Este documento describe la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), una inmunodeficiencia primaria que causa infecciones recurrentes y graves. Los pacientes con EGC también sufren de complicaciones inflamatorias no infecciosas que afectan los pulmones, tracto gastrointestinal, piel y otros órganos. El tratamiento incluye agentes antibacterianos y antifúngicos para prevenir infecciones, así como terapia con interferón-gamma para modulación inmunológica. Además, se discute el potencial de la

1. eddENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA
FAGOCITOSIS ASOCIADA A LA ENFERMEDAD
GRANULOMATOSA CRONICA
INTRODUCCION
La enfermedad granulomatosa crónica, una
inmunodeficiencia primaria caracterizada por un estallido
oxidativo neutrófilo deficiente y la muerte inadecuada de
microbios, es bien sabido que causa un riesgo
significativamente mayor de infección invasiva. Sin
embargo, en las complicaciones infecciosas estas no son
las únicas manifestaciones; organismos están unidos en
gran medida a la mayoría de las infecciones graves en
Pacientes norteamericanos con EGC, son causados por 5
patógenos, Staphylococcus aureus, Aspergillus spp,
Nocardia spp, Burkholderia spp. Y Serratia spp. Además,
la morbilidad adicional sustancial es impulsada por
complicaciones no infecciosas. Estas complicaciones
pueden incluir, por ejemplo, una amplia gama de
enfermedades inflamatorias que afectan el tracto
gastrointestinal, el pulmón, piel y tracto genitourinario y
se manifiestan enfermedades autoinmunes. Estas
enfermedades pueden ocurrir a cualquier edad y son
especialmente problemáticas en adolescentes y adultos.
Muchas de estas complicaciones no infecciosas presentan
un enigma terapéutico altamente desafiante, en donde la
inmunosupresión debe equilibrarse contra un riesgo ya
notablemente aumentado de infecciones fúngicas y
bacterianas invasivas.
Por lo tanto, la prevención de complicaciones infecciosas
en pacientes con EGC implica profilaxis dirigida contra
estos organismos. Evitación óptima de la infección en
pacientes con EGC implica una estrategia de combinación
que generalmente involucra agentes antibacterianos
profilácticos, agentes antifúngicos e inmunomodulación a
través de la terapia con interferón-gamma (IFN-γ)
DESARROLLO
La Enfermedad Granulomatosa Crónica también llamada
EGC, es una inmunodeficiencia primaria de la fagocitosis.
Descrita por primera vez en 1954 por Janeway a la cual
denominó "enfermedad granulomatosa fatal de la
infancia". Posee una gran incidencia a nivel mundial en
recién nacidos. En Latinoamérica, los trastornos de la
fagocitosis comprenden el 8,6 % del total de las
complicaciones autoinmunes, más del 60 % de los
enfermos presenta una herencia recesiva ligada al
cromosoma X; y otro porcentaje entre el 30 % y el 40 %
la heredan de forma autosómica recesiva; y en el 10 %
existen nuevas mutaciones que se generan en la célula
germinal durante la embriogénesis.
Es causada por ciertas mutaciones en los genes que
codifican las subunidades que conforman la enzima
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa
NADPH. Este complejo enzimático activado se encarga
de catalizar la reducción de NADPH, la cual a su vez, es
dependiente del oxígeno, para formar anión superóxido el
cual reacciona de manera espontáneamente con el
hidrógeno para formar peróxido de hidrógeno.(1)
La deficiencia de NADPH en estos pacientes impide la
formación de los radicales libres de oxígeno en el fagocito
activado, también llamado estallido respiratorio, la muerte
de los microorganismos fagocitados así como también, la
fragmentación del material ingerido.(2)
Ciertas manifestaciones clínicas pueden aparecer en la
etapa del lactante, incluso en la edad adulta, una gran
cantidad de pacientes tienen riesgo de padecer infecciones
graves causadas por patógenos oportunistas como, ciertas
bacterias, hongos, a su vez puedes desarrollar granulomas
en cualquier parte del organismo. Estas infecciones son
causadas fundamentalmente por patógenos oportunistas
como; S. aureus, Nocardia, Burkholderia cepacia, Serratia
marcescens, especies de Aspergillus y micobacterias.
