Este documento describe las complicaciones infecciosas virales en pacientes sometidos a trasplante de células hematopoyéticas. Explica que la reconstitución inmunológica varía dependiendo del tipo de trasplante y tratamientos previos, y que es más lenta en trasplantes alogénicos, especialmente con enfermedad injerto contra huésped. También detalla los riesgos y estrategias de prevención para citomegalovirus y virus de Epstein-Barr, incluyendo tratamiento preventivo, profilaxis universal y

1. Complicaciones infecciosas de origen
viral en pacientes sometidos a
transplante de células hematopoyéticas
Graciela M. Guerrini
Servicio de Infectologia
HIGA Prof. Dr. R. Rossi
23 de noviembre de 2012

2. Reconstitución inmunológica
en TCH
 Varía de acuerdo al tipo de transplante,
infecciones intercurrentes, edad y tratamientos
previos de la enfermedad de base
 Se recapitula el desarrollo de la inmunidad

3. Reconstitución inmunológica
en TCH autólogas
• El número de fagocitos, linfocitos y células B se
recupera ≅ a los 30 días
• La función de la inmunidad celular comienza a
recuperarse a los 3 meses
• Los tiempos se acortan y existe una mejor
respuesta a inmunizaciones
• La enfermedad de base y su tratamiento influyen
sobre los tiempos de este proceso

4. Reconstitución inmunológica en
TCH alogénicas
 No hay una transferencia sostenida de inmunidad B y T
proveniente del donante
 Se produce una reducción de la función del timo
 Luego de la normalización del número de fagos, persisten
alteraciones cualitativas
 La recuperación de las inmunoglobulinas lleva una
secuencia similar a la que se observa en la infancia
(IgG 8 m, IgM 9-12m, IgA 2-3 años)
 A partir de los 3 - 6 meses comienza la normalización de la
inmunidad celular
 Las funciones inmunes se normalizan en 12 meses en
ausencia de EICH

5. Reconstitución Inmunológica
con EICH
• El desarrollo de EICH agudo y crónico y su tratamiento
tienen un fuerte impacto en el balance del estado neto
de inmunosupresión post -TCH
• Es mas lenta tanto para la inmunidad humoral como
celular
• Predominio de actividad T supresora
• Disminución de actividad T helper
– Disminución de síntesis de inmunoglobulina G hasta 2 años
– Disminución de Ig A secretoria
• La persistencia de CD4 < 200 implica la necesidad de
continuar con las profilaxis antimicrobianas y
seguimiento de la reactivación de citomegalovirus

6. Inmunosupresión e infección en el
TCH
 Las complicaciones infecciosas post-TCH
ocurren en un perfil único predecible
cronológicamente
 En TCH alogenicas, el factor más importante
determinante de la incidencia, momento y
severidad de la infección es el grado de
compatibilidad HLA entre el receptor y el
donante

9. Inmunosupresión e infección
en el TCH
TCH singéneico y autólogo riesgo menor
en severidad
y
TCH alogénico con donante duración
familiar HLA compatible de
células progenitoras
TCH alogénico con donante riesgo mayor
no relacionado, cordón, en severidad y
mismatch duración

10. Cómo mejorar este panorama?
 Inmunizaciones
 Control de infecciones
 Inmunomodulación
 Profilaxis antimicrobiana
 Terapia preventiva
 Inmunoterapia adoptiva
 Transfusión de granulocitos

13. CMV y TCPH
 Junto con la enfermedad injerto versus huésped (EICH)
es responsable de aproximadamente 2/3 de todas las
muertes post-TCPH, estando ambas complicaciones
entrelazadas en su génesis
 Es una causa importante de prolongación de internación
y aumento de los costos
 Si bien ocurre reactivación en 50 a 80 % de los TCHP,
la enfermedad y la mortalidad en los primeros 3 meses
se ha reducido significativamente en las últimas
décadas

14. Riesgo de infección y enfermedad por
CMV en receptores de TCPH
El riesgo de enfermedad es mayor en el TCPH alogénicas que en
autólogas, independientemente del riesgo de infección
Los pacientes con factores que alteran la respuesta inmunitaria
específica hacia CMV tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad
El estado neto de inmunosupresión posterior al TCH condiciona el
ritmo de replicación viral
El riesgo de enfermedad se correlaciona fuertemente con el nivel de
carga viral de CMV y su tasa de incremento temporal
La infección con múltiples genotipos (gB), posiblemente se vincula con
mayor carga viral

