El documento resume los síndromes de hiper IgM. Estos son defectos genéticos raros caracterizados por niveles elevados de IgM e Ig bajas. Dependiendo del gen defectuoso, los pacientes sufren infecciones recurrentes, autoinmunidad, o cáncer. El documento describe los diferentes tipos de síndromes de hiper IgM según el gen afectado, su prevalencia, manifestaciones clínicas y patógenos asociados.

1. Sesión Clínica de
Inmunología
Profesor asesor: Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Wendy Jarely Santos Fernández
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
25/06/2021

2. Síndromes de
hiper IgM
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3. • Los defectos de recombinación por cambio de clase de inmunoglobulinas son inmunodeficiencias primarias raras con
una frecuencia estimada de alrededor de 1 de cada 500.000 nacimientos.
• Se definen por la presencia de niveles séricos elevados o normales de IgM y niveles séricos bajos IgG, IgA e IgE,
• Los pacientes sufren infecciones bacterianas recurrentes que afectan predominantemente el tracto respiratorio y
conducen a sinusitis y bronquiectasias graves si no se tratan.
• Dependiendo de la naturaleza precisa del defecto molecular, otras características
clínicas pueden incluir infecciones víricas y oportunistas graves
Linfadenopatía Autoinmunidad
Suceptibilidad a
cánceres
Introducción
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`s Immune Deficiencies. Elsevier. USA
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4. Introducción
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes." Clinical reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 120-130.
La enfermedad fue descrita
por primera vez en 1961 de
forma independiente por
Rosen y Burtin.
Hace más de 20 años se
descubrió que el Sd de hiper
IgM ligado al X resulta de
defectos en el gen del ligando
CD40 que se expresa
transitoriamente superficie de
células T activadas
Posteriorente se identificaron
otros defectos genéticos que
afectan la vía de señalización
de CD40
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5. Epidemiología
• La prevalencia varía en diferentes etnias en todo el mundo.
• A nivel mundial, todas las formas de HIGM constituyen el 0.3-2.9% de todos los
pacientes con IDP
• La prevalencia en EE.UU de HIGM-X es de aproximadamente 1: 1.000.000 recién
nacidos vivos.
• La frecuencia estimada de deficiencia de CD40L es 2: 1.000.000 en hombres.
• Aunque hay pocos datos disponibles sobre la frecuencia de la deficiencia de AICDA, se
estima que este trastorno afecta a menos de 1: 1.000.000 de personas
HIGM-X: síndrome de hiper IgM ligado al X
AICDA: citidina desaminasa inducida por activación
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198
(2019): 19-30.
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6. Síndrome de hiper IgM
• 58 pacientes de 51 familias con características clínicas
• La proporción de sexos fue de 48 hombres / 10 mujeres.
Neumonía: infección grave más recurrente
Infecciones del tracto respiratorio superior
Diarrea crónica
Patógenos más frecuentes de neumonía:
• Pneumocytis jiirovecii
• Citomegalovirus
• Pseudomonas aeuriginosa
• Streptococo pneumonie
Cabral-Marques, Otavio, et al. "First report of the Hyper-IgM syndrome Registry of the Latin American Society for Immunodeficiencies: novel mutations, unique infections, and outcomes." Journal of clinical immunology 34.2
(2014): 146-156.
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7. Patogénesis
• La interacción defectuosa de CD40L-CD40 entre las células T
CD4 + y las células presentadoras de antígeno es la causa
subyacente de los síndromes de hiper IgM.
• La interacción CD40L-CD40 es el primer paso en la estimulación de las células B para la
recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática que resulta en la
generación de varios isotipos de inmunoglobulinas
• Todas las formas de síndromes de hiper IgM se caracterizan por niveles
séricos marcadamente reducidos de inmunoglobulinas, con IgM sérica
normal o aumentada como resultado de una recombinación defectuosa del
cambio de clase.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
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8. • Gen del ligando CD40 se encuentra en el cromosoma X en
Xq26.3 – Xq27.
