HIPERTENSIÓN PULMONAR EN RN SIBEN .pdf

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/316611279
Recomendaciones del VI Consenso Clínico de SIBEN para la Hipertensión
Pulmonar Persistente del Recién Nacido
Article in NeoReviews · May 2017
DOI: 10.1542/neo.18-5-e327
CITATIONS
7
READS
16,168
3 authors, including:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
High Risk newborn Follow Up View project
Sergio Golombek
Joseph M. Sanzari Children's Hospital/Hackensack University Medical Center
94 PUBLICATIONS 1,913 CITATIONS
SEE PROFILE
All content following this page was uploaded by Sergio Golombek on 12 June 2017.
The user has requested enhancement of the downloaded file.

Recomendaciones del VI Consenso Clínico de
SIBEN para la Hipertensión Pulmonar Persistente
del Recién Nacido
Sergio Golombek, MD,1,2
, Augusto Sola, MD,2
; Lourdes Lemus, MD,2,3
y Miembros del Consenso de SIBEN.
1
Regional Neonatal Center, María Fareri Children´s Hospital. New York Medical College, Valhalla, New York, USA.
2
Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIwBEN), Miami, Florida, USA.
3
Departamento de Neonatología, Hospital de Pediatría UMAE, Instituto Mexicano del Seguro Social,
Guadalajara Jalisco, México.
EDITOR’S NOTE:
In 2003, a group of physicians in Latin America noted the painful and regrettable
discrepancy between neonatal delivery of care and outcomes in the Latin American region.
They formed SIBEN, the Ibero-American Society of Neonatology, a not-for-profit public
charitable organization (501[c][3]) committed to advancing positive change for improving
the delivery of neonatal care and neonatal health in Latin America. The NeoReviews Editorial
Board has partnered with SIBEN to publish a few of its clinical consensus statements in
Spanish each year, and to provide free open access to the statements. Introductory material
appears in both English and Spanish.
Please note that the views expressed in this SIBEN statement do not necessarily reflect the
views of the American Academy of Pediatrics.
Summary
Persistent pulmonary hypertension of the newborn occurs when
the pulmonary vascular resistance remains abnormally high, and
results in low pulmonary flow with or without right-to-left shunt
through the ductus arteriosus or the foramen ovale. It is characterized
by refractory hypoxemia, and is frequently associated with decreased
systemic vascular resistance and low cardiac output because of increased
afterload of the right ventricle, decreased pulmonary blood flow,
decreased venous return to the left atrium, and severe myocardiac
dysfunction that compromises tissue oxygenation and threatens the life of
the newborn. It can affect up to 10% of all newborns admitted to the NICU,
and it is estimated that 7% to 20% of newborns who survive persistent
pulmonary hypertension of the newborn develop short- or long-term
problems. The literature reports an overall mortality rate between
10% and 20%, and between 10% and 50% in developing countries.
This article summarizes the recommendations of the 6th Clinical Consensus
on Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn of the Ibero-
American Society of Neonatology (SIBEN). It describes the etiology,
pathophysiology, and treatment (including maintaining the optimal
oxygenation, alveolar ventilation, optimal perfusion, and use of pulmonary
vasodilators, such as inhaled nitric oxide and sildenafil, as well as emerging
therapies). It ends with a summary of the SIBEN consensus clinical
Autor de correspondencia: Sergio G.
Golombek, MD, MPH, FAAP Profesor de
Pediatría y Salud Pública - New York Medical
College Médico neonatólogo Hospital de
Niños Maria Fareri – Westchester Medical
Center/NYMC 100 Woods Road – Valhalla,
New York 10595 – USA Phone: (914) 493-8488
Fax: (914) 493-1488 sergio.golombek@siben.
net sergio_golombek@nymc.edu
Declaración
Los autores del presente manuscrito
declaran ausencia de conflicto de interés.
En este Consenso participaron 35
profesionales de 14 países de
Latinoamérica. La coordinación y revisión
estuvo a cargo de los investigadores
principales quienes han condensado todo
el material trabajado. El experto de opinión
fue el Dr. Rubén Álvaro. Los participantes
del Consenso por orden alfabético fueron:
Hernando Baquero*, Rubén Bromiker,
Elizabeth Cespedes, Judith Dachesky,
Carmen Dávila, Teresa Del Moral, Ylia
Espinoza, Diana Fariña, Inés García,
Sebastián García, Daniel Garrido, Álvaro
González, Javier Kattan*, Gabriel Lara,
Victoria Lima*, Elina Mendoza, Ramón Mir,
Marcela Montaño, Mónica Morgues, Diego
Natta*, Francisco Navarro, Freddy Neira,
Ada Oviedo*, José María Pérez, Jorge
Pleitez*, Ingrid Rangel, Alicia Rodríguez,
Heileen Sánchez, Javier Torres, Lorena
Velandia*, María Elena Venegas,
*Coordinadores de grupo.
Palabras clave
Hipertensión pulmonar persistente, recién
nacido, óxido nítrico, sildenafilo
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e327
by guest on June 12, 2017
http://neoreviews.aappublications.org/
Downloaded from

recommendations, as a practical way to keep improving the care of our
newborns.
Resumen
La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). se presenta
cuando la resistencia vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente
elevada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt (cortocircuito) de
derecha a izquierda a través del conducto arterioso o del foramen oval. La
HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria, y frecuentemente se asocia
con disminución de la resistencia vascular sistémica (RVS) y bajo gasto
cardíaco debido al aumento de la post carga del ventrículo derecho,
disminución del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno venoso
pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárdica grave que
compromete la oxigenación de los tejidos y atenta contra la vida del recién
nacido. Puede complicar el curso del 10% de todos los recién nacidos que
ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), y se estima
que 7-20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN desarrollan
alteraciones a mediano o largo plazo. La mortalidad informada en la literatura
varía entre un 10 a 20% y entre 10 y 50%, especialmente en países en vías de
desarrollo. Este artículo resume las recomendaciones del VI Consenso Clínico
de la Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIBEN) para la Hipertensión
Pulmonar Persistente del Recién Nacido. Resume la etiología, fisiopatogenia,
diagnóstico, y tratamiento (incluyendo mantener la oxigenación adecuada,
ventilación alveolar óptima, perfusión óptima, uso de vasodilatadores
pulmonares, como el óxido nítrico inhalado y el sildenafilo, así también como
terapias emergentes). Finaliza con un resumen de las recomendaciones
clínicas del Consenso de SIBEN, para que de una manera práctica se continúe
mejorando el cuidado de nuestros recién nacidos.
HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE DEL
RECIÉN NACIDO
Introducción
La hipertensión pulmonar es una afección de severidad
variable que clásicamente se presenta cuando la resistencia
vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente ele-
vada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt
(cortocircuito) de derecha a izquierda a través del conducto
arterioso o del foramen oval. (1) Este consenso se enfoca
fundamentalmente en la denominada Hipertensión Pulmo-
nar Persistente del Recién Nacido (HPPRN), pero la hiper-
tensión pulmonar puede ocurrir más tardíamente, como
por ejemplo en niños que nacieron pretérmino y desarrollan
luego displasia broncopulmonar (DBP).
La HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria. Fre-
cuentemente se asocia con disminución de la resistencia
vascular sistémica (RVS) y bajo gasto cardíaco debido al
aumento de la post carga del ventrículo derecho, disminución
del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno ve-
noso pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárd-
ica grave que compromete la oxigenación de los tejidos y
atenta contra la vida del recién nacido. (2, 3) El manejo de esta
afección requiere de múltiples consideraciones que incluyen
identificación del diagnóstico etiológico y evaluación de la
severidad. Basado en esto, se adoptarán diversas medidas,
destinadas a mejorar la hipoxemia, el flujo pulmonar y el
gasto cardíaco y, por lo tanto, la entrega de oxígeno a los
tejidos. Siempre se requiere el manejo adecuado de líquidos,
electrolitos y administración de oxígeno, monitorización de
e328 NeoReviews
Downloaded from

SpO2, y estimulación mínima. Con mayor severidad se
requiere también reclutamiento y ventilación alveolar pul-
monar precoz y adecuados, adecuación de perfusión sisté-
mica con inicio temprano de inotrópicos y sustancias
vasoactivas. Además, pueden requerirse vasodilatadores
pulmonares como óxido nítrico inhalado (iNO) o sildenafil.
Este manejo integral ha mejorado los resultados y el pronóstico
y ha reducido la utilización de oxigenación por membrana
extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés). (4)
Al nacimiento se producen importantes ajustes circula-
torios. (5) El proceso de una transición normal depende de
varios factores cuando la RVP cae inmediatamente y el flujo
pulmonar aumenta dramáticamente de 8 a 10 veces. El
drenaje y absorción del líquido pulmonar fetal, la distensión
rítmica de los pulmones, el aumento de la presión arterial de
oxígeno (PaO2) y la expresión endógena de factores vaso-
activos, como el óxido nítrico, contribuyen a la vasodilata-
ción pulmonar postnatal. (6) La HPPRN ocurre en 2 a 6 de
cada 1000 recién nacidos vivos y complica el curso del 10%
de todos los recién nacidos que ingresan a la Unidad de
Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). (7) Se estima que
del 7 al 20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN
desarrollan alteraciones a mediano o largo plazo tales como
déficit auditivo, enfermedad pulmonar crónica, hemorragia
intracraneal y secuelas neurológicas (varían de 7% hasta
18%), (8,9) con mayor riesgo en los sobrevivientes de HPPRN,
que fueron sometidos a ECMO. (10–18) La mortalidad
informada en la literatura varía entre un 10 a 20% y entre
10 y 50%, especialmente en países en vías de desarrollo.
(8,19) La tasa de mortalidad ha disminuido mucho en la
última década, pero aún queda mucho por hacer para
mejorar el cuidado neonatal de esta afección en muchas
áreas de países en la región latinoamericana.
Etiología
La HPPRN se caracteriza por el incremento en la relación de
RVP/RVS, que resulta de vasoconstricción, remodelación
estructural vascular pulmonar u obstrucción intravascular
por hiperviscosidad u otros motivos. La tabla 1 resume los
factores de riesgo. Algunos estudios han encontrado as-
ociación con el tabaquismo materno y el consumo de anti-
inflamatorios no esteroideos durante el embarazo, (22) otros
estudios no han encontrado tal relación. (23) El consumo
de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI, por sus siglas en inglés) como la fluoxcetina (24,25)
se han reportado como causantes de remodelación vascu-
lar pulmonar y mala oxigenación pulmonar y desarrollo
de HPPRN. El uso después de 20 semanas de gestación
se asoció con un mayor riesgo de hipertensión pulmonar
persistente. (24–27)
La predisposición genética puede influir en la disponibi-
lidad de precursores para la síntesis del óxido nítrico e
impactar la adaptación cardiopulmonar al nacer. Se ha in-
formado que pacientes con HPPRN tenían menores concen-
traciones plasmáticas de arginina (precursor del óxido nítrico
e intermediario en el ciclo de la urea). Así mismo, polimor-
fismos del gen que codifica la sintetasa de carbamoil-fosfato,
que controla el paso limitante de la velocidad en el ciclo de la
urea fueron descriptos con más frecuencia en todos los recién
nacidos con dificultad respiratoria, con o sin HPPRN doc-
umentada, que en la población general. (28)
El lecho vascular pulmonar aumenta durante la gesta-
ción, pero la RVP también aumenta, debido a múltiples
factores, como baja tensión de O2; incremento de endote-
lina-1 y Rho-quinasa y baja producción de vasodilatadores
como el óxido nítrico endógeno, prostaciclinas y el factor de
crecimiento vascular endotelial. (29–32)
La HPPRN puede ocurrir sin enfermedad asociada del
parénquima pulmonar (20%). Sin embargo, se presenta
más comúnmente en asociación con patologías pulmonares
como SAM (50%), neumonía/sepsis (20%), síndrome de
dificultad respiratoria (5%), y otras causas como asfixia
perinatal y policitemia/hiperviscosidad (5%). (4,20,33)
Como muestra la tabla 2, la etiología de la HPPRN puede
ser clasificada en tres principales categorías:
Hay RN que presentan hipoflujo pulmonar y no se
encuadran claramente en ninguna de las categorías ante-
riores, como por ejemplo en casos de hipoglucemia, poli-
citemia, hijo de madre diabética y otras.
Fisiopatogenia
La HPPRN es “una patología de todo el sistema circulatorio
pulmonar”, por tanto, la patogénesis es compleja y multi-
factorial y es producto de la interacción del medio ambiente,
la susceptibilidad genética y factores adquiridos que inclu-
yen el estrés hemodinámico y oxidativo, la inflamación, la
TABLA 1. Factores de riesgo de HPPRN(20,21)
FACTORES DE RIESGO
ANTENATALES
FACTORES DE RIESGO
POSTNATALES
• bajo nivel socioeconómico • nacimiento por cesárea
• etnicidad afroamericana o asiática • pretérmino tardío
• mayor índice de masa corporal
materno que previo al embarazo
• postérmino
• diabetes materna
• asma en la madre
• preeclampsia
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e329
Downloaded from