Entre los órganos más afectados se encuentran la piel,
tejido celular subcutáneo, los ganglios linfáticos, los
huesos, pulmones, hígado y bazo.(3)
La mayoría de los pacientes presentan supuraciones de
manera regular a nivel cutáneo, y con cicatrices residuales.
Además, se observa un retraso en la curación de las
heridas, así como obstrucción del tracto gastrointestinal y
Genitourinario que pueden generar síndrome pilórico por
la formación de granulomas.(4) En estos pacientes, son
frecuentes un sin número de manifestaciones
autoinmunes, principalmente LES, artritis idiopática
juvenil, sarcoidosis, síndrome antifosfolipídico, púrpura
trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria
intestinal y pericarditis idiopática recurrente.(5)
Autor: Andrés Alexander Campo Salazar
Tutor: Dr. Jorge Cañarte Alcívar- Inmunólogo
Universidad Técnica de Manabí

2. COMPLICACIONES INFLAMATORIAS
Además de infecciones recurrentes y severas, la
inflamación se ve comúnmente en pacientes con EGC. Un
estudio reciente en Francia con 98 pacientes, informó
manifestaciones de inflamación en el 69,4% de los
pacientes, y los órganos más comúnmente afectados
fueron el tracto gastrointestinal (88.2% de los pacientes),
pulmones (26.4%), tracto urogenital (17.6%) y ojos
(8.85%). (6) Alrededor del 10% de los pacientes también
tenían complicaciones autoinmunes.(7)
Las manifestaciones del tracto gastrointestinal son
comunes, con incidencia notificada que varía del 33% al
60% de pacientes con EGC. El inicio de los síntomas
puede ser en cualquier momento, pero la mayoría de los
pacientes afectados desarrollan complicaciones
gastrointestinales en la primera década de vida.(8) Es
importante destacar que las manifestaciones
gastrointestinales pueden preceder el diagnóstico y el
desarrollo de complicaciones infecciosas. Los síntomas
gastrointestinales generalmente no son específicos e
incluyen dolor abdominal, diarrea no infecciosa, aftas
orales, náuseas y vómitos. El colon es el sitio más
frecuentemente afectado, y los pacientes son
particularmente propensos a desarrollar fístulas anales y
abscesos perirrectales.(9)
COMPLICACIONES INFLAMATORIAS NO
INFECCIOSAS DE EGC EN OTROS SISTEMAS
(GENITOURINARIO, OCULAR Y CUTANEO)
Complicaciones genitourinarias
Las complicaciones inflamatorias de EGC pueden
conducir a complicaciones en el tracto genitourinario por
la formación de grandes granulomas que conducen a
obstrucción o estenosis en varios lugares, y estas
complicaciones ocurren mucho más comúnmente en
pacientes con EGC que en la población general.(10) Un
análisis de la cohorte de USIDNET realizada para esta
revisión indicó que ocurrieron complicaciones en el
16.1% de los pacientes y de ellos, 16,8% de tales
complicaciones fueron obstructivos. (11) En una cohorte
europea de más de 400 pacientes con EGC, se observó que
el 6% tenía una obstrucción en su sistema genitourinario.
En una cohorte francesa, 12 (12%) de 98 los pacientes
experimentaron síntomas inflamatorios de GU. Además,
ha aumentado la incidencia de cistitis eosinofílica
observado en pacientes con EGC, tal vez con mayor
frecuencia en aquellos con enfermedad ligada al
cromosoma X. Aunque esta condición a menudo se trata
con un curso prolongado de esteroides, los expertos
recomiendan usar antihistamínicos orales e intravesicales
esteroides.
Complicaciones oculares
Las complicaciones inflamatorias de EGC pueden verse
en el ojo, aunque con menos frecuencia que en otros
sistemas de órganos. En un Estados Unidos registro, 8
(2%) de 368 pacientes tenían coriorretinitis, y en un
registro europeo, 8 de 429 pacientes tenían coriorretinitis.
