3. Enfermedades Degenerativas
El aumento previsto para los próximos años de la
esperanza de vida de la población hará que la
prevalencia de estas patologías se duplique
5. Clasificación
Actualmente se conocen más de 100
enfermedades neurodegenerativas
1. Se solapan entre sí desde el punto de vista
clínico y anatomopatológico
2. Pueden tener una presentación clínica inicial
muy variable
7. Clasificación
En los últimos años se ha desarrollado de manera
muy importante la genética y la biología molecular
lo que ha permitido iniciar una nueva
clasificación mucho más precisa
10. Los avances en genética molecular y
medicina nuclear…
Consecuencia de anormalidades en el
proceso de ciertas proteínas que
intervienen en el ciclo celular
Acúmulo de las mismas en las
neuronas o en sus proximidades
Disminución o anulación de sus
funciones
PROTEOPATÍAS
11. Procesos anormales de las proteínas
neuronales
a) Plegamiento anormal de proteínas
b) Anormalidades en el proceso proteolítico
c) Alteraciones en las proteínas nuevamente sintetizadas
d) Anomalías en los genes que intervienen en el acoplamiento
e) Expresión impropia
f) Reducción del aclaramiento de las proteínas degradadas
12. Etiología
“Las proteínas defectuosamente procesadas,
fácilmente se acumulan cuando los mecanismos
celulares para su eliminación son eficaces;
esto produce el mal funcionamiento de las
diferentes clases de neuronas y las
consiguientes manifestaciones de la enfermedad”
Proceso crónico y progresivo
13. Delimitación de los patrones de pérdida
celular y la identificación de marcadores
celulares específicos…
Enfermedad de Alzheimer::: Placas seniles, ovillos
neurofibrilares, pérdidas neuronales y deficiencia de
acetilcolina
Enfermedad de Parkinson::: Cuerpos de Lewy y
depleción de dopamina
Enfermedad de Huntington::: Disminución o ausencia
del ácido gamma-aminobutírico
Esclerosis lateral amiotrófica::: Inclusiones
celulares y axones motores hinchados
15. Enfermedad de Alzheimer
Es un trastorno degenerativo del encéfalo que
aparece en el adulto de edad mediana o en el
anciano
Es la causa más
común de demencia
en países del
mundo occidental
Afecta a más de 4 millones
de personas en EUA y
produce más de 100,000
muertes por año
El riesgo de la enfermedad aumenta bruscamente con
el paso de los años
16. Enfermedad de Alzheimer
Se describió en 1907 por Alois Alzheimer que señaló las
alteraciones anatomopatológicas
• Agregaciones de la proteína
microtubular TAU que se encuentra
hiperfosforilada
• Al microscopio electrónico aparecen
como filamentos helicoidales pareados
Ovillos
neurofibrilares
• Acúmulo de varias proteínas en una
reacción inflamatoria alrededor de
los depósitos de la sustancia
denominada B-amiloide
Placas seniles o
neuróticas
19. Enfermedad de Alzheimer
Estudios efectuados en pacientes mayores con Sx de Down
revelaron la presencia de ovillos neurofibrilares y placas
seniles
Copias extras de genes en el cromosoma 21 eran capaces de
inducir el espectro patogénico del Alzheimer
Mutaciones en las presenilinas son la causa de un 50% de
los casos de enfermedad de Alzheimer
La presenilina 2 se ha encontrado en las familias con
comienzo precoz de la enfermedad
20. Manifestaciones clínicas
Deficiencias de la memoria
Déficit del lenguaje y visuoespaciales
Dificultad de organización
En etapas iniciales es
posible que no se
identifique la pérdida
de memoria
En etapas intermedias::
El individuo no puede trabajar, se pierde y confunde
fácilmente y necesita supervisión diaria
Se altera el idioma:: Primero se olvida el nombre de las
cosas, después la comprensión y la fluidez verbal
Amnesia comienza a
afectar las
actividades diarias
21.