hipoxia, y la alteración en la producción de factores de
crecimiento, entre otros. En los neonatos la HPPRN está
intrínsecamente vinculada al desarrollo pulmonar, inclu-
yendo la influencia prenatal y posnatal temprana.
El tono vascular pulmonar está regulado por la producción
endógena de vasodilatadores como el óxido nítrico (NO) y la
prostaciclina (PgI2) (ver Figuras 1 y 2) y de vasoconstrictores
como la Endotelina I (ET-1), los tromboxanos, productos de la
vía citocromo P450 y la serotonina. (36,37) El desequilibrio en
estos produce vasoconstricción y refleja disfunción endotelial.
(38–41)
Estudios experimentales han informado acerca de la
presencia de células endoteliales circulantes o células pro-
genitoras endoteliales, en etapas tempranas del desarrollo
pulmonar. Estas células podrían ser marcadores potenciales
de la enfermedad vascular pulmonar en neonatos con HDC
o marcadores de riesgo o de severidad de la HPPRN. Las
células endoteliales circulantes migran desde la médula
ósea a la circulación periférica y al pulmón, donde contrib-
uyen a la reparación del endotelio lesionado y ayudan a
restaurar la integridad de pulmón. (42–47)
La remodelación vascular es responsable del componente
no vasoactivo de la HPPRN originado por la hipoxia intra-
uterina. (48) Para contrarrestar el aumento de RVP pro-
ducido por la hipoxia, el pulmón induce angiogénesis de
su lecho capilar para reducir las resistencias vasculares y
mejorar la perfusión vascular. La sobre-expresión del VEGF
representa un mecanismo de defensa para disminuir los
efectos de la hipoxia de la HPPRN. (49,50)
Un tercio de los prematuros con displasia broncopulmo-
nar (DBP) tienen HAP asociada a la dependencia de oxí-
geno, inestabilidad cardiovascular y disfunción del ventrículo
derecho. Esta situación es diferente a la HPPRN ‘clásica’ y se
describe en detalle en el VIII Consenso Clínico de SIBEN
sobre DBP (próximamente disponible en NeoReviews). La
asociación de DBP y HAP aumenta cuatro veces el riesgo de
muerte. La HAP puede presentarse tan tardía como a los 3-4
meses de edad postnatal y se asocia con reducción del área de
perfusión y de la densidad arterial, además de alteración en el
desarrollo de la capa muscular de las arterias pulmonares
periféricas. Estudios experimentales demuestran que la cir-
culación pulmonar juega un rol crítico en el desarrollo de la
vía aérea distal y en la conservación de la estructura pulmonar,
del metabolismo y del intercambio gaseoso entre otros. La
disrupción en el crecimiento vascular pulmonar altera es-
tructuralmente el árbol bronquial y contribuye a la biopato-
logía de las enfermedades pulmonares “del desarrollo” como
la DBP en el neonato prematuro. (40,51–77).
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico Clínico
Los signos de dificultad respiratoria poco después del naci-
miento pueden atribuirse a diferentes patologías pulmonares
o simplemente a transición alterada a la vida extrauterina (81);
sin embargo, cuando un recién nacido tiene dificultad
respiratoria acompañada de oxigenación lábil e hipoxemia
desproporcionadas al grado de patología pulmonar, debe
sospecharse HPPRN. (79–81) El examen físico del neonato
con HPPRN frecuentemente muestra un cuadro de dificultad
respiratoria mínimo en contraste con la situación de grave
hipoxemia. Como característica principal presentan labilidad
en la oximetría de pulso frente a estímulos como el llanto,
cambios de posición, colocación de accesos venosos, sondas
orogástricas, cambio de pañal y otros. (78–82) A la auscultación
puede encontrarse ruidos cardíacos anómalos, con la presencia
de soplo sistólico de regurgitación tricuspídea y reforzamiento
del segundo ruido a nivel para esternal derecho. La tensión
arterial sistémica puede estar disminuida. Sin embargo, estos
signos no son patognomónicos de HPPRN. (83)
Gradiente pre – post ductal
Esta prueba se realiza con el objeto de establecer un diag-
nóstico presuntivo de HPPRN. El grado de oxigenación pre y
post ductal, medido en forma simultánea por determinación
de la PaO2 O SpO2 es útil para confirmar la presencia de
shunt o corto circuito de derecha a izquierda a nivel ductal que
existe en el 50 a 60% de los RN con HPPRN. (80,84) En estos
casos los valores son más elevados en el territorio preductal
(arteria temporal o radial derecha y en 85% de los humanos la
arteria radial izquierda) que en el territorio postductal (ar-
terias umbilicales o de extremidades inferiores). (85)
TABLA 2. Etiología de la HPPRN
(1,20,31,33–35,49,51,52,60–64)
a. Vasculatura pulmonar
con constricción
anormal con o sin
enfermedad del
parénquima pulmonar
• Síndrome de aspiración de
meconio (SAM)
• Síndrome de dificultad respiratoria
• Neumonía/Sepsis
• Hipercarbia, acidemia, hipoxemia,
hipotermia, asfixia aguda y otras.
b. Vasculatura pulmonar
hipoplásica
• Hernia diafragmática congénita
(HDC)
• Hipoplasia pulmonar
• Masas intra-torácicas
• Oligohidramnios crónico
c. Remodelación vascular • Hipertensión pulmonar persistente
del recién nacido idiopática
• HDC
• Cierre de conducto arterioso prenatal
• Hipoxia intrauterina crónica
• Encefalopatía hipóxico- isquémica
e330 NeoReviews
Downloaded from

Con PaO2bajas (30-55 mmHg) una diferencia pre – post
ductal de 10 mmHg es muy significativa. Con PaO2 altas
(80-150 mmHg) la diferencia tiene que ser mayor (15-20
mmHg o más) para asumir que hay un shunt importante de
derecha a izquierda. Para la SpO2 la interpretación es
similar, con una diferencia ‡ 3%. Debemos recordar que
una prueba negativa no excluye el diagnóstico, pues cuando
hay un cortocircuito significativo de derecha a izquierda a
nivel de foramen oval o cuando hay hipoflujo pulmonar sin
shunt, no se produce esta diferencia pre – post ductal.
(90,91)
Índice de oxigenación
El índice de oxigenación (IO) se propuso en la década de los
ochenta. Pese a existir otros índices que evalúan el intercambio
gaseoso pulmonar, la particularidad de este índice es que
evalúa la oxigenación relacionándola con el grado de soporte
ventilatorio medido por la presión media de la vía aérea (MAP).
Representa la relación entre la cantidad de oxígeno entregado
al pulmón y la cantidad de oxígeno que se difunde a la sangre.
Es como un marcador de la función pulmonar y de la cap-
acidad de respuesta del sistema cardiorrespiratorio. (87,88)
La fórmula es:
MAP Fio2
PaO2
100
Aunque para HPPRN no es lo más adecuado, la medida
PaO2 habitualmente es la postductal, extraída del catéter de
la arteria umbilical. Cuanto mayor es el valor del IO, mayor
es la gravedad de la insuficiencia respiratoria. El IO con-
stituye un índice fácil de calcular comparado con otros
índices. Su mayor debilidad es que el valor de la MAP no
sólo depende de la gravedad de la patología pulmonar sino
también de la habilidad del neonatólogo tratante paraventi-
lar recién nacidos. (89)
Ecocardiograma
La organización mundial de la salud ha definido HPPRN
como una presión sistólica de la arteria pulmonar 30
mmHg, correspondiente a una velocidad de regurgitación
tricuspídea de 3 m/s medidos por ecocardiografía (ECO).
Este método de diagnóstico se ha considerado el estándar
de oro, ya que determina la afectación cardíaca, descarta
alteraciones estructurales (transposición de grandes vasos,
Figura 1. Mediadores derivados del endotelio: la vasodilatadores prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (NO) [vasodilatadores] y la
endotelina (ET-1) [vasoconstrictora]. La ciclooxigenasa (COX) y la prostaciclina sintasa (IGP) están involucrados en la producción de prostaciclina. La
prostaciclina actúa sobre su receptor (IP) en la célula del músculo liso y estimula la adenilato ciclasa (AC) para producir monofosfato cíclico de adenosina
(cAMP). cAMP se descompone por la fosfodiesterasa 3A (PDE3A). La milrinona inhibe PDE3A y aumenta los niveles de cAMP en las células del músculo
liso arterial y cardiomiocitos. Actúa sobre los receptores de endotelina ET-A que causan la vasoconstricción. Un segundo receptor de endotelina (ET-B)
estimula la liberación de NO y la vasodilatación en la célula endotelial. Elóxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) produce NO, lo cual estimula la guanilato
ciclasa soluble enzima (SGC) a producir monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). GMPc es degradado por la enzima PDE5. El sildenafilo inhibe la PDE5
y aumenta los niveles de cGMP en las células del músculo liso arterial pulmonar. AMPc y GMPc reducen las concentraciones de calcio citosólicas iónico
e inducen células de músculo liso la relajación y vasodilatación pulmonar. El NO es un radical libre y se puede combinar con avidez con aniones
superóxido para formar el peroxinitrito vasoconstrictor tóxico. Los medicamentos utilizados en la hipertensión pulmonar persistente se muestran en
cajas negras. [adaptado, con permiso, de Lakshminrusimha S, Keszler, M: Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn . NeoReviews 2015 Dec; 16
(12): e680](40)
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e331
Downloaded from

