Dengue 2024 actualización en el tratamiento autorización de los síntomas trab...
Utilización de hemoderivados en enfermedades rara o de baja prevalencia...
1. Dra. Esther RodríguezDra. Esther Rodríguez
Servicio de NeumologíaServicio de Neumología
Hospital Universitari Vall d’HebronHospital Universitari Vall d’Hebron
XVI I Curso de Introducción a la
Farmacoterapia con Hemoderivados
Barcelona, 23 abril de 2013
DÉFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
Aplicación terapéutica
2. Caso clínico
• Hombre de 44 años, fumador de 10 cig/día (13 años)
• Trabaja en empresa de artes gráficas (no vapores-humos)
• Sin antecedentes de interés
Clínica de disnea progresiva
TAC : enfisema difuso,
Espirometría : grave obstrucción al flujo aéreo
FEV1 25%,moderado.
Grave descenso de la Dlco 46%
Niveles de AAT 17 ( normales=120-200 mg/dl)
11. • Síntesis en el hepatocito
• Tiene capacidad antioxidante y antiapoptótica
• Inhibidor de proteasas (Pi) más abundante
(120-220 mg/dL): Inhibe a la tripsina y otras
serinproteasas de los PMN .
• Diana específica: elastasa
Alfa-1-Antitripsina
12.
13.
14. • Síntesis en los neutrófilo
• Degrada las fibras de Elastina
• Inactivada por AAT
Elastasa
19. • Se han identificado unas 100 variantesSe han identificado unas 100 variantes
• PiM: alelo normal (90% sujetos normales)PiM: alelo normal (90% sujetos normales)
• Los alelos deficientes más frecuentes son:Los alelos deficientes más frecuentes son:
Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AAT
Pi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AAT
Codifican proteínas anormales que polimerizan y sonCodifican proteínas anormales que polimerizan y son
retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% deretenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de
AAT-S): riesgo de hepatopatíaAAT-S): riesgo de hepatopatía
Variantes alélicas de la AAT
0
60
40
20
MM MS SS MZ SZ ZZ Null
53 52 48
42
23
3.4
7
0
Serum level of AAT in µMol
Genetic PI Type
Risk of lung disease
“normal” low low low moderate high high
50
30
10
20 18 20
15
10
26. 1) CUANTIFICACIÓN AAT : <130 mg/dL
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT:
ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT:
ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA
DIAGNÓSTICO DÉFICIT
GENÉTICO DE AAT
MM,MS, MZ,
SZ, SS, ZZ, o
patrón conocido
(P)
2) FENOTIPO AAT
(isoelectroenfoque)
• SI: Fenotipo no se corresponde con la
cuantificación (Ej: variantes M con dosificación
baja)
•SI: Concentración AAT indosificable (Ej: alelo
nulo)
•SI: Patrón isoelectroforético de migración no
identificado
3) GENOTIPO DE AAT:
SECUENCIACIÓN II-V
369
Pro369Leu
Mheerlen
28. 1. EPOC
2. Familiares consanguíneos de enfermos con déficit
conocido de AAT
3. Hepatopatía de causa desconocida
4. Paniculitis o vasculitis de causa desconocida
Candidatos determinar niveles de AAT
Normativa SEPAR, 2006
30. Población Inicio clínica Descenso FEV1
Fumadores AAT 40 años 320 ml/año
No fumadores AAT 53 años 90 ml/año
Población normal --- 30 ml/año
Enfisema Déficit AAT
Influencia del tabaco
Seersholm et al 1995
32. • Modificación estilo de vida (tabaco, etc.)