En una cohorte francesa, 6 (6%) de 98 pacientes tuvieron
complicaciones oculares que van desde coriorretinitis y
granuloma ocular a uveítis.
Complicaciones Dermatológicas
En una gran cohorte de pacientes con EGC que alcanzaron
la edad adulta, 13,4% informaron eventos inflamatorios
cutáneos, más comúnmente después de los 16 años de
edad. Una cohorte francesa similar tenía un 10% de
prevalencia de complicaciones de la piel, incluyendo acné,
lesiones nodulares inflamatorias y fotosensibilidad.
Además, estomatitis aftosa y cutánea infiltración
linfocítica se han observado en asociadas a EGC. (1)La
cohorte contemporánea de USIDNET incluye 120 (23%)
pacientes con diagnóstico dermatológico inflamatorio más
comúnmente acné y eczema. El tratamiento con terapia
inmunosupresora tópica y sistémica la terapia solo cuando
sea necesaria, está indicada, también se ha asociado con
un mayor riesgo de herida dehiscencia, mala curación de
heridas y pioderma gangrenoso en pacientes después de la
cirugía. En la cohorte de pacientes con EGC, ligado al
cromosoma x, eran más propensos a requerir cirugía y
complicaciones de heridas.
ENFERMEDAD PULMONAR INFLAMATORIA
EN PACIENTES CON EGC.
Cada vez hay más evidencia para sugerir que ciertas
complicaciones inflamatorias pueden ser más prominentes
a medida que los pacientes envejecen, y la enfermedad
pulmonar impulsa gran parte de la morbilidad en esta
población. Las estimaciones actuales indican que al menos
la mitad de todos los pacientes con EGC desarrollarán
neumonía su vida, particularmente durante edad adulta.
Aunque las enfermedades pulmonares infecciosas como la
neumonía y los abscesos pulmonares son más comunes
que lesiones pulmonares no infecciosas en pacientes con
EGC inflamatoria. Las complicaciones pueden tener
efectos profundos asociados a morbilidad y tratamiento.
Estos procesos respiratorios no infecciosos parecen ser de
naturaleza inflamatoria, lo que es consistente con la
inflamación crónica desregulada asociado con EGC. Estos
procesos inflamatorios pueden ocurrir independiente-
mente o concomitantemente al ser desencadenado por una
infección. (12)
Una presentación común para eventos no infecciosos en
pacientes con EGC es la formación de granuloma, con o
sin concurrente infiltrado linfocítico. Los granulomas
pulmonares pueden presentarse con síntomas

3. obstructivos, según su ubicación en el árbol pulmonar.
Estas masas han sido denominadas "Granulomas
autoinmunes", porque generalmente se resuelven con
terapia inmunomoduladora. Los granulomas a menudo
son estériles, aunque puede ser difícil excluir la presencia
de un virus infeccioso a pesar de los resultados negativos
de la evaluación de laboratorio. Los hallazgos pulmonares
radiológicos a menudo son inespecíficos y puede revelar
opacidades de consolidación, vidrio esmerilado o árbol en
brote, nódulos dispersos y bronquiectasias. La
radiográfica aparición de lesiones pulmonares puede
imitar la neoplasia del pulmón, por lo tanto, debe ser
incluido en el diagnóstico diferencial cuando los hallazgos
radiológicos son anormal, como granulomas o masas, se
encuentran en las imágenes del tórax.
TERAPIA GÉNICA PARA EGC
La terapia génica es una alternativa atractiva y
proporcionaría una opción para los pacientes sin un
donante también elimina el riesgo de GVHD (enfermedad
de injerto contra el huésped) y abroga la necesidad de
inmunosupresores a largo plazo. Además, los injertos
completos es probablemente innecesario para EGC ya que
los datos de portadoras sanas, indican que tan bajo como
10-20% de neutrófilos funcionales es adecuado para
proteger contra severas infección.(8)
TERAPIA ANTIBIÓTICA PROFILÁCTICA
Aunque la lista de bacterias que están fuertemente
asociadas con infecciones graves en pacientes con EGC es
relativamente corta, es también notablemente diverso;
incluye Gram-positivo (S aureus), Gram-negativos
(Burkholderia y Serratia spp), y parcialmente especies
acidorresistentes (Nocardia). (Otros patógenos menos
comunes que infectan a niños y adultos con EGC).