• El producto del gen del ligando CD40 es una glucoproteína de
membrana homóloga al TNF -α y se expresa transitoriamente
en la superficie de células T CD4 + activadas y en células T CD8
+, células B, mastocitos, basófilos, eosinófilos y plaquetas.
• CD40, el receptor del ligando CD40, es un miembro de la familia
de proteínas del receptor TNF que se encuentra en las células B,
monocitos, células dendríticas, células epiteliales, células
endoteliales, fibroblastos y algunas células cancerosas.
Patogénesis
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes." Clinical reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 120-130.
AID: citidina desaminasa inducida por activación
UNG: uracil-N-gliosilada
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9. • Los pacientes con una forma autosómica recesiva de HIGM (AR-HIGM), tienen un ligando CD40
normal, pero tienen un defecto en la vía de señalización de CD40 en las células B que conduce al
cambio de isotipo de inmunoglobulina.
• Defectos en el propio CD40 o en enzimas involucradas en la generación o reparación de roturas
del ADN durante el cambio de isotipo de inmunoglobulina.
HIGM autosómico recesivo
AID (citidina desaminasa
inducida por activación)
UNG (uracil-N-
gliosilada)
PMS2
(segregación
posmeiótica
aumentada 2)
ATM (Ataxia
telangiectasia
mutada)
Gen que codifica
Nibrina
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes." Clinical reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 120-130.
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10. La ausencia de cualquier
señalización a través de CD40
interrumpe el cambio de isotipo
de inmunoglobulina, así como la
formación de células B de
memoria y la coestimulación de
las células T
Interacción de célula T CD4+ con CPA
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes." Clinical
reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 120-130.
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11. Fenotipos de HIGM
Mutaciones del
CD40L ligado al X
(HIGM tipo 1) y
CD40 (HIGM tipo 3)
Mutaciones del
AICDA (tipo 2)y
UNG (tipo 5)
HIGM autosómico
recesivo tipo 4
(OMIM #608184)
Mutaciones del
PI3KR1 y PI3KCD
Mutaciones NEMO
e IKBA
Otras mutaciones
de reparación del
ADN
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
Hay formas congénitas y adquiridas de HIGM, las formas genéticas clásicas se clasifican en HIGM 1-5
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 4.6 (2016): 1023-1036. UNG: uracil-N-gliosilada
AICDA: citidina desaminasa inducida por activació
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12. Mutaciones del CD40L y CD40
El tipo más prevalente de HIGM es la deficiencia de CD40L ligada al cromosoma X
•Representa casi el 65-70% de todos los casos, observado exclusivamente en sujetos masculinos.
El gen CD40L se encuentra en el cromosoma X, que codifica el CD40L
•Estas mutaciones afectan principalmente al dominio extracelular, lo que resulta en un plegamiento
geométrico defectuoso de CD40L o evita la unión de CD40L/CD40.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
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13. • CD40 también tiene un papel en otros tipos de células además de las células B.
• Se expresa en la superficie de monocitos y células dendríticas.
• En los monocitos, la señalización de CD40L/CD40 conduce a la producción de citocinas
proinflamatorias y anti-infecciosas.
• Por el contrario, la activación de CD40-CD40L en las células T induce la secreción de IL-2
e IFNg y, por lo tanto, la diferenciación de TH1
Mutaciones del CD40L y CD40
Sullivan
Dra. Santos
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14. Síndromes de hiper IgM
Producto genético
defectuoso
CD40L CD40 AID UNG NEMO No clasificado
Prevalencia (%) 70 10 < 1 5 1-2 15
Herencia Ligado al X AR AR AR Ligado al X -
Defecto CSR Si Si Si Si Si Variable
Defecto SHM Si Si Si No Si Si
Inicio de los
síntomas
0-5 2-10 0.5-1 0.3-20 0.5-1 -
Infecciones
oportunistas
Si No Si No No Desconocido
Hiperplasia
linfoide
No Si No Si No Desconocido
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story." Pediatric research 56.4 (2004): 519-525.