• Consejo genético
• Mejor pronóstico funcional y vital
• Posibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales
y futuros
• Estudios familiares
Importancia del diagnóstico precoz
34. El déficit de AAT NO es una condición INFRECUENTE, sino
INFRECUENTEMENTE DIAGNOSTICADA
• Individuos ZZ sin enfermedad
• ZZ enfermos sin diagnóstico
< 10% diagnosticados
Retraso diagnóstico: 7-10 años
La OMS y Sociedades CientíficasLa OMS y Sociedades Científicas
(ATS/ERS, SEPAR) recomiendan(ATS/ERS, SEPAR) recomiendan
determinar AAT una vez en la vida adeterminar AAT una vez en la vida a
cualquier paciente con EPOCcualquier paciente con EPOC
Butlletin of the WHO 1997; 75: 397-415.
ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900
Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12):
645-659
35. MS MZ SS SZ ZZ
POBLACIÓN TOTAL
ESPAÑA: 40.217.413
Número
calculado
de
fenotipos
deficientes
7.358.263
(6.696.222-
8.072.328)
1.222.041
(972.767-
1.539.805)
436.023
(369.057-
514.244)
144.827
(107.227-
195.038)
12.026
(7.788-
18.493)
Número calculado de fenotipos PI deficientes en España
42. 1. Pacientes con enfisema con PFR compatibles
(FEV1 < 60%)
2. Mayores de 18 años
3. Fenotipos PiZZ u otros deficientes
4. No fumadores o exfumadores de 6 meses
5. Que aceptan tratamiento en Hospitales de Día
Criterios tratamiento aumentativo
43. • AAT procedente de plasma de donante para
infusión IV
• Calentado a 60º durante 10 horas
• Vida media de 4,4 días
• Dosis: 60mg/kg/7días
Tratamiento
46. Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Efecto de la
infusión
mensual de
AAT sobre la
concentración
sérica de AAT
47. Hubbard et al. JAMA 1988
Correlación entre
concentración
sérica de AAT y
actividad
antielastasa
Correlación entre
concentración
sérica de AAT y
actividad
antielastasa
48. Esputo
inducido
ControlControl Día 2Día 2 Día 23Día 23
AATAAT 0,13 0,57* 0,92*
CIECIE 8,77 17,13* 23,82*
MPOMPO 0,69 0,36 0,37
IL-8IL-8 12,02 9,09 6,47
LTB4LTB4 13,46 5,80* 8,62*
ElastasaElastasa 1,28 1,03* 0,58*
Efecto sobre la inflamación bronquialEfecto sobre la inflamación bronquial
Stockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA BStockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA B
52. monthsmonths
mortality
Evidencia CEvidencia C
Estudio observacional de cohortes, no aleatorizado
1.129 pacientes del Registro Americano (NHLBI), seguidos 3.5-7 años.
*Menor mortalidad en sujetos tratados con Prolastin® con
**
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:
Mortalidad acumulada
53. EXACTLE
EXAcerbations and
CT scans as
Lung function
Endpoints
Objective: Assess the utility of CT scans in measuring
progression of emphysema and the safety and
potential efficacy of PROLASTIN®
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
Dirksen A,. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of
augmentation therapy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009
54. CT scan
performed during the
screening period*
Randomization
Placebo (2% albumin), n=35 (mITT)
IV PROLASTIN® ~60 mg/kg body weight, n=36 (mITT)
Screening Baseline
Month
3012 24
CT scan CT scan
(optional)
CT scan
Weekly infusion of study treatment
EXACTLE: Study Design
Three centers: Copenhagen (Denmark), Birmingham (UK), and Malmö (Sweden).
1 3 6
*Duration of screening period ≤30 days.
CT scan
(optional)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
55. Progression of Emphysema in PROLASTINProgression of Emphysema in PROLASTIN®®
-- andand
PlaceboPlacebo--Treated Patients Over Study Course (MethodTreated Patients Over Study Course (Method
1,1, mITTmITT))
0
–1
–2
–3
–4
–5
–6
0 6 12 18 24 30
ChangeinPD15FromBaseline(g/L)ChangeinPD15FromBaseline(g/L)
Time FromTime From RandomizationRandomization (months)(months)
PROLASTINPROLASTIN®®
PlaceboPlacebo
Estimated treatment difference in mean slopesEstimated treatment difference in mean slopes
(annual change in lung density) = 0.857 ((annual change in lung density) = 0.857 (PP=0.068)=0.068)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
p=0.049p=0.049
CambiosCambios
en elen el
PD15PD15
Evidencia BEvidencia B
59. Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136
Tratamiento aumentativo AAT ev
60. Relación coste/efectividad :
– Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste por año
de vida ganado, y las estimaciones han variado dependiendo de
diferencias metodológicas en el análisis
• Gildea TR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1387-1392.
• Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880.
Controversias del tratamiento con AAT ev
Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo
supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea
coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el
tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se
recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el
DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste
económico.
Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..
Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo
supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea
coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el
tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se
recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el
DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste
económico.
Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..
61.
62. Registro Español Déficit AAT
Datos (1993-2005)
Nº: 462
Varones 45%
Ex Fumadores 54%
ZZ 406
SZ 31
Otros 25
Trat. Aumentativo 30% ( 138 pac)
Trasplantes pulmonares 3,6%
Muertes 10%
Int J COPD 2007;2:393-398.
Ejemplo de una enfermedad en el que él único tratamiento disponible es un hemoderivado que consiste en extraer purificada la proteina ( AAT) deficitaria procedente del plasma de donantes
Trastorno hereditario descubierto hace unos 50 años , 1955 un alemán aisló la proteina responsable de la actividad de la antiproteasa. LAS SERPINAS SON UNA FAMILIA INHIBIDORA DE LAS PROTEASAS.
LA FUNCIÓN DE UNA PROTEÍMA DEPENDE DE SU ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL QUE A SU VEZ DEPENDE DE LA SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS, EL DEFECTO EN ESTA SECUENCIA DE AA PROVOCA UNA ALTERACIÓN EN EL PLEGAMIENTO DE La ESTRUCUTRA Y DA LUGAR A UNA NUEVA PROTEÍNA QUE PUEDE TENER LAS FUNCIONES ALTERADAS. Serpinas son una familia de inhibidores de las proteasas, su forma tridimensional permite inhibir a las proteasas.
La AAT es el inhibidor de proteasas más abundante en el suero humano (120-220 mg/dL), inhibe a la tripsina y a la mayoría de las serinproteasas de los neutrófilos siendo la elastasa su diana específica. Tiene capacidad antioxidante (9 radicales de metionina) y es una molécula antiinflamatoria natural de amplio espectro (neutraliza defensinas-α, LTB-4 e IL-8 de los PMNN).
ELASTINA ES UNA PROTEINA CON FUNCIÓN ESTRUCTURAL QUE PROPORCIONA ELASTICIDAD A LOS TEJIDOS
El GEN que codifica la AAT se denomina SERPIN A1 , y tiene su locus en un pequeño fragmento del brazo largo del cromosoma 14 . Está constituido por 7 exones con 6 intrones intercalados entre ellos. En los 3 primeros exones (en negro) se realiza la transcripción del mensaje genético para la síntesis de la proteína. En los exones II-V (en gris) se codifican las secuencias de los aminoácidos y de las cadenas de carbohidratos de que consta la glucoproteína . s, y también en cantidades complementarias en células de la sangre (principalmente monocitos), páncreas, y células El gen de la AAT se expresa mayoritariamente en los hepatocitos epiteliales del pulmón y del colon. SERPINOPATÍAS : DAAT, DÉFICIT DE ANTITROMBINA III, DÉFCIT DE C1 INHIBIDOR, DÉFICIT DE ANTIQUIMIOTRIPSINA
30 variantes tiene significado clínico LOS ALELOS NORMALES PRESENTES EN EL 85-90% DE LOS INDIVIDUOS SE DENOMINAN M LOS ALELOS DEFICIENTES MAS FRECUENTES SE DENOMINAN S Y Z SE ENCUENTRAN EN EL 10-2% DE LA POBLACION LA GRAN MAYORIA SON COMBINACIONES DE M S Y Z LA AAT SE PRESENTA EN SU ELECTROFORESIS EN GEL EN UNA BANDA POLIMORFA CON VARIOS PATRONES QUE SE PROPUSO IDENTIFICAR COMO SISTEMA Pi y se denominan estas varianes en orden alfabético en función de su movilidad electroforética La secunciación del gen ha permitido identificar > 125 variante y se cambia el nombre a PI*ZZ( si tiene secunciado el gen)