15. Incidencia de enfermedad
en la etapa antiviral
La incidencia historica de enfermedad en el paciente seropositivo
era del 20 a 35 %, habiendo disminuído actualmente en los
primeros 100 días post transplante a < 5%
El paciente seropositivo tiene el mayor riesgo de mortalidad
relacionada a TCH
La seropositividad del D y R se ha reportado como un factor de
riesgo para el retraso de la reconstitución inmune CMV especifica,
reactivaciones repetidas, ocurrencia de enfermedad tardia y
desarrollo de enfermedad CMV
Ljungman P.Hematol Oncol Clin North Am. 2011; 25(1): 151–169
Moins-Teisserenc H.Journal of Infectious Diseases.2008;198(6):818-826

17. Factores de riesgo para enfermedad
por CMV en TCPH alogénicas
 Depleción de células T del inóculo
 Donante no relacionado, cordón
 Antígeno de histocompatibilidad no idéntico (una o más
diferencias en HLA A, B, C, DRB1, Ag o alélica)
 Altas dosis de corticoides (> 1 mg/kg)
 Tratamiento con alemtuzumab y análogos de purina
 Enfermedad por CMV previa al TCH
Bone Marrow Transplant. 2010 Mar;45(3):534-42
Considerar profilaxis universal

18. Incidencia de infección y enfermedad por
CMV en TCPH autólogas
 El menor riesgo de enfermedad CMV estaría
relacionado con una reconstitución más eficiente de
la inmunidad
 Los pacientes que presentan los mismos factores de
riesgo que en TCPH alogenicas, deben seguir la
estrategia de tratamiento preventivo temprano hasta
el dia +60

19. Estrategias de prevención
Prevención de infección primaria
Prevención de enfermedad y
recurrencia de enfermedad

20. Prevención de infección primaria
 Determinación de presencia de IgG anti CMV
en receptores y donantes
 Los receptores CMV (-) deberian evitar
conductas o situaciones que incrementen el
riesgo de primoinfección por la vía oral o
sexual

21. Prevención de infección
primaria en TCPH
 Los receptores CMV (-) deben recibir, en la medida de lo posible, CPH
de donantes CMV (-)
 En el TCPH alogénico, los receptores CMV (-) con donantes CMV (-) y
autólogos de riesgo deben recibir solamente hemoderivados CMV (-) o
pobres en leucocitos (< 5x106 leucocitos residuales/unidad)
 En receptor CMV (-) y donante CMV (+) y TCPH autologas, el uso de
hemoderivados seronegativos o deplecionados de leucocitos podría
ser beneficioso, en particular en los pacientes con alto riesgo de
enfermedad por CMV
ECIL-4.2011

22. Prevención de enfermedad y
recurrencia de la enfermedad
 Las dos estrategias para los receptores de TCPH
alogénicas son el tratamiento preventivo y la
profilaxis general
En la selección de la estrategia, cada centro deberá evaluar los riesgos y
los beneficios de cada una, la condición de cada paciente, y la
capacidad y el soporte que puede brindar el laboratorio virológico de la
institución

23. Tratamiento preventivo
 Restringe el uso de antivirales a aquellos pacientes con
evidencia de infección por CMV post-TCH
 Requiere pruebas de laboratorio sensibles, rápidas y
específicas
 Los receptores de TCPH alogénicas deben ser estudiados
semanalmente desde el día +10 hasta al menos el día +100
(AIII)
 La monitorización debe continuarse mas allá del día +100 en
los pacientes que presentan factores de riesgo para desarrollo
de enfermedad por CMV tardía: EICH grave, reactivación
CMV previa, TCPH de donante no relacionado o HLA no
idéntico, y en TCH no mieloablativos (BI)
Boeckh M. Blood 2009;113:5711-5719
Boeckh M. Bone Marrow Transplant 2008;41:S46
Tomblyn M. Bone Marrow Transplantation 2009;44,453–455
ECIL- 4. 2011
Bone Marrow Transplantation 2008;41, 873–879