retorno venoso anómalo o atresia pulmonar u otras) y evalúa
la respuesta al tratamiento y al pronóstico de forma no
invasiva. (90,91)
La técnica Doppler es un excelente complemento no
invasivo para estimar la presión de la arteria pulmonar
que se detecta en más del 90% de los casos. Con Doppler
es posible determinar la severidad de la HPPRN y su
respuesta al tratamiento mediante la regurgitación tricus-
pídea y la documentación de los cortos circuitos extra
pulmonares. (79,92) La ECO muestra el jet del flujo san-
guíneo que se escapa a través de la válvula tricúspide y la
velocidad del jet es un indicador directo de la presión
ventricular derecha e indirecto de la presión de la arteria
pulmonar (PAP). Esto se basa en la ecuación de Bernoulli (el
gradiente de presión entre 2 cámaras a través de un orificio
estrecho es igual a 4 veces la velocidad al cuadrado). (93)
Además, la ECO permite valorar en forma simple diversos
parámetros que son útiles para la evaluación de función
miocárdica (fracción de acortamiento, fracción de eyección y
otras). La Tabla 3 resume los indicadores en ECO de PAP
elevada.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HPPRN es complejo y multifactorial.
Mucho ha cambiado en los últimos 10-15 años, pero muchos
conceptos básicos de importancia no pueden ser ignorados
al brindar tratamiento a un RN con esta enfermedad. Para
lograr un tratamiento exitoso es fundamental identificar
la causa, recordar los mecanismos fisiopatológicos y los
conceptos básicos de oxigenación, y dirigir el tratamiento
basado en esto.
El tratamiento es variable y depende de múltiples factores,
entre ellos:
• La edad gestacional del bebé
• El estado clínico y general de salud
• Antecedentes médicos
• Mecanismos etiológicos y fisiopatológicos involucrados
• Gravedad y severidad del trastorno
• Tolerancia del bebé a los medicamentos, procedi-
mientos y terapias
• Expectativas y objetivos individualizados
• Información a los padres, escuchando su opinión o
preferencia
Por lo tanto, no existe ‘una bala mágica’ terapéutica en
HPPRN ni todo lo que se menciona a continuación es útil o
necesario para todos los RN con HPPRN, una afección con
múltiples etiologías y varios niveles de severidad. Una
recomendación es que hay que saber reconocer y anticipar
TABLA 3. Indicadores indirectos en ecocardiograma del aumento de PAP
a) Prolongación del intervalo de tiempo sistólico ventricular derecho. Normalmente debe ser 0.5. Un intervalo prolongado del tiempo
sistólico ventricular es indicativo de disfunción ventricular.
b) Acortamiento de la relación de la velocidad pico de la válvula pulmonar con la fracción de eyección ventricular derecha ( 0.34).
En un 10% de los casos hay desigualdad en la fracción de eyección y volumen cardíaco minuto disminuido. Esto está asociado con daño
miocárdico por isquemia y mal pronóstico.
c) Cortocircuito auricular a través del foramen oval; Si es 100% de derecha a izquierda es necesario descartar un drenaje venoso pulmonar
anómalo.
d) Gasto cardíaco; La PAP elevada se asocia generalmente a flujo sanguíneo pulmonar disminuido y aumento de la RVP. La evaluación
cuantitativa de la función cardíaca puede ayudar a la toma de las decisiones para el uso de inotrópicos, óxido nítrico inhalado y otras
intervenciones que afectan el gasto cardíaco.
Figura 2. Vías de señalización del óxido nítrico (NO) y la
prostaciclina (PG) en la regulación del tono vascular. El NO es
sintetizado por el óxido nítrico sintasa (NOS) del grupo de nitrógeno
terminal de L-arginina. El NO estimula la guanilato ciclasa soluble (GCs)
para aumentar el GMPc intracelular. PGH2 es un metabolito del
ácido araquidónico (AA) formado por la ciclooxigenasa (COX-1) y la
prostaciclina sintasa (IGP) en el endotelio vascular. PGH2 estimula la
adenilato ciclasa en las células del músculo liso vascular, lo que aumenta
el AMPc intracelular. Tanto cGMP y cAMP disminuyen indirectamente el
calcio libre citosólico, lo que resulta en la relajación del músculo liso, lo
que conduce a la dilatación vascular. Fosfodiesterasas específicas
hidrolizan cGMP y cAMP, regulando así la intensidad y la duración de sus
efectos vasculares. La inhibición de estas fosfodiesterasas es un atractivo
blanco terapéutico. (adaptado, con permiso, de: Steinhorn RH, Farrow
KN: Pulmonary Hypertension in the Neonate - Neoreviews 2007;8: e14-
e21)(36)
e332 NeoReviews
Downloaded from

los problemas para no contribuir a la severidad de la en-
fermedad o a la ocurrencia de morbilidades. Estas morbi-
lidades o agravamientos son fundamentalmente debido a
tres causas: inadecuada monitorización de la SpO2 (p.ej.:
post-ductal en vez de pre-ductal y monitores que funcionan
inadecuadamente); uso inadecuado del respirador y la hi-
poxia o hiperoxia que podemos ocasionar innecesariamente.
Si bien la hipoxia es un potente vasoconstrictor pulmonar,
recientemente, como se describe más adelante, se ha de-
mostrado en diversos modelos animales que usar 100% de
oxígeno no sólo no es beneficioso, sino que aumenta la
vasoconstricción y disminuye la respuesta al óxido nítrico
Inhalado (iNO). (94,95)
El cuidado general y otras medidas terapéuticas mencio-
nadas en esta sección junto con otros medicamentos de uso
actual han sido probados eficaces y efectivos para muchos
niños que pueden sobrevivir adecuadamente sin el uso
de iNO. La Tabla 4 resume los principios terapéuticos
generales.
Mantener oxigenación adecuada
La premisa es no permitir hipoxemia, pero tampoco inducir
hiperoxemia. Se debe usar un monitor de SpO2 adecuado, y
el mejor en el mercado es aquel con tecnología de extracción
de señal (Masimo SET). Inicialmente, en los casos severos,
es conveniente tener un monitor de SpO2 en posición
preductal y otro postductal para determinar si hay un shunt
ductal de derecha a izquierda, y de qué magnitud. Para el
manejo clínico, se lo debe intentar tener siempre en la
palma derecha (territorio preductal). Mientras el RN respira
O2 suplementario se recomienda intentar mantener la SpO2
preductal entre 91% como mínimo y 96% como máximo,
con alarmas en 90% y 97%. Si se usa un catéter arterial para
medir gases en sangre y la PaO2, hay que recordar que esa
muestra es postductal y que, si la SpO2 preductal es ade-
cuada, no es de relevancia importante que la PaO2 post-
ductal sea de 40-50 mmHg o aun algo inferior. Si se busca
mantener PaO2 postductal 70-75 mmHg, en los casos con
un gran shunt ductal esto va a inducir a los clínicos a usar
parámetros más elevados del respirador y FiO2 más alta,
ambos potencialmente muy dañinos.
La suplementación de oxígeno puro (FiO2 1.0) es poten-
cialmente muy nociva. Con ella se produce siempre una
presión alveolar de O2 (PAO2) muy elevada, y con ello se
pueden favorecer los cortos circuitos intrapulmonares
secundario al colapso (atelectasias) de unidades alveolares
inestables con relación muy baja de ventilación-perfusión
(V/Q). (94,95) El oxígeno es un vasodilatador pulmonar,
pero las concentraciones muy elevadas de O2 impiden esto y
producen estrés oxidativo en el pulmón y en su vasculatura.
Entre otras cosas esto ocasiona una peor respuesta al iNO,
un aumento de la contractilidad de las arterias pulmonares
en respuesta a la norepinefrina y, además, un aumento de la
actividad de una fosfodiesterasa (PDE5) en la musculatura
lisa de la arteria pulmonar. (94,95) La PDE5 degrada cGMP e
inhibe la vaso-relajación dependiente del cGMP mediada
por NO. Solamente 30 minutos de 100% de O2 aumentan
las especies radicales del oxígeno mitocondrial (30.3–1.7%
vs. 21.1–2.8%); aumentan la actividad de la PDE5 (220–39%)
y disminuyen la respuesta del cGMP al NO (37–17%). Todo
esto produce cambios significativos en vías muy importantes
y críticas de señales celulares. (94,95)
Fuera del pulmón, la hiperoxia también es muy nociva.
Entre otras tantas cosas, en RN con asfixia intra parto
aumenta 3.8 veces el riesgo de neurodesarrollo anormal,
incluyendo la parálisis cerebral. Y muchos RN con HPPRN
tienen asfixia intraparto. (94,95)
Ventilación alveolar óptima y soporte ventilatorio
Se ha reportado que 10-20% de pacientes con HPPRN de
leve a moderada requieren solo CPAP, (96,97)25% requieren
IMV o ventilación mecánica convencional (VMC) y un tercio
requieren ventilación de alta frecuencia. (98,99)
El objetivo del soporte ventilatorio es mejorar la oxige-
nación y la ventilación, buscando el volumen pulmonar
óptimo, minimizando los efectos adversos de volumen alto
o bajo sobre la RVP y los alvéolos. Para ello es imprescind-
ible usar una presión al final de la espiración (PEEP) óptima
y suficiente, lo que permite mantener estabilizado al pul-
món con adecuada capacidad residual funcional (CRF) y así
mejorar la oxigenación permitiendo descender la FiO2.
Históricamente el manejo ventilatorio se centraba en altos
niveles de PaO2 y en la búsqueda de hipocarbia o una PaCO2
“crítica” para lograr vasodilatación pulmonar. Actualmente
no se recomienda la hiperoxemia ni inducir o permitir
niveles de PaCO2 35 mmHg, que resultan en disminución
de la perfusión cerebral y representan riesgo aumenta-
do para daño auditivo o hipoacusia neurosensorial en los
sobrevivientes (8 OJO). En el otro extremo, algunos autores
dicen que la hipercapnia permisiva o ventilación gentil,
limita la presión inspiratoria máxima (PIM) y disminuye el
riesgo de barotrauma. Sin embargo, un meta-análisis de
Cochrane no ha encontrado beneficios de la hipercapnia
con respecto a normocapnea. (100,101) Además, la hipercarbia
también es nociva para el cerebro en desarrollo e induce
disminución del pH, vasoconstricción e hipertensión
pulmonar y disminuye la PO2 alveolar. Estos mecanismos,
por sí mismos o en combinación, pueden llevar a deterioro
de la oxigenación o a aumento del requerimiento de
la FiO2.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e333
Downloaded from

La hiperinflación pulmonar (presiones o volúmenes ex-
agerados en inspiración o Ti prolongados) puede reducir
significativamente la función sistólica del ventrículo dere-
cho y el gasto cardiaco. Si bien una PEEP excesiva podría
hacer algo similar, es prácticamente imposible que esto
suceda con PEEP de 6-8 cm H2O.
La tendencia actual es el empleo de una IMV menos
agresiva que en el pasado, aceptando pH de 7.25-7.30, PaO2
preductal de 55-70 mmHg (SpO2 91-96%) y PaCO2 de 45-50
mmHg. Pero esto es más fácil decirlo que lograrlo en los
casos graves. La estrategia depende de la presencia o au-
sencia de enfermedad parenquimatosa pulmonar y la re-
spuesta al tratamiento y debe ajustarse en cada paciente de
acuerdo a la etiología, cuadro clínico y evolución. La ven-
tilación exagerada en SAM o HDC puede condicionar mayor
daño de la vía aérea o volutrauma, por lo que se recomienda
TABLA 4. PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE HPPRN
1) Medidas Generales y de sostén a. Intervención mínima indispensable*
b. Mantener ambiente térmico neutro#
.
c. Balance hidroelectrolítico y prevenir y/o corregir alteraciones metabólicasx
d. Uso de sedantes y parálisis muscular¤
e. Surfactante¥
2) Mantener oxigenación y ventilación
adecuadas, minimizando el barotrauma
a. Oxígeno suplementario: administración de la FiO2 necesaria, pero NO excesiva de a través de
una máscara, cánula, campana de plástico, CPAP o ventilación (IMV).
b. Rango deseable de SpO2 preductal: 91-96%
c. IMV (sin exagerar, ya que esto causa hipertensión pulmonar, neumotórax y otros problemas).
d. Ventilación de alta frecuencia (VAF): se utiliza cuando otros tipos de ventilación no han sido
efectivos; puede mejorar los niveles de oxígeno y de CO2 en la sangre
e. Oxigenación por membrana extracorpórea (su sigla en inglés es ECMO)
3) Perfusión óptima a. Hematocrito adecuado evitando hiperviscosidad.
b. Volemia adecuada (sin infusiones innecesarias que sobrecargan al pulmón y agravan la
función ventilatoria).
c. El aporte hídrico para mantener una volemia adecuada debe valorarse de acuerdo al peso,
balance hídrico, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
4) Disminuir la RVP y evitar los eventos
que la aumentan
a. Intervención mínima (con o sin sedación).
b. Óxido Nítrico; que mejora el flujo sanguíneo al relajar las arterias y las venas de los pulmones.
c. Sildenafil (ídem, con excelentes resultados en algunos casos).
*Intervención mínima indispensable: Evitar estímulos innecesarios, agitación o llanto. Las punciones venosas o arteriales y la estimulación táctil, visual
o auditiva deben ser mínimas. La aspiración de secreciones debe efectuarse sólo en casos muy necesarios.
#
Mantener ambiente térmico neutro. La hipotermia aumenta acidemia y consumo de oxígeno. La hipertermia también. Además, desplazan la curva de
saturación de oxigeno (efecto Bohr) y empeoran la saturación y la entrega de oxígeno.
x
Balance hidroelectrolítico y prevenir o corregir alteraciones metabólicas:
1) Mantener glucemia entre 60-90 mg/dl.
2) Mantener calcemia y magnesemia en los valores normales. Evitar hipocalcemia e hipomagnesemia.
3) Comenzar con balance negativo de agua (NO es lo mismo que ‘deshidratar’).
4) El aporte hídrico posterior debe valorarse de acuerdo al peso, balance hídrico, Natremia, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
Siempre buscando lograr balance hídrico negativo, sin agotar el volumen intravascular.
5) No utilizar diuréticos sin indicación precisa y clara —lo que es muy infrecuente. (Morbilidad asociada: hipotensión, hipokalemia, hiponatremia,
hipocloremia, alcalosis metabólica, hipoacusia, trastornos a largo plazo).
6) Evitar pH anormal. En casos severos, y con incertidumbre, si el pH es bajo con acidemia metabólica importante en presencia de hipoxemia refractaria
( 7.15 con PaCO2 normal) considerar tratamiento de la causa o usar bicarbonato con mucha cautela. La acidemia severa se asocia con aumento de
la RVP. Por otro lado, si bien es cierto que en algunos casos el pH alto (alcalemia metabólica, no hipocárbica) puede descender la RVP, no se aconseja
mantener pH alcalémico ( 7.50) ni usar infusiones continuas de bicarbonato salvo en muy raras excepciones. Estudios controlados de alcalosis
metabólica sugieren un efecto benéfico en algunos casos, pero no en todos. Un estudio observacional demostró incremento de requerimiento de ECMO
en pacientes que recibieron bicarbonato de sodio en infusión continua antes de la era de iNO (así como mayores requerimientos de soporte ventilatorio
por incremento de PaCO2). (89)
¤
Uso de sedantes y parálisis muscular. - En casos muy severos, con gran labilidad de la oxigenación y ‘lucha’ con el ventilador, puede ser necesario
utilizar sedantes y para ello se recomiendan el sulfato de morfina o el fentanilo. NO usar midazolam, que es un veneno neonatal. Si a pesar de la sedación el
problema persiste, se pueden emplear bloqueadores neuromusculares como pancuronio o vecuronio. Sin embargo, se ha reportado que esta práctica
puede asociarse con aumento en el riesgo de muerte.
¥
Surfactante. - En neonatos cercanos al término o de término las enfermedades parenquimatosas pulmonares están frecuentemente asociadas a
deficiencia de surfactante, inactivación del mismo o ambos. Los estudios reportan reducción de la necesidad de ECMO (un número necesario para tratar
de 6-30 según la etiología) y más efectividad cuando se administra tempranamente en el curso de la enfermedad. No se recomienda el lavado pulmonar
con surfactante. (89)
e334 NeoReviews
Downloaded from