CSR: Defecto en la recombinación de cambio de isotipo
SHM: hipermutación somática
UNG: uracil-N-gliosilada
AID:citidina desaminasa inducida por activación
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15. Manifestaciones clínicas
Los pacientes con HIGM ligada al cromosoma X son susceptibles a la neumonía intersticial causada por Pneumocystis
jiroveci , que puede ser el síntoma de presentación.
❖Se han reportado P. Jiroveci hasta en un 40% de todos los pacientes
con mutaciones de CD40L.
❖La diarrea, presente en el 50% de los pacientes, puede ser aguda o
crónica y a menudo se asocia con una infección por Giardia lamblia o
Cryptosporidium que puede contribuir a la alta frecuencia de colangitis
esclerosante.
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story." Pediatric research 56.4 (2004): 519-525.
La mayoría de los pacientes con deficiencia de CD40L padecen infecciones del tracto respiratorio superior e inferior desde la infancia.
HIGM: síndrome de hiper IgM
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16. Manifestaciones clínicas
Trombocitopenia Anemia hemolítica Neutropenia
Enfermedad
inflamatoria
intestinal
Artritis crónica
Hipotiroidismo y
nefritis
autoinmune
Manifestaciones autoinmunes
Aunque otras infecciones son más raras, se han informado
casos de:
➢ Meningitis por enterovirus,
➢ Infecciones de la piel
➢ Infecciones de tejidos blandos.
Estomatitis persistente Úlceras orales
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story." Pediatric research 56.4 (2004): 519-525.
Anticuerpos IgM contra las células sanguíneas
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17. Manifestaciones clínicas
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes." Clinical reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 120-130.
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18. Manifestaciones clínicas
Según la cohorte europea y estadounidense, los patógenos que causan infecciones oportunistas en
estos pacientes incluyen
Bartonella Herpes virus
Mycobacterium
avium
Salmonella
sublin
Cryptococcus
neoformans
Leishmania
Candida
albicans
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
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19. Defectos en AID y UNG
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con defectos en AID y UNG incluyeron
hiperplasia de los ganglios linfáticos causada por la presencia de centros germinales
gigantes.
Autoinmunidad
o inflamación
Diabetes
Mellitus
Poliartritis
Hepatitis
autoinmune
Anomalías
hematológicas
Enfermedad de
Crohn
Uveítis crónica
Los pacientes con un defecto en la activación de NF-kB tienen manifestaciones
clínicas más graves que con otros tipos de HIGM.
Meng, Xiangxue, Bin Yang, and Wen-Chen Suen. "Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome." Innate immunity 24.1 (2018): 4-10.
HIGM: síndrome de hiper IgM
AID:citidina desaminasa inducida por activación
UNG: uracil-N-gliosilada
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20. Defectos en AID y UNG
A diferencia de los pacientes con deficiencia de CD40L y CD40, la susceptibilidad a infecciones oportunistas es mucho
menos frecuente en pacientes con deficiencia de AID y UNG
En un estudio de 29 pacientes
con deficiencia de AID, se
diagnosticaron infecciones del
sistema nervioso central como:
Meningitis por Haemophilus influenzae
Encefalitis por virus del herpes simple
Meningitis sin microorganismos identificados
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
UNG: uracil-N-gliosilada
AID:citidina desaminasa inducida por activación
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21. Linfoproliferación y neoplasia
Los pacientes con deficiencia de AID y UNG generalmente se presentan con ganglios linfáticos agrandados y
hepatoesplenomegalia durante la primera infancia debido a centros germinales sobreactivados
Ganglios linfáticos
periféricos en 45%
Ganglios linfáticos
mesentéricos
Ganglios linfáticos
mediastínicos
Bazo, hígado y amígdalas
Mayor riesgo de desarrollar linfoma
Carnicoma
hepatocellular
Carcinoma de las
vías biliares
Tumores de las vías
biliares
Tumores
neuroendócrinos
Son complicaciones comunes que se presentan en adolescentes y adultos jóvenes
y que representan aproximadamente el 25% de la mortalidad asociada con X-
HIGM
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
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22. ❑ Tienen niveles marcadamente reducidos de IgG, IgA e IgE en suero con IgM normal a
elevada y un número normal de células B circulantes.