Un ideal régimen profiláctico antibacteriano para
pacientes con EGC, por lo tanto, incluiría actividad
bactericida contra los 5 patógenos que los infecta más
comúnmente y estaría disponible oralmente. Trimetoprim
Sulfametoxazol notablemente exhibe todas estas
propiedades y se ha utilizado rutinariamente para
prevención de infecciones bacterianas en pacientes con
EGC para más de 40 años. Junto con su espectro
antimicrobiano, confiere beneficios adicionales para la
prevención de infecciones en pacientes con EGC en que
se concentra en las células polimorfonucleares y no
erradica innecesariamente los microbios intestinales
anaeróbicos.
Aunque el tratamiento con Trimetoprim sulfametoxazol
generalmente se tolera bien, tiene una variedad de posibles
efectos tóxicos. Serios efectos adversos son raros, pero
incluyen hematología (agranulocitosis, hemólisis, trombo
citopenia), renal (nefritis intersticial), y complicaciones
metabólicas (hipercalemia). Más frecuente efectos
adversos, que son importantes porque pueden interferir
con la adherencia a la medicación, incluir gastrointestinal
(dolor abdominal, diarrea, pancreatitis) y dermatológico
(erupción cutánea, fotosensibilidad y, en raras ocasiones,
síndrome de Stevens-Johnson).
TERAPIA CON IFN-γ
El componente final de un régimen profiláctico estándar
para pacientes con CGD, además de antibacterianos y
agentes antifúngicos, es el uso de IFN-γ para la
inmunomodulación. El uso de IFN-γ para terapia
profiláctica en pacientes con EGC principalmente a partir
de datos sustanciales generados a finales de los años
ochenta, que mostró el aumento de la muerte bacteriana
mediada por fagocitos con el uso de IFN-γ in vitro. En
sujetos asociados al cromosoma x y cierta actividad
residual de la línea respiratoria, IFN-γ estimuló el estallido
oxidativo hasta 8 veces. Fue subsecuentemente
demostrado que IFN-γ estimuló el estallido oxidativo en
aproximadamente dos tercios de los pacientes con EGC,
independientemente de defecto genético, y que IFN-γ
parecía mejorar la actividad bactericida independiente de
la ruta de explosión oxidativa.(1)
CONCLUSIONES
El sistema inmune es de suma importancia para la defensa
contra organismos infecciosos nos asegura la
supervivencia de todos los individuos. Los defectos
congénitos o de carácter biológico, pueden provocar
enfermedades debido a la incapacidad del sistema
inmunitario, provocando inmunodeficiencia. En los
últimos años la esperanza de vida de los pacientes con
ECG ha aumentado notablemente debido al manejo de
enfermedades infecciosas y complicaciones inflamatorias,
Las complicaciones no infecciosas de EGC están
claramente unidas con todas las mutaciones, conducen a
un defectuoso complejo de NADPH incluso el
transportador asociado al cromosoma X, en los cuales es
más común ver complicaciones inflamatorias. En general
estos procesos inflamatorios pueden comenzar durante
cualquier etapa de la vida, el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria en pacientes con EGC requiere un difícil
equilibrio entre la inmunosupresión terapéutica y el riesgo
aumentado de infección severa. Junto con la colaboración
con subespecialistas y la gestión de los sistemas y órganos
afectados. Con la llegada del tratamiento terapéutico y
profiláctico apropiado y terapias, la enfermedad
granulomatosa se convirtió en EGC, y ahora es la norma
para que los pacientes sobrevivan bien más allá de la
infancia y la adultez temprana. En estudios futuros, se
debe investigar el mecanismo del IFN-γ y su papel en
terapias profilácticas adicionales, y evaluaciones de la
eficacia de los agentes antifúngicos más nuevos para la
prevención de infecciones fúngicas invasivas.

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