ventilación cuidadosa e iniciar sin mucha demora VAF y
en SAM surfactante y posiblemente un vasodilatador
pulmonar.
Cuando con uso adecuado de IMV y FiO2 alta la SpO2
preductal es persistentemente 88-90% y la PaO2 pre-
ductal es persistentemente 45 mmHg se sugiere reevaluar
en detalle y considerar optimizar algunos puntos. En estos
casos suele notarse que el PEEP utilizado es escaso o que la
PIM o Ti son altos, lo que puede disminuir el flujo sanguí-
neo pulmonar y el retorno venoso al corazón, alterando aún
más el gasto cardíaco con incremento de los shunt de
derecha a izquierda. El destete del ventilador debe ser en
tiempo oportuno, sin demoras, pero lento y gradual sólo
después de un periodo de relativa estabilidad con oxemias
normales durante 12-24 horas. No hay que provocar ni
tolerar hipoxia, ya que esto puede dar lugar a una espiral
descendente e irreversible.
La ventilación de alta frecuencia (VAF) se utiliza cuando
otros tipos de ventilación no han sido efectivos y se requiere
PIM elevada (30 cmH2O). La VAF, cuando se la utiliza
en forma óptima, manteniendo los alveolos reclutados y
con amplio volumen pulmonar, puede mejorar los niveles
de oxígeno y de CO2 en la sangre. Favorece el apropiado
intercambio gaseoso mediante la combinación de elevada
frecuencia respiratoria supra fisiológica y volúmenes cor-
rientes muy pequeños. Promueve la insuflación pulmonar
uniforme, disminuye el barotrauma y disminuye la presen-
cia de mediadores inflamatorios. Con ella se logra rescatar
un número importante de RN que precisaría ECMO. Se ha
demostrado sinergismo entre el iNO þ la ventilación de alta
frecuencia oscilatoria (VAFO). Con VAFO que se consigue
mejor reclutamiento alveolar y equilibrio de la ventilación-
perfusión y por tanto mayor respuesta vasodilatadora del
iNO. En general la VAFO permite mejor oxigenación menor
barotrauma; sin embargo, puede ocasionar hiperinflación
pulmonar y disminuir el retorno venoso lo que resultaría en
severa inestabilidad hemodinámica, con lo cual se sugiere
solicitar rayos X de tórax para vigilancia del volumen pul-
monar. (102–105) Algunos reportes han informado que la
ventilación de alta frecuencia tipo JET presenta mejor efec-
tividad comparable a VAFO. (113–115) Pero el ventilador JET
no es de uso rutinario ya que no se encuentra disponible en
muchas unidades neonatales.
La oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) se
usa como terapia de rescate cuando la VAF y el óxido nítrico
o sildenafil fracasan en el tratamiento de los neonatos
graves con HPPRN. Este procedimiento es cada vez de
uso menos frecuente y no será cubierto en este consenso.
El principal objetivo del ECMO es mantener una adecuada
oxigenación tisular y evitar un daño pulmonar irreversible,
mientras la RVP disminuye y la hipertensión pulmonar se
resuelve.
Perfusión óptima
Esto no es igual a mantener la tensión arterial (TA), ya que
con normo o hipertensión puede haber grave hipoperfusión
sistémica, pulmonar o ambas. La perfusión obviamente
requiere una presión de perfusión (valga la redundancia),
pero también requiere de una bomba eficiente, una post-
carga no excesiva (vasoconstricción)y de un contenido
suficiente (volemia). Evitar la hipercarbia (vasoconstricción)
mejora la perfusión. Evitar dolor, hipotermia y acidosis
mejora la perfusión. El dolor causa estrés y liberación de
adrenalina y otras hormonas, esto ocasiona vasoconstric-
ción, hipertensión y mala perfusión. Los analgésicos-
sedantes pueden mejorar la perfusión en estos casos. La
poliglobulia ocasiona mala perfusión por hiperviscosidad.
El mal uso del respirador causa mala perfusión. La hipo-
tensión arterial puede o no cursar con mala perfusión y
puede ser causada por presiones excesivas del respirador
mecánico, por lo que a veces es más importante descender
los parámetros (casi nunca el PEEP), para permitir un mejor
llenado de las aurículas y así mejorar el gasto cardíaco. La
mejoría en la oxigenación también puede relacionarse con
una mejoría en la contractilidad miocárdica.
El mantenimiento de la TA en rangos normales aumenta
la RVS y ayuda a reducir el shunt intracardíaco o ductal de
derecha a izquierda. En HPPRN se recomienda mantener
TA sistólica en el RN de término entre 70-80 mmHg y TA
media de 40-55 mmHg. El uso de agentes inotrópicos está
indicado cuando es difícil mantener la TA, hay disminu-
ción del gasto cardíaco, o cuando existe una perfusión
renal disminuida y se usan estas para aumentar la PAS
sin modificar demasiado la PAP o la RVP (postcarga) del
circuito derecho. Fisiopatológicamente se debe estar seguro
de que la precarga (volemia, tono venoso) sea adecuada,
siendo el objetivo mantener o aumentar ligeramente la PAS
manteniendo o disminuyendo la poscarga sistémica para
mejorar la contractilidad miocárdica. Esto no es tarea fácil,
por lo que se requiere de una detallada evaluación individual
de cada paciente para administrar una combinación óptima
de volumen y drogas inotrópicas. Si la PVC y la TA están
disminuidas se puede requerir administrar cristaloides o
glóbulos rojos para normalizar la volemia y la TA, pero si hay
hipotensión y la PVC está normal o elevada se requiere de
apoyo de inotrópicos. No deben emplearse agentes vaso-
presores para inducir hipertensión y aumentar las resisten-
cias periféricas con la finalidad de reducir el shunt de
derecha a izquierda, ya que esto no tiene base científica y
es riesgoso.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e335
Downloaded from

Para una información detallada de drogas inotrópicas
referimos al lector al Consenso Clínico de Hemodinamia
SIBEN(116) que cubre esto en forma detallada. La dopamina
se emplea a dosis de 4-7 mg/kg/min, pero hay ocasiones en
que es necesario usar dosis altas (10-20 mg/kg/min). La
dobutamina puede agregarse al manejo si la contractilidad
cardiaca está muy disminuida. Habitualmente se emplea a
dosis de 5-10 mg/ kg/min, aunque en ocasiones se han
usado hasta 20 mg/kg/min. La adrenalina y norepinefrina se
han usado en algunos casos y recientemente se ha demo-
strado que incrementan la presión sistémica y pueden
mejorar el gasto cardíaco en neonatos con HPPRN. La
hidrocortisona también. Sin embargo, no son medidas
que deban considerarse en forma rutinaria.
Destete del O2 y la ventilación
Debe ser lento y gradual en las fases agudas y lábiles de la
enfermedad. No hay que provocar ni tolerar hipoxia por
el riesgo potencial de irreversibilidad que acarrea. Luego
de 3-4 días de intensa ventilación comienzan a producirse
alteraciones pulmonares, incluyendo edema y muchas
veces la HPPRN ya es menos severa. En estos momentos
hay que disminuir más agresivamente los parámetros
respiratorios.
VASODILATADORES PULMONARES
Como se ha mencionado, el objetivo fundamental del tra-
tamiento consiste en dilatar la vasculatura pulmonar y
disminuir la relación entre la PAP y la PAS. En algunos
casos para lograr esto y para mantener una oxigenación
adecuada cuando el IO es mayor de 25, está indicado
emplear drogas vasodilatadoras pulmonares. Drogas con
efecto vasodilatador pulmonar que se han usado con éxito
ocasional incluyen las prostaglandinas (PGE1, PGI2, PGD2),
el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina, los bloqueadores
de los canales del calcio (nifedipina), isoproterenol, hidra-
lacina, los inhibidores de leucotrienos y el sulfato de mag-
nesio. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos es
selectivo para su uso clínico y hay que tener en cuenta que
tienen efectos sobre la circulación sistémica y pueden causar
hipotensión. La milrinona (inhibidor de fosfodiesterasa 3)
produce mejoría en la oxigenación en neonatos con HPPRN
al causar vasodilatación de la arteria pulmonar sobre todo en
el postoperatorio de cardiopatías congénitas y HDC, ya que
disminuye la HP y mejora el gasto cardiaco.
Sin embargo, estas drogas no están bien estudiadas
y no todos los casos responden. No se recomienda su
uso en forma rutinaria o indiscriminada. Recientemente
se ha estado investigando otro vasodilatador pulmonar
antagonista de la endotelina 1 (bosentan) en HPPRN,
pero aún necesita ser mejor evaluado.
El iNO y el sildenafil sistémico son los medicamentos a
los que les dedicamos atención a continuación.
Óxido nítrico inhalado (iNO)
El NO es una molécula fundamental en el organismo, y es
uno de los más importantes reguladores de la presión y flujo
sanguíneo vascular. Mucho se ha investigado acerca de su
importante rol en la transición circulatoria perinatal y su
exitoso uso terapéutico en la HPPRN, ya que al ser admin-
istrado en forma inhalatoria tiene un efecto vasodilatador
selectivo en la vasculatura pulmonar. (65,111)
El NO es producido en la célula endotelial a partir de L-
Arginina bajo la regulación del óxido nítrico sintasa endo-
telial (eNOS, por sus siglas en inglés). Una vez que se
produce en la célula endotelial, el NO difunde fácilmente
a las células del músculo liso vascular vecino, donde inter-
actúa con la enzima guanilato ciclasa soluble, que incre-
menta la concentración de GMP cíclico que finalmente es el
responsable de la vaso-relajación (Fig 1). La vida media del
NO in vivo es muy corta, ya que, al entrar al torrente sanguí-
neo, se inactiva rápidamente por su muy alta afinidad con la
hemoglobina lo cual hace que la molécula se oxide pasando a
nitrito inactivándose. (65,111) El NO inhibe también la pro-
liferación de las célulasmusculares lisas vasculares,por lo que
deficiencias en su síntesis puede determinar una prolifera-
ción muscular vascular anormal. (65,111)
El NO exógeno puede ser administrado por inhalación, el
cual en forma similar al NO endógeno, difunde rápida-
mente a las células del músculo liso vascular pulmonar
produciendo vasodilatación. Debido a su rápida inactivación
en presencia de hemoglobina, este efecto vasodilatador está
limitado a los vasos pulmonares expuestos, con mínimos
efectos en la circulación sistémica. (112) Por otra parte, al
administrarlo por vía inhalada mejora rápidamente la rela-
ción ventilación perfusión, ya que esta vasodilatación oc-
urre preferentemente en aquellos alvéolos bien ventilados.
(65,111)
Varios ensayos clínicos controlados, aleatorizados demo-
straron la utilidad del uso de iNO en RN con HPPRN,
disminuyendo significativamente los requerimientos de
ECMO y la mortalidad. (32,65,111,112) Además de los buenos
resultados en sobrevida, no hay mayor discapacidad o daño
neurológico en los sobrevivientes. (10,114–116)
Lamentablemente no todos los pacientes con HPPRN
responden al iNO. En la mayoría de los estudios la tasa
de respuesta reportada es cercana al 60%. Existen varios
factores determinantes del tipo de respuesta, entre ellos el
más importante es el tipo de patología que ocasiona la
e336 NeoReviews
Downloaded from