❑ La señalización de CD40 es normal
Laboratorios
La deficiencia de
anticuerpos se
considera una
consecuencia directa
del entrecruzamiento
de CD40 defectuoso por
CD40L
Las infecciones oportunistas y el aumento del
riesgo de enfermedades autoinmunes y
neoplasias son la consecuencia de la
interacción defectuosa de las células T y de la
célula presentadora de antígeno debido a la
ausencia de unión de CD40L/CD40.
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story." Pediatric research 56.4 (2004): 519-525.
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23. La neutropenia no es causada por episodios infecciosos y el examen de la médula ósea
revela un bloqueo en la etapa de promielocitos/mielocitos.
La activación de CD40 de las células del estroma de la médula ósea regula al alza la expresión de dos
reguladores clave de granulopoyesis:
• Factor estimulante de colonias de granulocitos/monocitos (GM-CSF) y
• Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Laboratorios
La neutropenia también puede explicarse porque el CD40 se expresa
en células progenitoras de granulocitos.
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`s Immune Deficiencies. Elsevier. USA
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24. Ganglios linfáticos mesentéricos de un niño de
7 años con XHIGM
A, B y C: La falta de interacción
apropiada de células T-B da como
resultado la formación anormal
del centro germinal
D: Centro germinal normal de
referencia
Tumor neuroendócrino en la ampolla de vater
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 4.6 (2016): 1023-1036.
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25. Laboratorios
• Los isotipos IgM (isohemaglutininas naturales, anticuerpos anti-
polisacáridos y anticuerpos anti-Haemophilus influenzae no tipificable) se
producen normal, mientras que los anticuerpos IgG están ausentes.
• Los recuentos de células B circulantes están en el rango normal, estas
últimas no se cambian ( llevan IgM e IgD) y la proporción de células B que
muestran CD27 es muy baja.
• Los recuentos y proporciones de los subconjuntos de células T son más o
menos normales; sin embargo, se ha informado un recuento bajo de
células T de memoria.
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`s Immune Deficiencies. Elsevier. USA
Dra. Santos
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26. • Según los últimos criterios de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias , el síndrome
de HIGM se diagnostica por al menos uno de los siguientes:
1. Mayor susceptibilidad a infecciones
2. Desregulación inmunitaria
3. Citopenias
4. Malignidad y
5. Miembro de la familia afectado.
Diagnóstico
Niveles de
inmunoglobulinas
Distribución de
subconjuntos de
linfocitos
Detección de
marcadores CD40 y
CD40L en linfocitos
T CD4+ activados y
linfocitos B
Antecedentes
familiares
Secuenciación
genómica
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
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27. • La falta de expresión de CD40L en células T CD4 +
activadas y plaquetas se evalúa de forma típica
mediante la activación de células T y células
mononucleares de sangre periférica con
fitohemaglutinina , miristato de forbol acetato e
ionomicina seguida de análisis de citometría de
flujo.
• El análisis de citrometría de flujo también se
puede utilizar para demostrar la falta de expresión
de CD40 en la superficie de la célula B
Diagnóstico
Al-Saud, Bandar K., et al. "Clinical, immunological, and molecular characterization of hyper-IgM syndrome due to CD40 deficiency in eleven patients." Journal of clinical immunology 33.8 (2013): 1325-1335.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
Dra. Santos
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28. Diagnósticos diferenciales
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
El fenotipo HIGM de IgG e IgA baja o ausente con IgM normal o elevada se puede
encontrar en otras enfermedades de inmunodeficiencia
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
Inmunodeficiencia común variable
Mutación en el RAG2 en Síndrome de Omenn
Dra. Santos
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29. Formas adquiridas de HIGM
•Mieloma multiple
•Leucemia linfocítica crónica
•Linfoma
•Síndrome nefrótico
•Infecciones crónicas como síndrome de
rubeola congénita y medicamentos como
inhibidores de la calcineurina y fenitoína
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 4.6 (2016): 1023-1036.