EL GEN SE TRANSMITE DE PADRES A HIJOS POR HERENCIA AUTOSÓMICA Y CODOMINANTE
Vasculitis: asociación entre Wegener y frecuencias elevadas de alelos Z Paniculitis: asociación 50 casos descritos
Enfisema precoz y/o de rápida evolución, independien-temente del hábito tabáquico EPOC Adultos con bronquiectasias Asma del adulto parcialmente reversible Familiares consanguíneos de enfermos con déficit conocido de AAT Clínica de disnea y tos crónica en muchos miembros de una familia Hepatopatía de causa desconocida Ausencia del pico de alfa-1 en el proteinograma Paniculitis necrotizante, granulomatosis de Wegener C-Anca+ o vasculitis de causa desconocida
Thorax 1994 Nov;49(11):1184. Survival of patients with severe alpha 1-antitrypsin deficiency with special reference to non-index cases. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirksen A. BACKGROUND--Previous estimates of the survival times of patients with alpha 1-antitrypsin deficiency have been based on selected patients. METHODS--The survival times of 397 patients with severe alpha 1-antitrypsin deficiency identified by pulmonary impairment (index cases) or through family studies (non-index cases) were compared. RESULTS--The overall median survival time was 54.5 years with no significant difference between men and women. Survival for index cases was less than for the non-index cases regardless of smoking history (49.4 years and 69.3 years respectively). When index and non-index cases were analysed separately there was no difference between the survival of smokers and never smokers in the index group. In the non-index group smokers had a shorter survival time than never smokers. The survival time of never smokers was similar to that of the normal Danish population. CONCLUSIONS--The prognosis of severe alpha 1-antitrypsin deficiency is better than previously assumed and, although smoking is a major risk factor, the development of emphysema in patients with severe alpha 1-antitrypsin deficiency is multifactorial. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1922-5. Decline in FEV1 among patients with severe hereditary alpha 1-antitrypsin deficiency type PiZ. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirksen A. Severe alpha 1-antitrypsin (alpha 1-AT) deficiency is characterized by a decrease in serum alpha 1-AT to values < 20% of normal. Severe airflow obstruction, most commonly due to pulmonary emphysema secondary to the destruction of pulmonary elastic tissue, may develop at an early age in persons with alpha 1-AT deficiency. The purpose of this study was to estimate the annual decline in FEV1 (delta FEV1) in alpha 1-AT-deficient patients, to compare delta FEV1 in a referral population (index cases) with subjects found through family studies (nonindex cases), and to evaluate the role of smoking cessation on delta FEV1. One hundred and sixty-one subjects from the Danish alpha 1-AT-deficiency study who were older than 25 yr and who had a recorded smoking history and at least two spirometric examinations 1 yr apart were studied. The delta FEV1 for each individual was determined by regression analysis of FEV1 on follow-up time. The overall mean delta FEV1 was 81 ml/yr. There was no significant difference in delta FEV1 between 113 index cases and 48 nonindex cases even after controlling for age, initial FEV1, sex, and lifetime tobacco consumption. One hundred of the subjects were ex-smokers, 18 had never smoked, and 43 were current smokers. The mean delta FEV1 among the current smokers was 132 ml/yr, versus 52 ml/yr among the ex-smokers (p < 0.001). For the never-smokers, the mean delta FEV1 was 86 ml/yr.