HPPRN; (7,117) la hernia diafragmática congénita es una
condición que clásicamente no responde al iNO.
Existe consenso de que una dosis inicial de 20 ppm es la
que consigue los mejores resultados en cuanto a la dismi-
nución de la RVP y oxigenación, sin producir efectos tóxicos
significativos. Dosis mayores de 20 ppm no consiguen
mayor eficacia y se han asociado a mayor frecuencia de
efectos adversos. Recomendamos iniciar iNO con 20 ppm,
mantener dicha dosis por 4 a 6 horas, luego de lo cual, si el
RN está estable, intentar disminuir en forma paulatina a 10
ppm e incluso a 5 ppm, dosis que se sugiere se mantenga
por al menos 24 horas. Posteriormente disminuir a entre 2 a
5 ppm por otras 24 h, e intentar suspender desde dosis bajas
de 1 a 2 ppm si el RN está estable y requiriendo una FiO2
0.6 y su índice de oxigenación es 15. (118,119,120)
Es importante no suspender el iNO en forma brusca ya
que existen múltiples reportes de rebote o empeoramiento
de la HPPRN y de la hipoxemia posterior al retiro. Si la
suspensión se hace desde dosis bajas y en forma paula-
tina, estas respuestas son habitualmente moderadas y
transitorias y generalmente responden bien a breves
aumentos en la FiO2 y una observación clínica cuidadosa.
(111,119–121)
Es razonable preguntarse si el uso más precoz de iNO
mejoraría la evolución de la enfermedad. En un estudio
prospectivo y aleatorizado se comparó el uso precoz (IO 10 a
30) con su uso tardío (IO 40). El porcentaje de RN que
llegó a insuficiencia respiratoria grave (IO 40) fue signi-
ficativamente menor en el grupo que recibió iNO precoz,
grupo que además requirió significativamente menos tiem-
po de oxigenoterapia. Por otra parte, Konduri y su grupo
reportaron, que el uso precoz de iNO en cerca de 300 recién
nacidos con falla respiratoria hipóxica moderada (IO entre 15
y 25) mejora la oxigenación y disminuye la progresión hacia
falla respiratoria severa (IO 40) comparado con usar iNO
en forma estándar (IO 25). Sin embargo, la necesidad
de uso de ECMO o el desenlace fatal no fue diferente.
(65,111,121)
En relación a efectos adversos se ha reportado que los
óxidos de nitrógeno pueden producir efectos tóxicos. Es
importante reconocer que gran parte de la toxicidad pulmo-
nar asociada con iNO se debe a la conversión de NO a NO2
(dióxido nítrico) y a la formación de peroxinitrito, especies
altamente reactivas que pueden producir daño inflamatorio
de las vías aéreas y el pulmón. La tasa de oxidación del NO a
NO2 es proporcional a la concentración de iNO, la FiO2 y el
tiempo de exposición a la mezcla de gases. Con dosis bajas
de iNO (20 ppm) y FiO2 1.0 y poco tiempo de exposición
no se han reportado niveles detectables de NO2 por encima
de las 2 ppm.
Otra potencial complicación de la exposición a óxidos de
nitrógeno es la metahemoglobinemia (MetHb). Una vez
inhalado, el NO pasa a la sangre donde se combina con
hemoglobina formando nitrosilhemoglobina. Esta es oxi-
dada a metahemoglobina en presencia de oxígeno, la que
posteriormente es metabolizada a nitrato. En los estudios
realizados no se han alcanzado niveles peligrosos ( 5%) con
las dosis sugeridas (£20 ppm). En relación a mayores dosis
utilizadas es especial por tiempo prolongado, se han reportado
niveles sobre 3%. Hay que tener precaución en el uso conjunto
con otras drogas que también pueden aumentar la MetHb
como el nitroprusiato y prostaglandinas. (65,111,122)
Se ha descrito disfunción plaquetaria luego de la expo-
sición in vitro a altas dosis de iNO, pero no se han descrito
alteraciones hemorragíparas en RN expuestos a iNO. Sin
embargo, es importante evaluar el estado de coagulación del
paciente.
El iNO es un gas y está disponible en cilindros en
concentraciones de 500 y 990 ppm. Para administrarlo, el
iNO debe ser dosificado por medio de un equipo dosificador
especial, que por medio de un inyector de flujo introduce el
gas en rama inspiratoria del ventilador en la concentración
deseada. Este inyector es de alta precisión y de corto tiempo
de respuesta, el cual ajusta rápidamente y en forma muy
precisa la entrega de iNO. Los niveles de iNO y NO2 deben
ser medidos idealmente en forma continua en el circuito
inspiratorio distal a la conexión del NO por medio de una
conexión adicional cercana al adaptador del tubo endotra-
queal. (65,110)
Es muy importante que, siempre que sea posible, se
realice una Ecocardiografía (ECO) previa que confirme y
evalúe la severidad de HPPRN y descarte una cardiopatía
congénita ya que el iNO en algunas cardiopatías cianóticas
como el Drenaje Venoso Pulmonar Anómalo retrasa su
diagnóstico y empeora su pronóstico. La ECO es funda-
mental en RN con HPPRN y falla ventricular izquierda
importante, ya que la vasodilatación pulmonar puede
llevar a una hipertensión venosa pulmonar lo que pro-
ducirá edema y mayor deterioro respiratorio. (132) En la
Tabla 5 se resumen algunas recomendaciones respecto al
uso de iNO
Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5: Sildenafil
El sildenafil fue el primer compuesto comercializado dentro
de los inhibidores de PDE 5, al cual posteriormente se le
unieron el vardenafil y el tadalafil. La estructura molecular
del sildenafil y del vardenafil es muy similar a la cafeína y al
anillo estructural de la molécula de Guanosina Monofosfato
Cíclico (GMPc), una de las razones por la cual ellos pueden
actuar como inhibidores competitivos.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e337
Downloaded from

El GMPc es el segundo mensajero que regula la con-
tractibilidad del musculo liso a través de la activación del
GMPc dependiente de kinasas, las fosfodiesterasas y los
canales iónicos. En las células musculares lisas vasculares, la
activación de la guanilato ciclasa soluble mediada por NO es
la mayor fuente de producción de GMPc. Debido a que el
GMPc es el mediador central de la contractibilidad vascular,
no sorprende que su concentración sea regulada dentro de
un estrecho rango que le permita responder a estímulos
tales como el oxígeno, el NO y otras moléculas. (123)
Las fosfodiesterasas son una gran familia de enzimas que
hidrolizan e inactivan el GMPc y el AMPc. Como la enzima
primaria responsable de la regulación del GMPc, la PDE 5
actúa como la más importante reguladora de la relajación
vascular normal y de la vasculatura pulmonar mediada por
NO, durante la transición después del nacimiento.
El primer reporte de uso clínico del sildenafil en neonatos
se realizó en pacientes operados por cardiopatías congénita
en quienes no se había logrado retirar el iNO. (124) A partir
de estas primeras publicaciones, el sildenafil comenzó a ser
considerado como un medicamento promisorio para el
tratamiento de la HPPRN especialmente en aquellos sitios
donde no se encontraba disponible el iNO. (19,125–130)
Baquero y su grupo realizaron el primer estudio aleator-
izado que demuestra su efectividad en RN con HPPRN, que
es de utilidad clínica en sitios donde los recursos para la
atención de estos pacientes son limitados. (125) Se han
reportado algunos efectos secundarios del sildenafil, a nivel
visual, de sistema nervioso central y del sistema gastroin-
testinal. (131,132) Pero hasta la fecha no hay diferencias
significativas en RN. La mayor preocupación se ha mani-
festado por el riesgo potencial de lesión retiniana irrevers-
ible ligado a la inhibición de la PDE 6, ya que algunos
reportes informaron la aparición de retinopatía grave de la
prematurez en pacientes pretérmino con HPPRN tratados
con sildenafil. (133–135) Sin embargo, reportes recientes no
han encontrado asociación entre el sildenafil en el periodo
neonatal y la aparición o empeoramiento de la retinopatía de la
prematurez.Lemus-Varela y su grupo reportaronqueno existía
evidencia de genotoxicidad ni de citotoxicidad con el uso de
macrodosis de sildenafil en un modelo primate no humano.
(136)
La administración vía enteral de sildenafil plantea in-
quietudes acerca de su absorción gastrointestinal, es-
pecialmente en aquellas condiciones clínicas graves que
acompañan a los pacientes con HPPRN, donde la perfusión
intestinal usualmente está comprometida. Un estudio piloto
abierto mostró que el sildenafil por vía intravenosa (IV),
administrado en infusión continua y dosis escalonadas,
mejoró la oxigenación en neonatos con HPPRN. (137) La
hipotensión fue el efecto adverso más frecuentemente
observado en este grupo. Si bien la mayoría de los pa-
cientes fueron tratados desde el inicio con iNO, 7 RN
recibieron sildenafil sin haber utilizado previamente iNO,
y todos ellos experimentaron una mejora significativa en
la oxigenación en las siguientes cuatro horas después de la
administración de sildenafil; sólo uno de los siete requirió
iNO, los otros seis mejoraron y sobrevivieron hasta el alta
hospitalaria sin necesidad de iNO o ECMO. La presenta-
ción IV no se encuentra disponible para uso clínico y no
hay hasta la fecha un ensayo controlado aleatorio para
evaluar la eficacia de sildenafil IV en RN con HPPRN. (7) El
aclaramiento de sildenafil en neonatos aumenta rápidamente
durante la primera semana de vida postnatal, reflejando
probablemente la inmadurez relativa del sistema CYP
hepático en el período neonatal temprano. (138)
Si bien, como en casi todo en medicina, sigue existiendo
la necesidad de aumentar ensayos clínicos que evalúen el
uso del sildenafil en el período neonatal como parte del
tratamiento de la HPPRN. (139,140) Uno de los editores de
este consenso ha respondido junto a otros autores a algunas
de esas ‘preocupaciones’. “¿Qué es más ético? ¿El monop-
olio de una droga costosa como el iNO o el uso sin estudios
de ‘gran escala’ de una droga efectiva de mucho menor
costo? ¿Es ético dejar morir a un RN sin el uso de un
vasodilatador pulmonar que puede salvarle la vida? El
sildenafil es una droga que usada sin exceso y con indi-
cación precisa salva vidas y hasta el momento no tiene
serios efectos colaterales demostrados si se utiliza en
dosis recomendadas.”(139,140)
Terapias emergentes
Los antagonistas de los receptores de endotelina 1 se han
propuesto en el tratamiento de HPPRN por su potente
TABLA 5. Recomendaciones para el uso de iNO
en recién nacidos (Modificado de la
AmericanAcademy of Pediatrics)(122)
1.- RN con falla respiratoria hipóxica: deben tratarse en centros con
experiencia en proveer tratamiento ventilatorio complejo
(incluida VAFO) y terapias de rescate o ser trasladados a tiempo.
2.- iNO debe administrarse de acuerdo a las indicaciones, dosis,
modo de administración y monitoreo descritos en el texto.
3.- Se debe realizar un ECO para descartar cardiopatía congénita y
evaluar HPPRN.
4.- El tratamiento con iNO debe ser dirigido por médicos calificados y
experimentados en su uso.
5.- Si el RN requiere traslado, este debe realizarse sin interrumpir iNO.
e338 NeoReviews
Downloaded from

