAGRELOR:
MODELO DE INNOVACIÓN EN ANTIAGREGACIÓN
Dr. Manuel Pan Álvarez-Ossorio
Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba
28 Noviembre 2014

2. SigloV a.C
1971
John R. Vane

3. ISIS-2 Collaborative Croup Lancet. 1988 Aug 13;332: 349-60.
Second Int. Study of Infarct Survival: ISIS II
1988

4. Avance trepidante del tratamiento
antiagregante

5. REGIMEN AT INSUFICIENTE
REGIMEN ANTITROMBOTICO
REGIMEN AT AGRESIVO
Reusable access
Sheath

6. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO
ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR
EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)
• 1991-1994 Stent de Palmaz-Schatz
– Heparina sódica durante el procedimiento
(2mg/Kg)
– Heparina sodica en perfusion hasta efecto
sintron.
– Sintron y AAS 1 mes.
– AAS indefinido 150 mg

8. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO
ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR
EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)
• Stent coronario convencional (1994-2001)
– Tto previo con Dalteparina+AAS+Ticlopidina
– Heparina sódica durante el procedimiento
– Protamina al finalizar (evitable en Diabeticos)
– Mantenimiento de HBPM+AAS+Ticlopidina 1 M
– AAS indefinido 150 mg.

9. Tienopiridinas
TICLOPIDINA
1º Generación
Neutropenia
Controles
Hematológicos
Rash cutáneo
CLOPIDOGREL
2º Generación

10. CAPRIE TRIAL: CLOPIDOGREL
Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.
2001 1996

11. CURE TRIAL: CLOPIDOGREL
The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.
2001

12. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO
ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR
EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)
• (2001-2002)
– Intento de Cambio de ticlopidina por clopidogrel
(sin dosis de carga)
VARIAS TROMBOSIS EN POCOS MESES!!!!!
– Restauramos el regimen con ticlopidina

13. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO
ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR
EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)
• Stent de drogas (2001-2009)
– Tto previo con Dalteparina+AAS+Ticlopidina
– Heparina sódica durante el procedimiento
– Protamina al finalizar (evitable en Diabeticos)
– Mantenimiento de Dalteparina+AAS+Ticlopidina
1 M
– Clopidogrel al menos 1 año
– AAS indefinido 150 mg

14. LIMITACIONES CLOPIDOGREL
1) Retraso en el inicio de acción
2) Variabilidad individual de respuesta plaquetaria
Variantes CYP2C19
Otros Polimorfismos:
a) ABCB1
b) Otras isoenzimas CYP
c) Receptor P2Y12

15. Tienopiridinas
PRASUGREL
3º GENERACION
INHIBICIÓN PLAQUETARIA :
- MÁS RÁPIDA
- MÁS POTENTE
- MÁS CONSTANTE

16. 138
events
HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
35
events
HR 1.32
(1.03-1.68)
P=0.03
TRITON TIMI 38 TRIAL: PRASUGREL
2007
Wiviott, S et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15
1- BAJO PESO <60KG
2- EDAD AVANZADA >75 AÑOS
3- ACV/AIT PREVIO

17. Antiplatelet Therapy in ACS
Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38
Single
Antiplatelet Rx
Dual
Antiplatelet Rx
Higher
IPA
ASA
ASA + Clopidogrel
ASA +
Prasugrel- 22%
- 20%
- 19%
+ 60% + 38% + 32%
Reduction
in
Ischemic
Events
Increase
in
Major
Bleeds

18. Ticagrelor: Una molécula diferente
• Acción Directa
- No es un profármaco: no requiere activación metabólica.
- Rápido inicio de la IPA sobre el receptor P2Y12
- Mayor y más consistente IPA que clopidogrel
- Nueva clase química
• Unión Reversible
- El grado de inhibición refleja la
concentración plasmática .
- Más rápida finalización del efecto
IPA que clopidogrel.
- Recuperación funcional de
las plaquetas en la circulación.
Antagonista reversible oral del P2Y12
OH
OH
O
OH
N
F
S
N
H
N
N
N
N
F
Ticagrelor es una ciclo-pentil-
triazolo-pirimidina (CPTP)
Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047.

19. Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de Acción
Ticagrelor se une a un área distinta del sitio de unión del ADP
ADP se une pero no activa el receptor Receptor permanece intacto
tras la disociación
Receptor P2Y12
de la plaqueta Ticagrelor
Ficha Técnica de Brilique (Ticagrelor) 90 mg comprimidos (AEMPS)
Sitio de unión
del ADP

20. La unión reversible de Ticagrelor podría ensanchar
la ventana terapéutica
Estudios en modelos animales han demostrado una mayor separación
entre los efectos antitrombóticos y el sangrado con ticagrelor vs. las
tienopiridinas
Figures adapted from van Giezen, et al. (2009). IV, intravenous.
van Giezen JJJ, et al. Thromb Res 2009;124:565–571.

21. Ticagrelor actúa directamente frente a las
tienopiridinas que son profarmacos
Albert Shömig. Editorial, N Engl J Med. 2009;361 (11):1108-11.
Binding
P2Y12
Platelet
No in vivo
biotransformation
Ticagrelor
Prasugrel
Clopidogrel
CYP-dependent
oxidation
CYP3A4/5
CYP2B6
CYP2C19
CYP2C9
CYP2D6
Hydrolysis
by esterase
CYP-dependent
oxidation
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C19
CYP-dependent
oxidation
CYP2C19
CYP3A4/5
CYP2B6
Active compound
Intermediate metabolite
Pro-drug

22. Eritrocito
Adenosine
cAMP
Platelet
ADP
ENT-1
Ticagrelor
CPTP
AC
GiGs
A2A P2Y12
Ticagrelor: doble vía
- Inhibición reversible del
receptor P2Y12 de la Plaqueta:
Efecto Antiagregante
- Inhibición transportador de
membrana ENT-1 en el
eritrocito: Aumento local de la
concentración de adenosina.
CPTP: ciclo-pentil-triazolo-pirimidina; ENT: equilibrative nucleoside transporter.
Activación/Agregación plaquetaria

23. - Tienopiridina (Prasugrel y Clopidogrel): Mecanismo de
acción único: Inhibición irreversible del receptor de la
plaqueta P2Y12.
- CPTP (Ticagrelor): Mecanismo de acción dual
Inhbición reversible del P2Y12:
- A pesar de alcanzar mayores
niveles de antiagregación, la tasa
de sangrados mayores en PLATO
fue similar entre Tica y Clopi4,5.
Inhibición recaptación adenosina en
el eritrocito:
-Inhibición adicional de la
activación/agregación plaquetaria6
- Cardioprotección7
- Vasodilatación8,9,10
- Modulación de la Inflamación
- Disnea4.- Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:2933–2944;
5.- Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
6.- Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:1867–1876
7.- . Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17
8.- Van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164–172.
9.- Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723–727
10.- Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:5121–5126
Ticagrelor actúa a través de una doble vía:

24. Ticagrelor
↑ adenosine-induced increases in coronary
blood flow (dogs and humans)
↑ endothelial function (CAD patients)
↓ Infarct size (animal models)
↑ ST-segment resolution
↓ CV mortality (CAD patients)
↑ Incidence of ventricular pauses
↑ Adenosine-induced platelet inhibition
↓ Mortality (ACS patients with pulmonary
infection)
↑ Creatinine levels (CAD patients)
↑ Incidence of dyspnea (CAD patients)
↑ Adenosine-induced dyspnea (healthy
subjects)
Adenosine
↑ vasodilation
↑ angiogenesis
Slows development of atherosclerosis
↑ endothelial progenitor cell migration
↓ Ischemia/reperfusion injury
Induces pharmacological
preconditioning
↓ Electrical conduction
↓ Heart rate
↑ platelet inhibition
Modulates inflammation
↓ Glomerular filtration
↑ Incidence of dyspnea
Induces bronchoconstriction
Efectos de Ticagrelor mediados por Adenosina:
Evidencia y potencial relevancia clínica
Cattaneo M, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 17;63(23):2503-9.