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30. Algoritmo
diagnóstico
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`s Immune Deficiencies. Elsevier. USA
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31. Tratamiento
Existen múltiples enfoques terapéuticos para controlar las complicaciones de los
síndromes HIGM
Terapia de
reemplazo de
gammaglobulinas
Terapia
antimicrobiana
Monitorización de
función hepática
Factor estimulante
de colonias de
granulocitos
Terapia con
agonistas de CD40
Terapia
inmunosupresora
Trasplante de
células
hematopoyéticas
Terapia génica
Prevención de infección parasitaria
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
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32. Tratamiento
Profilaxis contra P. Jirovecii
•Trimetropin/sulfametoxazol
•Pentamidina IV/inhalada
Diarrea prolongada con crypstosporidium
•Nitazoxanida y azitromicina
•soporte nutricional o NPT, manejo estrecho
Reemplazo de inmunoglobulinas
•Iniciar al momento del diagnóstico
•400-600 mg/kg/mes
Inmunosupresores
Pacientes con autoinmunidad
Corticoesteroides, ciclofosfamida y ciclosporina
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
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33. Trasplante de células madres hematopoyéticas
❑ A pesar del manejo de la infección entre los pacientes con X-HIGM, las tasas de
morbilidad y mortalidad son altas entre los pacientes, por lo que se considera que el
trasplante de células madres hematopoyéticas es el pilar de la terapia.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management." Clinical Immunology 198 (2019): 19-30.
❑ Menos eficaz para los pacientes con deficiencia de CD40 autosómica recesiva.
❑ Se ha demostrado que las complicaciones hepáticas y pulmonares preexistentes,
donante no emparentado no emparejado, reactivación de Cryptosporidium y
enfermedad de injerto contra huésped limitan el éxito y pueden aumentar el riesgo de
desenlace fatal después del trasplante
Dra. Santos
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34. • El pronóstico general de los pacientes con XHIGM sigue siendo reservado, con un promedio de supervivencia del 20% a los
25 años.
• En un análisis retrospectivo reciente de 176 pacientes con XHIGM, la mediana de supervivencia post diagnóstico fue de 25
años.
Pronóstico
En un análisis reciente retrospectivo internacional de
pacientes con XHIGM recogidos en Europa, América del
Norte y del Sur, Oriente Medio y Australia, la mediana del
tiempo de supervivencia fue similar para los pacientes
tratados con o sin trasplante
El riesgo asociado con el trasplante ha disminuido en las últimas 2 décadas y los pacientes tratados con trasplante
obtuvieron mejores puntuaciones que midieron el bienestar general y las actividades de la vida diaria.
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 4.6 (2016): 1023-1036.
Dra. Santos
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35. Conclusiones
➢ El síndrome de hiper IgM es una inmunodeficiencia grave que resulta de la falla de
la señalización a través de la vía del ligando CD40/CD40, el cual es fundamental
para el cambio de isotipo de inmunoglobulina, la hipermutación somática, la
memoria de las células B, la formación del centro germinal y el cebado y la
función de las células T.
➢ La ausencia completa de la señalización de CD40 en X-HIGM conduce a una
profunda inmunodeficiencia que involucra tanto a los brazos humoral como
celular del sistema inmunológico
Dra. Santos
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36. ✓ La deficiencia del ligando CD40L es el defecto de recombinación de cambio de
isotipo más común ya que representa alrededor de 50% de todos estos pacientes.
✓ Por lo tanto, los antecedentes familiares positivos con muerte temprana en los
miembros masculinos como el caso de nuestro paciente pueden llevar a un
diagnóstico más temprano y tratamiento oportuno
✓ Se debe sospechar en todos aquellos pacientes con infecciones sinopulmonares de
repetición en la infancia, diarrea crónica, neutropenia y hepatoesplenomegalia.
Conclusiones personales
Dra. Santos
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