efectividad como vasodilatadores. Recientemente se infor-
mó que el bosentan, bloqueador dual (receptor A y receptor
B) de la endotelina, demostró ser efectivo como vasodilata-
dor pulmonar en neonatos con HPPRN. (141)
La prostaciclina (PGI2) inhalada, activa a la adenilato
ciclasa y por tanto incrementa el AMPc en las células del
musculo liso de los vasos pulmonares. Existen algunos
reportes de series de casos en los cuales han informado
buena respuesta en RN con HPPRN que recibieron PGI2
inhalada, (142–144) pero no hay estudios comparativos y su
costo es muy elevado.
La milrinona, un vasodilatador inotrópico que inhibe la
fosfodiesterasa 3 (PDE 3) y por tanto incrementa el AMPc,
con la consiguiente vasodilatación, se ha utilizado en pa-
cientes pediátricos y adultos, pero actualmente no está
licenciado para su uso en HPPRN. Si bien se han reportado
algunos casos exitosos que no respondieron a iNO, existe
preocupación porque ocasiona hipotensión sistémica. Sin
embargo, podría ser el vasodilatador de elección ante la
presencia de HPPRN con disfunción ventricular izquierda.
(145,146)
Actualmente están en investigación algunas nuevas terapias
como los “barredores” deradicales libres o especiesreactivas de
oxígeno, como la superóxido dismutasa recombinante hu-
mana, que ha mejorado oxigenación en corderos con HPPRN.
Apocinin, un inhibidor de oxidasa de NADPH, también ha
demostrado atenuar la vasoconstricción pulmonar mediada
por especies reactivas de oxigeno e incrementar la actividad de
eNOS en modelo experimental. (143)
Recomendaciones Clínicas Del Consenso:
1. El diagnóstico de HPPRN debe sospecharse en recién
nacidos pretérmino tardíos, de término Ypost-término:
a) Con antecedentes de riesgo (meconio, madre di-
abética, retraso de crecimiento, asfixia, cesárea
electiva sin trabajo de parto y otros).
b) Hipoxemia refractaria leve, severa o moderada
(documentada por PaO2 o SpO2 y no por color o
apariencia).
c) Desaturación /hipoxemia desproporcionada a la di-
ficultad respiratoria.
d) Labilidad en la oxigenación, con caídas profundas en
SpO2 durante la estimulación o exploración.
e) Diferencia de SpO2 pre y post ductal es casi con-
firmatorio. Su ausencia no excluye HPPRN.
f) Para establecer el diagnóstico definitivo, debe reali-
zarse ecocardiograma cuanto antes.
2. Debe evitarse la prueba hiperoxia/hiperventilación por
su potencial efecto nocivo y debido al elevado riesgo y a
la baja sensibilidad y especificidad.
3. Se deben implementar en detalle todas las med-
idas generales y de sostén descritas en la sección
correspondiente.
4. Evitar o tratar policitemia/hiperviscosidad
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e339
Downloaded from

5. Monitorizar con SpO2 preductal de última generación y
con extracción de señal que mide adecuadamente en
baja perfusión y con movimientos.
6. Considerar monitor de SpO2 pre y post ductal simul-
táneos cuando existe cortocircuito a nivel ductal.
7. Evitar hipoxemia e hiperoxemia. Intentar mantener
SpO2 preductal 91-96%.
8. Intentar no usar FiO2 1.0 para evitar los posibles efectos
deletéreos de una PAO2 persistentemente elevada (ver
sección correspondiente).
9. Evitar la alcalinización.
10. Intentar mantener perfusión optima según lo descrito
en la sección correspondiente.
11. No hiperventilar, manteniendo PaCO2 38-50 mmHg en
la medida de lo posible.
12. Prevenir y evitar tanto hipocarbia como hipercarbia.
13. Usar PEEP óptimo, que mejore CRF y volumen pul-
monar y por lo tanto oxigenación.
14. Usar los parámetros más bajos posibles en el respirador.
15. No demorar el inicio de medidas que pueden dar re-
sultados exitosos (IMV, VAF, vasodilatadores).
16. El iNO es el vasodilatador pulmonar de elección de la
HPPRN. Sin embargo, cuando no se cuenta con iNO o
el RN no responde al NO, hay que utilizar sildenafil.
17. No usar otras drogas costosas o potencialmente más
deletéreas que beneficiosas tales como infusiones de
milrinona, sulfato de magnesio, nitroprusiato, nifedi-
pina y prostaglandina inhalada.
18. El magnesio al igual que milrinona y otros vasodilatadores
han ocasionados caídas profundas de tensión arterial que
favorecen cortos circuitos tanto extra pulmonares como
intrapulmonares. No se recomienda su uso.
19. Intervención mínima.
20. Para la sedación y analgesia se sugiere usar fentanilo o
morfina, ya que son los más seguros, y disminuyen la
frecuencia de desaturaciones de oxígeno.
21. Evitar relajantes, paralizantes o curarizantes en casi
todos los casos.
22. No se recomienda la administración de diuréticos de
asa, ya que reducen sodio, cloro y potasio, y aumentan
el riesgo de desarrollar hipoacusia y otros trastornos
neurosensoriales.
23. El destete del ventilador debe ser en tiempo oportuno,
sin demoras, pero lento y gradual.
Referencias:
1. Storme L, Aubry E, Rakza T, et al; French Congenital
Diaphragmatic Hernia Study Group. Pathophysiology of persistent
pulmonary hypertension of the newborn: impact of the perinatal
environment. Arch Cardiovasc Dis. 2013;106(3):169–177
2. Kinsella JP, Abman SH. Recent developments in the
pathophysiology and treatment of persistent pulmonary
hypertension of the newborn. J Pediatr. 1995;126(6):853–864
3. Tourneux P, Rakza T, Bouissou A, Krim G, Storme L. Pulmonary
circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with
persistent pulmonary hypertension. J Pediatr. 2008;153(3):345–349
4. Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, et al. Persistent pulmonary
hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice
variation and outcomes. Pediatrics. 2000;105(1 pt 1):14–20
5. Rudolph AM, Heymann MA. Pulmonary circulation in fetal lambs.
Pediatr Res. 1972;6:341 Abstract
6. Cornfield DN, Chatfield BA, McQueston JA, McMurtry IF, Abman SH.
Effects of birth-related stimuli on L-arginine-dependent pulmonary
vasodilationinovinefetus.AmJPhysiol.1992;262(5pt2):H1474–H1481
7. Porta NF, Steinhorn RH. Pulmonary vasodilator therapy in the
NICU: inhaled nitric oxide, sildenafil, and other pulmonary
vasodilating agents. Clin Perinatol. 2012;39(1):149–164
8. Teng RJ, Wu TJ. Persistent pulmonary hypertension of the
newborn. J Formos Med Assoc. 2013;112(4):177–184
9. Rohana J, Boo NY, Chandran V, Sarvananthan R.
Neurodevelopmental outcome of newborns with persistent
pulmonary hypertension. Malays J Med Sci. 2011;18:58–62
10. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric
oxide in term and near-term infants: neurodevelopmental follow-
up of the neonatal inhaled nitric oxide study group (NINOS).
J Pediatr. 2000;136(5):611–617
11. Ellington M Jr, O’Reilly D, Allred EN, McCormick MC, Wessel DL,
Kourembanas S. Child health status, neurodevelopmental
outcome, and parental satisfaction in a randomized, controlled
trial of nitric oxide for persistent pulmonary hypertension of the
newborn. Pediatrics. 2001;107(6):1351–1356
12. Rosenberg AA, Kennaugh JM, Moreland SG, et al. Longitudinal
follow-up of a cohort of newborn infants treated with inhaled nitric
oxide for persistent pulmonary hypertension. J Pediatr. 1997;131(1
pt 1):70–75
13. Robertson CM, Finer NN, Sauve RS, et al. Neurodevelopmental
outcome after neonatal extracorporeal membrane oxygenation.
CMAJ. 1995;152(12):1981–1988
14. Fligor BJ, Neault MW, Mullen CH, Feldman HA, Jones DT. Factors
associated with sensorineural hearing loss among survivors of
extracorporeal membrane oxygenation therapy. Pediatrics. 2005;
115(6):1519–1528
15. Eriksen V, Nielsen LH, Klokker M, Greisen G. Follow-up of 5- to 11-
year-old children treated for persistent pulmonary hypertension of
the newborn. Acta Paediatr. 2009;98(2):304–309
16. Rosenberg AA, Lee NR, Vaver KN, et al. School-age outcomes of
newborns treated for persistent pulmonary hypertension.
J Perinatol. 2010;30(2):127–134
17. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infants
born at or near term. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD000399
18. Hoskote AU, Castle RA, Hoo AF, et al. Airway function in infants
treated with inhaled nitric oxide for persistent pulmonary
hypertension. Pediatr Pulmonol. 2008;43(3):224–235
19. Vargas-Origel A, Gómez-Rodríguez G, Aldana-Valenzuela C, Vela-
Huerta MM, Alarcón-Santos SB, Amador-Licona N. The use of
sildenafil in persistent pulmonary hypertension of the newborn.
Am J Perinatol. 2010;27(3):225–230
20. Stayer SA, Liu Y. Pulmonary hypertension of the newborn. Best
Pract Res Clin Anaesthesiol. 2010;24(3):375–386
e340 NeoReviews
Downloaded from