22. Manifestaciones clínicas
Etapas tardías
Algunas personas todavía
caminan, pero vagan sin
rumbo fijo
Pérdida de inhibición y
agresión alternado con
pasividad y retraimiento
Se alteran los ciclos de
sueño y vigilia
Pérdida de juicio, de la
capacidad de razonamiento y
cognitivas
Delirios
Marcha destinante:: Rigidez
muscular generalizada
acompañada con lentitud y
torpeza de movimientos
23. Manifestaciones clínicas
Etapa final
Persona rígida, muda,
incontinente e
invalida en la cama
Convulsiones generalizadas
Puede mostrar
hiperactividad de
reflejos tendinosos
Movimientos
mioclónicos
Fallecimiento por::
Malnutrición
Infecciones secundarias
Émbolos pulmonares
Cardiopatía
24. Diagnóstico
Descartar otras causas de demencia
Estudios
neuroimagenológicos
Imagenología funcional::
Hipoperfusión o
hipometabolismo en la
corteza temporoparietal
porterior
*Pueden ser normales
al comienzo de la
enfermedad*
Atrofia cortical difusa
Atrofia del hipocampo
Medición neuroquímica in vivo
PET
SPECT
28. Tratamiento
La terapia de la demencia de tipo Alzheimer se
divide en tres categorías principales:
1. Controlar la conducta anormal asociada con la
enfermedad
2. Intentar restaurar la función cognoscitiva
3. Intentar retrasar el deterioro cognoscitivo
Síntomas psicóticos se tratan con
neurolépticos (haloperidol 0.5mg- 2mg /día) o
75 mg día de tiodiracina.
29. Tratamiento
Fármacos que pueden ser de utilidad en la
modificación del comportamiento:
Benzodiacepinas de acción corta
(loracepam, oxacepam).
Trazodona.
Buspirona.
Valproato.
Carbamacepina.
Risperidona.
Gabapentina.
31. Enfermedad de Parkinson
Esta enfermedad progresiva de causa
desconocida comienza entre los 45 y los 55
años. Se asocia con degeneración neuronal en
la sustancia negra y, en menor grado, en el
globo pálido, el putamen y el núcleo caudado
La enfermedad afecta aproximadamente a un
millón de personas en los Estados Unidos
33. Enfermedad de Parkinson
Se caracteriza por una disminución en la
producción de dopamina debido a la pérdida
masiva de neuronas dopaminérgicas en la
sustancia negra
34. Enfermedad de Parkinson
1. Deficiencia de factores de crecimiento
nervioso y factor neurotrófico derivado del
cerebro
2. Deficiencia de citocinas que previenen y
protegen del daño neuronal, median las
funciones de la glia, los LT y LB y favorecen
las señales de supervivencia celular
3. Defectos del sistema ubiquitina-proteasoma
4. Mecanismos excitotóxicos que favorecen la
formación de radicales libres y los procesos
neuroinflamatorios
Procesos etiológicos
35. Enfermedad de Parkinson
Anatomopatología
Existen grandes inclusiones
citoplasmáticas, llamadas
cuerpos de Lewy
Aparecen predominantemente en
las neuronas que contienen
melanina de la sustancia nigra
36. Manifestaciones clínicas
1. Temblor: Es el resultado de la contracción alternante de
agonistas y antagonistas. Es lento y más evidente cuando los
miembros están en reposo. Desaparece durante el sueño
2. Rigidez: Si el temblor está ausente, la rigidez se siente como
una resistencia al movimiento pasivo y a veces se denomina
rigidez plástica. Si hay temblor, la resistencia muscular es
superada por una serie de sacudidas, denominada rigidez en
rueda dentada
3. Bradicinesia: Hay dificultad para iniciar (acinesia) y
completar movimientos nuevos. Los movimientos son lentos, el
rostro es inexpresivo y la palabra es arrastrada y sin
modulación. Se pierde el balanceo de los brazos al caminar
4. Trastornos posturales: Estando de pie, el paciente permanece
inclinado y con los brazos flexionados. Camina con pasos cortos
y a menudo no puede detenerse. De hecho, puede comenzar una
carrera festinante para mantener el equilibrio
40. Diagnóstico
No existen marcadores biológicos o de imágenes
que permitan su diagnóstico definitivo ante-
mortem.
El diagnóstico clínico se basa en criterios
estrictos desarrollados a tal efecto
41. Criterios de Diagnóstico Clínico: UK
Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 1: Diagnostico de Sindrome Parkinsoniano
Bradicinesia
Y por lo menos uno de los siguientes signos:
Rigidez muscular.
Temblor de reposo.
Inestabilidad postural no causada por
disfunción primaria visual, vestibular, o
propioceptiva.