25. PLATO: TICAGRELOR
Estimación de K-M del tiempo hasta evento del objetivo de eficacia primario
(Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus)
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057
2009

26. PLATO: TICAGRELOR
Sangrados Mayores Totales Criterio PLATO
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057

27. Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the
Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to
open the Coronary artery
G. Montalescot, COI are available at www.action-coeur.org
G. Montalescot, A.W. van’t Hof, F. Lapostolle, J Silvain, J.F. Lassen, L. Bolognese,
W.J. Cantor, A. Cequier, M. Chettibi, S.G. Goodman, C.J. Hammett, K. Huber, M. Janzon,
B. Merkely, R.F. Storey, U. Zeymer, O. Stibbe, P. Ecollan, W.M.J.M. Heutz, E. Swahn,
J.P. Collet, F.F. Willems, C. Baradat, M. Licour, A. Tsatsaris, E. Vicaut, C.W. Hamm,
for the ATLANTIC investigators

28. ATLANTIC study population and design
Ticagrelor
180 mg loading dose
Placebo
loading dose
Pre-hospital
Placebo
loading dose
Ticagrelor
180 mg loading dose
In-hospital
Randomized, double-blind
Ticagrelor 90 mg/bid 30 days
Primary objective
OR
STE-ACS planned for PCI
N=1862*
Written informed consent in mobile care unit
Symptoms of acute MI or more than 30 min but less than 6 h
New persistent ST-segment elevation ≥1 mm in two or more contiguous ECG leads
≥70% ST-segment elevation
resolution pre-PCI
TIMI flow grade 3 of MI culprit
vessel at initial angiography
*Consented and randomized
Montalescot G et al. Am Heart J 2013;165:515–522
Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024]

29. 2
1
Definite stent thrombosis up to 30 days.
Kaplan–Meier curves
Ticagrelor pre-hospital 2/906 (0.2%) vs
ticagrelor in-hospital 11/952 (1.2%)
OR 0.19 (95% CI 0.04, 0.86), P=0.02
0 6 12 18 24 302 8 14 20 264 10 16 22 28
Eventrate(KM%)
0
Time (days)
Ticagrelor pre-hospital
Ticagrelor in-hospital
24 h
P=0.008
30 days
P=0.02
Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024]

31. Ticagrelor Triturado : Estudio Mojito
The aim of the Mashed Or Just Integral pill of TicagrelOr (MOJITO) study is to
evaluate the superiority of Ticagrelor 180 mg LD mashed pill versus Ticagrelor 180
mg LD integral pill both orally administrated in decreasing residual platelet
reactivity 1 hour after the administration among 70 patients with STEMI (ST
segment elevation myocardial infarction) undergoing PPCI with bivalirudin
monotherapy

32. Ticagrelor Triturado: Estudio Mojito
PRU 1 hour after the LD was 168 (61-251) and 252 (167-301) in crushed and integral group, respectively (p=0.006). PRU
values did not significantly differ between crushed and integral tablet groups at 2, 4 and 8 hours from LD (p= NS for all).
HRPR was found in 35% and 63% patients (p=0.011) at 1 hour

33. ACS PAD
Stable
patients
with
prior MI
n=18,624 n=11,500n=21,000
Acute
ischaemic
stroke or
TIA
n=9600
Type 2
diabetes at
high risk of
CV events
n=17,000
PARTHENON is currently supported by five
clinical trial pillars in > 80,000 patients
AMBICIOSO PROGRAMA
DE DESARROLLO CLINICO

34. PAD
Stable
patients
with
prior MI
n=11,500n=21,000
Acute
ischaemic
stroke or
TIA
n=9600
Type 2
diabetes at
high risk of
CV events
n=17,000
MI PROPUESTA
A LA COMPAÑIA
TICA-PRASUS
TICAGRELOR
vs
PRASUGREL
en SCA