21. Abman SH. New developments in the pathogenesis and treatment
of neonatal pulmonary hypertension. Pediatr Pulmonol Suppl.
1999;18:201–204
22. Van Marter LJ, Leviton A, Allred EN, et al. Persistent pulmonary
hypertension of the newborn and smoking and aspirin and
nonsteroidal antiinflammatory drug consumption during
pregnancy. Pediatrics. 1996;97(5):658–663
23. Van Marter LJ, Hernandez-Diaz S, Werler MM, Louik C, Mitchell
AA. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in late pregnancy and
persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics.
2013;131(1):79–87.
24. Pratt LA, Brody DL, Gu Q; National Center for Health Statistics.
Antidepressant use in persons aged 12 and over: United States,
2005–2008, US Department of Health and Human Services,
Centers for Disease Control. https://www.cdc.gov/nchs/products/
databriefs/db76.htm. Accessed February 13, 2017
25. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al.
Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent
pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med.
2006;354(6):579–587
26. Urato AC. Antidepressants and pregnancy: continued evidence of
harm-still no evidence of benefit. Ethical Hum Psychol Psychiatry.
2011;13:190–193
27. Kieler H, Artama M, Engeland A, et al. Selective serotonin reuptake
inhibitors during pregnancy and risk of persistent pulmonary
hypertension in the newborn: population based cohort study from
the five Nordic countries. BMJ. 2012;344:d8012. doi: 101136/BMJ.
d8012
28. Pearson DL, Dawling S, Walsh WF, et al. Neonatal pulmonary
hypertension–urea-cycle intermediates, nitric oxide production,
and carbamoyl-phosphate synthetase function. N Engl J Med.
2001;344(24):1832–1838
29. Steinhorn RH, Abman SH. Persistent pulmonary hypertension.
In: Taeusch HW, Ballard RA, Gleason CA. Avery’s Diseases of the
Newborn. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:740761.
30. Steinhorn RH, Morin FC III, Fineman JR. Models of persistent
pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) and the role of
cyclic guanosine monophosphate (GMP) in pulmonary
vasorelaxation. Semin Perinatol. 1997;21(5):393–408
31. Cabral JE, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of the
newborn: recent advances in pathophysiology and treatment.
J Pediatr (Rio J). 2013;89(3):226–242
32. Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in
full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory
failure. N Engl J Med. 1997;336(9):597–604
33. Larrue B, Jaillard S, Lorthioir M, et al. Pulmonary vascular effects of
sildenafil on the development of chronic pulmonary hypertension
in the ovine fetus. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;288(6):
L1193–L1200
34. Thébaud B, Ladha F, Michelakis ED, et al. Vascular endothelial
growth factor gene therapy increases survival, promotes lung
angiogenesis, and prevents alveolar damage in hyperoxia-induced
lung injury: evidence that angiogenesis participates in
alveolarization. Circulation. 2005;112(16):2477–2486
35. Steinhorn RH, Farrow KN. Pulmonary hypertension in the
neonate. Neoreviews. 2007;8:e14e21. doi: 10.1542/neo.8-1-e14
36. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial
hypertension. J Clin Invest. 2008;118(7):2372–2379
37. Berger S, Konduri GG. Pulmonary hypertension in children: the
twenty-first century. Pediatr Clin North Am. 2006;53(5):961–987, x
38. Steinhorn RH. Lamb models of pulmonary hypertension. Drug Discov
Today Dis Models. 2010;7:99–105. doi: 10.1016/j.ddmod.2011.01.001
39. Lakshminrusimha S, Keszler M. Persistent pulmonary
hypertension of the newborn. Neoreviews. 2015;16(12):e680–e692
40. Erzurum S, Rounds SI, Stevens T, et al. Strategic plan for lung
vascular research: an NHLBI-ORDR Workshop Report. Am J Respir
Crit Care Med. 2010;182(12):1554–1562
41. Liu JQ, Zelko IN, Erbynn EM, Sham JS, Folz RJ. Hypoxic pulmonary
hypertension: role of superoxide and NADPH oxidase (gp91phox).
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;290(1):L2–L10
42. Abman SH, Ivy DD. Recent progress in understanding pediatric
pulmonary hypertension. Curr Opin Pediatr. 2011;23(3):298–304
43. Smadja DM, Gaussem P, Mauge L, et al. Circulating endothelial
cells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonary
hypertension secondary to congenital heart disease. Circulation.
2009;119(3):374–381
44. Smadja DM, Mauge L, Gaussem P, et al. Treprostinil increases the
number and angiogenic potential of endothelial progenitor cells in
children with pulmonary hypertension. Angiogenesis. 2011;14(1):17–27
45. Thébaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: where
have all the vessels gone? roles of angiogenic growth factors
in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;
175(10):978–985
46. Leuwerke SM, Kaza AK, Tribble CG, Kron IL, Laubach VE.
Inhibition of compensatory lung growth in endothelial nitric oxide
synthase-deficient mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
2002;282(6):L1272–L1278
47. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J
Med. 2004;351(16):1655–1665
48. Stenmark KR, Fagan KA, Frid MG. Hypoxia-induced pulmonary
vascular remodeling: cellular and molecular mechanisms. Circ Res.
2006;99(7):675–691
49. Lakshminrusimha S. The pulmonary circulation in neonatal
respiratory failure. Clin Perinatol. 2012;39(3):655–683
50. Howell K, Preston RJ, McLoughlin P. Chronic hypoxia causes
angiogenesis in addition to remodelling in the adult rat pulmonary
circulation. J Physiol. 2003;547(pt 1):133–145
51. Abman SH, Baker C, Balasubramaniam V. Growth and
development of the lung circulation: mechanisms and clinical
implications. In: Bancalari E, Polin RA, eds. The Newborn Lung.
Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:50–72
52. Stenmark KR, Abman SH. Lung vascular development:
implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia.
Annu Rev Physiol. 2005;67:623–661
53. Check J, Gotteiner N, Liu X, et al. Fetal growth restriction and
pulmonary hypertension in premature infants with
bronchopulmonary dysplasia. J Perinatol. 2013;33(7):553–557
54. An HS, Bae EJ, Kim GB, et al. Pulmonary hypertension in preterm
infants with bronchopulmonary dysplasia. Korean Circ J. 2010;
40(3):131–136
55. Kim DH, Kim HS, Choi CW, Kim EK, Kim BI, Choi JH. Risk
factors for pulmonary artery hypertension in preterm infants with
moderate or severe bronchopulmonary dysplasia. Neonatology.
2012;01:40–46
56. Slaughter JL, Pakrashi T, Jones DE, South AP, Shah TA.
Echocardiographic detection of pulmonary hypertension in
extremely low birth weight infants with bronchopulmonary
dysplasia requiring prolonged positive pressure ventilation.
J Perinatol. 2011;31(10):635–640
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e341
Downloaded from

57. Jakkula M, Le Cras TD, Gebb S, et al. Inhibition of angiogenesis
decreases alveolarization in the developing rat lung. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(3):L600–L607
58. Bhat R, Salas AA, Foster C, Carlo WA, Ambalavanan N. Prospective
analysis of pulmonary hypertension in extremely low birth
weight infants. Pediatrics. 2012;129(3):e682–e689
59. Tyson KR, Sciarrotta N, Fender HR, McNeel LA. Effect of blood
viscosity on pulmonary vascular resistance. J Pediatr Surg. 1971;
6(5):559–564
60. Kitagawa M, Hislop A, Boyden EA, Reid L. Lung hypoplasia in
congenital diaphragmatic hernia. A quantitative study of airway,
artery, and alveolar development. Br J Surg. 1971;58(5):342–346
61. IJsselstijn H, Tibboel D. The lungs in congenital diaphragmatic
hernia: do we understand? Pediatr Pulmonol. 1998;26(3):204–218
62. Shehata SMK, Tibboel D, Sharma HS, Mooi WJ. Impaired
structural remodeling of pulmonary arteries n newborns with
congenital diaphragmatic hernia: a histological study of 29 cases.
J Pathol. 1999;189:112–118.
63. Hislop AA. Airway and blood vessel interaction during lung
development. J Anat. 2002;201(4):325–334
64. Siebert JR, Haas JE, Beckwith JB. Left ventricular hypoplasia in
congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 1984;19(5):567–571
65. Golombek SG. The use of inhaled nitric oxide in newborn
medicine. Heart Dis. 2000;2:342–334
66. Abman SH. Recent advances in the pathogenesis and treatment of
persistent pulmonary hypertension of the newborn. Neonatology.
2007;91(4):283–290
67. Hanson KA, Burns F, Rybalkin SD, Miller J, Beavo J, Clarke WR.
Developmental changes in lung cGMP phosphodiesterase-5
activity, protein and message. Am J Respir Crit Care Med.
1995;58:279–288
68. Cohen AH, Hanson K, Morris K, et al. Inhibition of cyclic 39
-59
-
guanosine monophosphate-specific phosphodiesterase selectively
vasodilates the pulmonary circulation in chronically hypoxic rats.
J Clin Invest. 1996;97(1):172–179
69. Deruelle P, Grover TR, Storme L, Abman SH. Effects of BAY
41-2272, a soluble guanylate cyclase activator, on pulmonary
vascular reactivity in the ovine fetus. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol. 2005;288(4):L727–L733
70. Bloch KD, Filippov G, Sanchez LS, Nakane M, de la Monte SM.
Pulmonary soluble guanylate cyclase, a nitric oxide receptor, is
increased during the perinatal period. Am J Physiol. 1997;272
(3 pt 1):L400–L406
71. Thusu KG, Morin FC III, Russell JA, Steinhorn RH. The cGMP
phosphodiesterase inhibitor zaprinast enhances the effect of nitric
oxide. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 pt 1):1605–1610
72. Ziegler JW, Ivy DD, Fox JJ, Kinsella JP, Clarke WR, Abman SH.
Dipyridamole, a cGMP phosphodiesterase inhibitor, causes
pulmonary vasodilation in the ovine fetus. Am J Physiol. 1995;269
(2 Pt 2):H473–H479
73. Storme L, Rairigh RL, Parker TA, Kinsella JP, Abman SH. In vivo
evidence for a myogenic response in the fetal pulmonary
circulation. Pediatr Res. 1999;45(3):425–431
74. Marcos E, Adnot S, Pham MH, et al. Serotonin transporter
inhibitors protect against hypoxic pulmonary hypertension. Am
J Respir Crit Care Med. 2003;168(4):487–493
75. Murphy DL, Fox MA, Timpano KR, et al. How the serotonin story is
being rewritten by new gene-based discoveries principally related
to SLC6A4, the serotonin transporter gene, which functions to
influence all cellular serotonin systems. Neuropharmacology.
2008;55(6):932–960
76. Byers HM, Dagle JM, Klein JM, et al. Variations in CRHR1 are
associated with persistent pulmonary hypertension of the
newborn. Pediatr Res. 2012;71(2):162–167
77. Konduri G, Kim O. Avances en el diagnóstico y tratamiento de la
hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Pediatr Clin
North Am. 2009;56:579–600.
78. Gómez S, Domínguez M. Salgado, Hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido. Acta Pediatr Esp. 2006;64:208–218
79. Silvera F, Mele A, Costas M. Hipertensión pulmonar e hipoxemia
grave en recién nacidos. Arch Pediatr Urug. 2007;78(4)
80. Sola A Cuidados Neonatales: descubriendo la vida de un recién nacido
enfermo. 1st ed. Buenos Aires, Argentina: Buenos Aires Edimed;
2011:987–988
81. Diaz G, Sandoval N, Velez JF, eds. Cardiologia Pediátrica. Bogotá,
Columbia: McGraw-Hill Interamericana; 2003:797–802
82. Bland R. Formation on fetal lung liquid and its removal near birth.
In: Polin RA, Fox WW, eds. Fetal and Neonatal Physiology.
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997:782–789.
83. Goldsmith JP, Karotkin EH. Ventilación Asistida Neonatal. Bogotá,
Columbia: Editorial Distribuna; 2005:985–988
84. Sola A, Porto R. Hipertensión pulmonar persistente en el recién
nacido. In: Interamericana C, ed. Sola A, Urman J. Cuidados
especiales del feto y recién nacido. Bogotá, Columbia: Editorial
Distribuna; 2001:1003–1019
85. Klinger G, Beyene J, Shah P, Perlman M. Do hyperoxaemia and
hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum
asphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(1):F49–F52
86. Whitsett JA, Pryhuber GS, Rice WR, Warner BB, Wert SE.
Persistent pulmonary hypertension of the newborn. In:
MacDonald MG, Mullett MD, Seshia MMK, eds. Avery’s
Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn.
6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins;
2005:565–569.
87. Aresman R, Short BL. Extracorporeal membrane oxygenation. In:
Goldsmith J, Karotkin E, eds. Assisted Ventilation of the Neonate.
5th ed. 2011:227–291.
88. Tan YW, Adamson L, Forster C, Davies B, Sharkey D. Using serial
oxygenation index as an objective predictor of survival for
antenatally diagnosed congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr
Surg. 2012;47(11):1984–1989
89. Baquero HM, Sola A. Patologías con hipoflujo pulmonar. In:
Cuidados Neonatales. Sola A. Buenos Aires, Argentina: Editorial
Adimed; 2011:978–990.
90. Victoria-Oliva G, Mojarro-Rios J, Alva-Espinosa C, Villasis-Keever
MA, Labarthe-Cabrera J, Arellanos-Penago M, Velasco-Jímenez S.
Ecocardiografía Doppler en recién nacidos con riesgo de
hipertensión arterial pulmonar. Rev Mex Cardiol. 1996;7(1):25–31
91. Parlakay AO, Karagöz T, Ozkutlu S, Ozen S, Alehan D, Yi
git S.
Evaluation of diagnostic accuracy of portable echocardiography
in newborns Anadolu Kardiyol Derg. 2011; 11(7):627-32
(ISSN: 1308-0032).
92. Howard LS, Grapsa J, Dawson D, et al. Echocardiographic
assessment of pulmonary hypertension: standard operating
procedure. Eur Respir Rev. 2012;21(125):239–248
93. Fraisse A, Geva T, Gaudart J, Wessel DL. Doppler echocardiographic
predictors of outcome in newborns with persistent pulmonary
hypertension. Cardiol Young. 2004;14(3):277–283
e342 NeoReviews
Downloaded from