42. Criterios de Diagnóstico Clínico: UK
Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 2: Criterios de Exclusión para Enfermedad de
Parkinson
Historia de episodios vasculares repetidos con
instalación escalonada de las manifestaciones
parkinsonianas
Historia de traumas craneanos reiterados
Historia de encefalitis confirmada
Crisis oculógiras (desviación conjugada forzada
de los ojos hacia arriba)
Tratamiento neuroléptico al inicio de los
síntomas
Más de un familiar afectado (relativo en la
actualidad)
Remisión sostenida
Compromiso unilateral exclusivo luego de 3 años
43. Criterios de Diagnóstico Clínico: UK
Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 2: Criterios de Exclusión para Enfermedad de
Parkinson
Parálisis supranuclear de la mirada vertical
hacia abajo.
Signos cerebelosos.
Compromiso autonómico severo precoz.
Demencia precoz con trastornos de la memoria,
lenguaje y apraxias.
Signo de Babinski.
Presencia de tumor cerebral o hidrocefalia
comunicante en la TAC.
Respuesta negativa a altas dosis de levodopa
(habiendo descartado malabsorción).
44. Criterios de Diagnóstico Clínico: UK
Parkinson's Disease Society Brain Bank
Paso 3: Criterios de apoyo prospectivo para
Enfermedad de Parkinson (Tres ó más)
Comienzo unilateral.
Presencia de temblor de reposo.
Trastorno progresivo.
Asimetría persistente afectando predominantemente
el lado de inicio.
Respuesta excelente (70-100%) a la levodopa.
Corea severa inducida por levodopa.
Respuesta persistente a la levodopa por 5 ó más
años.
Curso evolutivo de 10 años ó más.
45. Tratamiento
1. L-DOPA
2. Bloqueadores Enzimáticos
Periferia: Cadbidopa (Inhibe DOPA
decarboxilasa) y Entacapone (Inhibe COMT)
Central: Seleginile (Inhibidor de MAOB) y
Ragisiline (Broqueador irreversible MAOB,
antiapoptosis)
3. Agosnistas DA: Psicotrópicos
4. Ciguría: Ganglios basales
5. Transplantes: Factores neurotróficos
6. Antioxidantes: Vitamina E y C
47. Enfermedad de Huntington
El cuadro característico se compone de corea y
progresiva demencia producida por graves pérdidas
neuronales, inicialmente en el neostriato y más
tarde en la corteza cerebral
La enfermedad afecta a hombres y mujeres con igual
frecuencia y lamentablemente a menudo se
manifiesta sólo después de que han tenido hijos
48. Enfermedad de Huntington
La enfermedad se ha rastreado hasta un defecto
genético único en el cromosoma 4
Este gen codifica una proteína, LA HUNTINGTINA,
cuya función se desconoce. El codón (CAG) que
codifica la glutamina está repetido muchas más
veces que lo normal
En esta enfermedad hay degeneración de las
neuronas que secretan GABA, sustancia P y
acetilcolina de la vía inhibidora estriatonígrica
49. Signos y Síntomas
1) Los movimientos coreiformes aparecen primero
como movimientos involuntarios de las
extremidades y contracciones del rostro
(muecas faciales).
2) Más tarde se afectan más grupos musculares,
de modo que el paciente queda inmóvil y no
puede hablar ni deglutir.
3) Aparece demencia progresiva con pérdida de la
memoria y de la capacidad intelectual.
50. Enfermedad de Huntington
Las TC muestran
ventrículos laterales
dilatados debido a la
degeneración de los
núcleos caudados
El tratamiento
farmacológico de la
corea de Huntington
ha sido
desalentador
52. Esclerosis lateral amiotrófica
La enfermedad es habitualmente esporádica, pero
en un 1-10% es de presentación familiar de tipo
autosómico dominante
El pronóstico es grave, muriendo el 95% de los
enfermos a los tres a cinco año del comienzo del
proceso.
53. Esclerosis lateral amiotrófica
En un enfermo típico, los músculos
inervados por la vía motora se atrofian
cuando mueren las segundas neuronas
(espinales), conservándose el movimiento
de los ojos, del intestino y de la vejiga
54. Esclerosis lateral amiotrófica
La causa de la pérdida de neuronas motoras en la
esclerosis lateral amiotrófica es desconocida
Subgrupo de enfermos de la forma familiar (menos
del 20%) presentan mutaciones en un gen del
cromosoma 21, el superóxido dismutasa tipo 1
(SOD1) que codifica una proteína que interviene
en la regulación de radicales libres
intracelulares
55. Esclerosis lateral amiotrófica
El Reluzol, un inhibidor de la liberación
de glutamato que tiene algún efecto
beneficioso en estos enfermos, no afecta
a la concentración de SOD1