Sin embargo, estos progresos no han tenido la esperable repercusión práctica, puesto que más del 90% de los deficientes graves siguen sin diagnosticar o están mal diagnosticados, debido al bajo índice de sospecha por parte de los profesionales sanitarios. El DAAT no es una condición rara, sino “raramente diagnosticada”. Además, el diagnóstico de los registrados suele ser tardío, (7 y 10 años en USA y España, respectivamente). Una encuesta realizada en pacientes norteamericanos evidenció que la mayoría tuvieron que visitar a una media de 5 médicos antes de que su padecimiento fuera etiquetado.
Tabla 2. Número calculado de fenotipos PI deficientes en España España, con una población total de 40.217.413 habitantes, tendría más de 9 millones de sujetos deficientes. La mayoría de ellos serían fenotipos MS y SS, ambos sin riesgo reconocido de desarrollar enfermedades. Existirían unos 12.000 sujetos PIZZ (0,1%), con riesgo incrementado de sufrir patologías a lo largo de la vida. El 14,6% restante serían fenotipos MZ y SZ, ambos con riesgo incrementado pero mucho menor que el de los PI ZZ. (Adaptado de (10))
Estudio descriptivo en 12 pacientes , marcadores de inflamación en el esputo , hay una disminución significativa de LTB$ en el esputo tras el tratamiento EVIDENCIA B
Estudio observacional de 89 pacientes ( realizan una encuesta a través de internet) . Reducción del numero de exacerbaciones de 3-5/año a 0-1/año tras inicar el tratamiento sustitutivo.
Estudio observaciona con grupo control en 295 pacientes ENCUENTRAN UNA REDUCCIÓN EN LA CAIDA DEL FEV 1 EN EL GRUPO TRATADO DE 56 ML VS 75 ML/AÑO PERO EL MAYOR BENEFICIO ES EN PACIENTES CON FEV1 35-65%
ESTUDIO OBSERVACIONAL CON GRUPO CONTROL 1129 PACIENTES . ENCUENTRAN UNA REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD Y UNA DISMINUCIÓN DE LA CAIDA DEL FEV 1 EN LOS PACIENTESTRATADOS SIGNIFICATIVA EN EL GRUPO DE FEV1 35-49% EVIDENCIA C
ESTUDIO DOBLE CIEGO RABDOMIZADO Y CONTROLADO CON PLACEBO 77 PACIENTES ANALIZAN: funcion pulmonar, calidad de vida, agudizaciones , y densidad pulmonar por TAC RESULTADOS : reducción de la pérdida de densidad oulmonar en pacientes tratados p= 0.049. No diferencias en el FEV1 o DLCo . Nodiferencias en agudizaciones
Eligible patients were randomly assigned to weekly intravenous infusions of either AAT (Prolastin ® 60 mg/kg body weight) or placebo (2% albumin) for 24 months. A cohort of patients randomized between Oct 2003 and Jun 2004 could participate in an optional extension to 30 months if they were willing to continue in the study. After randomization, patients were seen every week to receive study medication, check diary cards, record any unscheduled visits to a healthcare provider and note the occurrence of any adverse events. CT scans were performed during the screening period (between screening and baseline visit), 12 and 24 months with the option for additional scans at 3 and 30 months. In the statistical analysis, the CT scan performed during the screening period was used as the baseline measure. Postbronchodilator lung function and health status were assessed at baseline, 6, 12, 18, 24, and 30 months (data not presented here).
Evento che incide notevolmente nella storia naturale della malattia, assumendo il ruolo di fattore di progressione e di avanzamento dello stato morboso (della BPCO). Possa allentire l ’evoluzione della malattia
Evento che incide notevolmente nella storia naturale della malattia, assumendo il ruolo di fattore di progressione e di avanzamento dello stato morboso (della BPCO). Possa allentire l ’evoluzione della malattia
Corrigen la secuencia genómica del paciente en células madre sin producir ninguna alteración secundaria y una vez corregido el defecto genético las células reparadas funcionan normalmente TIJERAS MOLECULARES PREFECTAS INSERTAN UN TRANSPORTADOR DE DNA DENOMINADO PIGGY BAC La copia correcta del gen es capaz de producir AAT normal