94. Sola A, Golombek S, Montes Bueno MT, et al. Safe oxygen
saturation targeting and monitoring in preterm infants: can we
avoid hypoxia and hyperoxia? Acta Paediatr. 2014;103:164–180
95. Sola A. Oxygen saturation in the newborn and the importance of
avoiding hyperoxia-induced damage. Neoreviews. 2015;16:e393–e405
96. Dargaville P Respiratory support in meconium aspiration
syndrome: a practical guide. Int J Pediatr. 2012;2012:965159.
97. Wiswell TE, Bent RC. Meconium staining and the meconium
aspiration syndrome: unresolved issues. Pediatr Clin North Am.
1993;40(5):955–981
98. Singh BS, Clark RH, Powers RJ, Spitzer AR. Meconium aspiration
syndrome remains a significant problem in the NICU: outcomes
and treatment patterns in term neonates admitted for intensive
care during a ten-year period. J Perinatol. 2009;29(7):497–503
99. Wiswell TE, Gannon CM, Jacob J, et al. Delivery room
management of the apparently vigorous meconium-stained
neonate: results of the multicenter, international collaborative trial.
Pediatrics. 2000;105(1 pt 1):1–7
100. Woodgate PG, Davies WP. Permissive hypercapnia for the
prevention of morbidity and mortality in mechanically ventilated
newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2001;:
CD002061
101. Guidry CA, Hranjec T, Rodgers BM, Kane B, McGahren ED.
Permissive hypercapnia in the management of congenital
diaphragmatic hernia: our institutional experience. J Am Coll Surg.
2012;214(4):640–645, 647.e1, discussion 646–647
102. van den Hout L, Tibboel D, Vijfhuize S, te Beest H, Hop W, Reiss I;
CDH-EURO Consortium. The VICI-trial: high frequency
oscillation versus conventional mechanical ventilation in
newborns with congenital diaphragmatic hernia: an
international multicentre randomized controlled trial. BMC
Pediatr. 2011;11:98
103. Steinhorn RH. Therapeutic approaches using nitric oxide in
infants and children. Free Radic Biol Med. 2011;51(5):1027–1034
104. Bhuta T, Clark RH, Henderson-Smart DJ. Rescue high frequency
oscillatory ventilation vs conventional ventilation for infants with
severe pulmonary dysfunction born at or near term. Cochrane
Database Syst Rev. 2001; (1):CD002974
105. Migliazza L, Bellan C, Alberti D, et al. Retrospective study of 111
cases of congenital diaphragmatic hernia treated with early high-
frequency oscillatory ventilation and presurgical stabilization.
J Pediatr Surg. 2007;42(9):1526–1532
106. Chowdhury O, Greenough A. Neonatal ventilatory techniques:
which are best for infants born at term? Arch Med Sci. 2011;
7(3):381–387
107. Somaschini M, Locatelli G, Salvoni L, Bellan C, Colombo A. Impact
of new treatments for respiratory failure on outcome of infants
with congenital diaphragmatic hernia. Eur J Pediatr. 1999;
158(10):780–784
108. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG, Clark RH, Bhuta T. High
frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation
for infants with severe pulmonary dysfunction born at or near
term. Cochrane Database Syst Rev. 2009;3(3):CD002974
109. Golombek SG, Fariña D, Sola A, et al; Sociedad Iberoamericana de
Neonatología. Second clinical consensus of the Ibero-American
Society of Neonatology: hemodynamic management of the
newborn. Rev Panam Salud Publica. 2011;29(4):281–302
110. Centers for Disease Control. Recommendations for occupational
safety and health standards. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
1988;37:S7–S21
111. Golombek SG, Sola A. El uso de óxido nítrico inhalado en medicina
neonatal. In: Augusto Sola - “CUIDADOS NEONATALES:
DESCUBRIENDO LA VIDA DE UN RECIÉN NACIDO
ENFERMO, 1st ed. Buenos Aires, Argentina: EDIMED-Ediciones
Médicas SRL; 2011:1055–1063
112. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al; The I-NO/PPHN
Study Group. Inhaled nitric oxide for the early treatment of
persistent pulmonary hypertension of the term newborn: a
randomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response,
multicenter study. Pediatrics. 1998;101(3 pt 1):325–334
113. Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al; Clinical Inhaled Nitric
Oxide Research Group. Low-dose nitric oxide therapy for
persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med.
2000;342(7):469–474
114. Finer N, Vohr B, Robertson C, et al. Inhaled nitric oxide and
hypoxic respiratory failure in term infants: neurodevelopmental
follow-up. Pediatr Res. 1999;45:196A
115. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide in respiratory failure in full-
term and nearly full-term newborn infants. Cochrane Database Syst
Rev. 2006;(4):CD000399.
116. Lipkin PH, Davidson D, Spivak L, Straube R, Rhines J, Chang CT.
Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent
pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric
oxide. J Pediatr. 2002;140(3):306–310
117. Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, et al. Randomized, multicenter
trial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory
ventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of the
newborn. J Pediatr. 1997;131(1 pt 1):55–62
118. Ware AM, Golombek SG. Weaning of inhaled nitric oxide: is there
a best strategy? J Pediatr Neonatal Ind Med. 2015;4(1):e040124
10.7363/040124
119. Kinsella JP, Abman SH. Controversies in the use of inhaled nitric
oxide therapy in the newborn. Clin Perinatol. 1998;25(1):203–217
120. Golombek SG, Young JN. Efficacy of inhaled nitric oxide for
hypoxic respiratory failure in term and late preterm infants by
baseline severity of illness: a pooled analysis of three clinical trials.
Clin Ther. 2010;32(5):939–948 10.1016/j.clinthera.2010.04.023
121. González A, Fabres J, D’Apremont I, et al. Randomized controlled
trial of early compared with delayed use of inhaled nitric oxide in
newborns with a moderate respiratory failure and pulmonary
hypertension. J Perinatol. 2010;30(6):420–424
122. American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and
Newborn. Use of inhaled nitric oxide in newborns. Pediatrics.
2000;106(2 pt 1):344–345
123. Farrow KN, Steinhorn RH. Phosphodiesterases: emerging
therapeutic targets for neonatal pulmonary hypertension. Handb
Exp Pharmacol. 2011;204:251–277
124. Atz AM, Wessel DL. Sildenafil ameliorates effects of inhaled nitric
oxide withdrawal. Anesthesiology. 1999;91(1):307–310
125. Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in
infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a
pilot randomized blinded study. Pediatrics. 2006;117(4):1077–1083
126. Fernandez Gonzalez N, Rodriguez Fernandez A, Jerez Rojas J,
Parrondo Garrido SM, Martinez Mengual L. [Oral sildenafil: a
promising drug for persistent neonatal pulmonary hypertension].
An pediatr. 2004;61(6):567–568
127. Garcia Martinez E, Ibarra de la Rosa I, Perez Navero JL, Tejero
Mateo I, Exposito Montes JF, Suarez de Lezo y Cruz Conde J.
[Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension]. An Pediatr
(Barc). 2003;59(1):110–113
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e343
Downloaded from

128. Karatza AA, Narang I, Rosenthal M, Bush A, Magee AG. Treatment
of primary pulmonary hypertension with oral sildenafil.
Respiration. 2004;71(2):192–194.
129. Filan PM, McDougall PN, Shekerdemian LS. Combination
pharmacotherapy for severe neonatal pulmonary hypertension.
J Paediatr Child Health. 2006;42(4):219–220
130. Sola A, Baquero H [Oral sildenafil in neonatal medicine: ’’tested in
adults also used in neonates’’]. An Pediatria. 2007;66(2):167–176
131. Shah PS, Ohlsson A. Sildenafil for pulmonary hypertension in
neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (8):CD005494
132. de Rosalmeida MC, Saraiva LD, da Graça JR, et al. Sildenafil,
a phosphodiesterase-5 inhibitor, delays gastric emptying and
gastrointestinal transit of liquid in awake rats. Dig Dis Sci.
2003;48(10):2064–2068
133. Vidavalur R, Penumathsa SV, Zhan L, Thirunavukkarasu M,
Maulik N. Sildenafil induces angiogenic response in human
coronary arteriolar endothelial cells through the expression of
thioredoxin, hemeoxygenase and vascular endothelial growth
factor. Vascul Pharmacol. 2006;45(2):91–95
134. Kehat R, Bonsall DJ, North R, Connors B. Ocular findings of
oral sildenafil use in term and near-term neonates. J AAPOS.
2010;14(2):159–162.
135. Fang AY, Guy KJ, König K. The effect of sildenafil on retinopathy
of prematurity in very preterm infants. J Perinatol. 2013;33(3):
218–221
136. Lemus-Varela ML, Sola A, Gómez-Meda BC, et al. Oral sildenafil
citrate lacks genotoxicity and cytotoxicity in a primate model:
Callithrix jacchus. J Perinatol. 2006;26(7):423–427
137. Steinhorn RH, Kinsella JP, Pierce C, et al. Intravenous sildenafil in
the treatment of neonates with persistent pulmonary
hypertension. J Pediatr. 2009;155(6):841–847.e1
138. Mukherjee A, Dombi T, Wittke B, Lalonde R. Population
pharmacokinetics of sildenafil in term neonates: evidence of rapid
maturation of metabolic clearance in the early postnatal period.
Clin Pharmacol Ther. 2009;85(1):56–63
139. Patole S, Travadi J. Sildenafil for “blue babies”. Ethics, conscience,
and science have to be balanced against limited resources. BMJ.
2002;325(7373):1174
140. Oliver J, Webb DJ. Sildenafil for “blue babies”. Such
unlicensed drug use might be justified as last resort. BMJ.
2002;325(7373):1174
141. Mohamed WA, Ismail M. A randomized, double-blind, placebo-
controlled, prospective study of bosentan for the treatment of
persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Perinatol.
2012;32(8):608–613
142. Kelly LK, Porta NF, Goodman DM, Carroll CL, Steinhorn RH.
Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary
hypertension refractory to inhaled nitric oxide. J Pediatr. 2002;
141(6):830–832
143. Nair J, Lakshminrusimha S. Update on PPHN: mechanisms and
treatment. Semin Perinatol. 2014;38(2):78–91
144. Janjindamai W, Thatrimontrichai A, Maneenil G, Chanvitan P,
Dissaneevate S. Effectiveness and safety of intravenous iloprost for
severe persistent pulmonary hypertension of the newborn. Indian
Pediatr. 2013;50(10):934–938
145. Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, et al. Efficacy and safety of
milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants
and children after corrective surgery for congenital heart disease.
Circulation. 2003;107(7):996–1002
146. McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, Freeman D, Taddio A.
Pharmacology of milrinone in neonates with persistent
pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response
to inhaled nitric oxide. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(1):74–84.
e344 NeoReviews
Downloaded from

DOI: 10.1542/neo.18-5-e327
2017;18;e327
NeoReviews
SIBEN
Sergio Golombek, Augusto Sola, Lourdes Lemus and y Miembros del Consenso de
Services
Updated Information
http://neoreviews.aappublications.org/content/18/5/e327
including high resolution figures, can be found at:
References
http://neoreviews.aappublications.org/content/18/5/e327#BIBL
This article cites 127 articles, 26 of which you can access for free at:
Subspecialty Collections
_drug_labeling_update
http://classic.neoreviews.aappublications.org/cgi/collection/pediatric
Pediatric Drug Labeling Update
following collection(s):
This article, along with others on similar topics, appears in the
Permissions Licensing
html
http://classic.neoreviews.aappublications.org/site/misc/Permissions.x
in its entirety can be found online at:
Information about reproducing this article in parts (figures, tables) or
Reprints
http://classic.neoreviews.aappublications.org/site/misc/reprints.xhtml
Information about ordering reprints can be found online:
Downloaded from

DOI: 10.1542/neo.18-5-e327
2017;18;e327
NeoReviews
SIBEN
Sergio Golombek, Augusto Sola, Lourdes Lemus and y Miembros del Consenso de
http://neoreviews.aappublications.org/content/18/5/e327
located on the World Wide Web at:
The online version of this article, along with updated information and services, is
ISSN: 1526-9906.
60007. Copyright © 2017 by the American Academy of Pediatrics. All rights reserved. Online
the American Academy of Pediatrics, 141 Northwest Point Boulevard, Elk Grove Village, Illinois,
it has been published continuously since . Neoreviews is owned, published, and trademarked by
Neoreviews is the official journal of the American Academy of Pediatrics. A monthly publication,
Downloaded from
View publication stats

HIPERTENSIÓN PULMONAR EN RN SIBEN .pdf

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

Similar a HIPERTENSIÓN PULMONAR EN RN SIBEN .pdf

Similar a HIPERTENSIÓN PULMONAR EN RN SIBEN .pdf (20)

Más de AndyGallegos8

Más de AndyGallegos8 (20)

Último

Último (20)

HIPERTENSIÓN PULMONAR EN RN SIBEN .pdf