24. Regímenes de tratamiento preventivo
 Tratamiento de inducción: por 7-14 días
 Ganciclovir
 Foscarnet
 Valganciclovir
 Tratamiento de mantenimiento: hasta no detección
o día +100
 Ganciclovir
 Foscarnet
 Valganciclovir

25. Duración del tratamiento preventivo
de mantenimiento
El índice de recaída luego de la suspensión del mantenimiento se
estima en 30-50%, especialmente si se
utilizan pautas cortas
Ante una recaída posterior al mantenimiento, los pacientes
habitualmente son re-tratados de igual manera por otras dos
semanas. Considerar la posibilidad de resistencia viral

26. Profilaxis general
 Se administra profilaxis durante el período
de mayor riesgo
 Mayor efectividad
 Mayor toxicidad y costo
 Alta tasa de sobretratamiento (±70%)
 Mayor impacto negativo en la
reconstitución inmunitaria frente al CMV

27. Enfermedad tardía por CMV
 Ocurre en 4 a 15 % de los pacientes
seropositivos, generalmente entre el 4° a 12°
mes post a TCH
 Necesidad de > 4 semanas de tratamiento
preventivo para negativizar el CMV DNA de
sangre
 La prevención de la enfermedad tardía tiene
ciertas dificultades operativas

28. Drogas disponibles
 Ganciclovir
 Foscarnet
 Valganciclovir
 Cidofovir
 Aciclovir
 Valaciclovir

29. Respuesta al tratamiento antiviral
 La resistencia a drogas debe sospecharse en aquellos
pacientes con carga viral en aumento por mas de 2 semanas
 Luego del comienzo del tratamiento preventivo en un tercio
de los pacientes hay un aumento de la carga viral debido a
la IS subyacente

30. Resistencia a ganciclovir
 La resistencia antiviral puede manifestarse por una carga viral en
aumento o por enfermedad
 Es aconsejable la genotipificacion para orientar el cambio de
tratamiento, controlandolo por carga viral
 En la mayoria de los casos se resuelve rotando el esquema de
tratamientro a foscarnet o adicionandolo al ganciclovir
 Ante la falta de respuesta, deben buscarse otras drogas alternativas
que aun no cuentan con datos suficientes
Nichols et al. Blood. 2001;97:867-874
Ljunjman et al.Haematologica. 2006; 91(1):526-533
Marcos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29 S6:24-7

31. Drogas en evaluación
 Maribavir
 Leflunomide
 Formivirsen
 Artesunato
 Cyclopropavir
 CMX001

33. Tratamiento de la enfermedad
 Neumonía:
Ganciclovir o Foscarnet IV + IGIV
 Aparato Digestivo:
Ganciclovir o Foscarnet IV
 Encefalitis:
Ganciclovir + Foscarnet IV
Alexander et al. Pharmacotherapy:2010;30(6):554-61
Whitley R.Clin Infect Dis 2008;47(3): 303-327
Ferhat A.Journal of NeuroVirology 2010;16: 174–178

34. Uso de Inmunoglobulina IV para la
prevención de enfemedad por CMV
No se recomienda el uso de IgIV para la
prevención de enfermedad por CMV en los
receptores de TCH (EIII)
Biol Blood Marrow Transplant. 2009. 15:1143-1238
Ann Intern Med. 2003. 1;139(1):8-18
Cochrane Database Syst Rev 2008. 8;(4)

35. Futuro
 Inmunoterapia adoptiva
 Vacunación con células dendríticas
 Métodos para evaluar en el paciente individual su estado de
inmunidad específica frente a CMV
 En evaluación actual: CMX-001, AIC246, vacunas basadas en
plásmidos, glicoproteinas y DNA
ECIL-4. 2011
Vaccine. 2012;S026:4-41
Perales, M.Biology of Blood and Marrow Transplantation 2012;18(11):1617-1619Peggs
KS.Clin Infect Dis 2011;52(1): 49-57
ICHS Meeting 2012

36. Sindromes clínicos asociados a
virus de Epstein Barr
Reactivación: 28-54 %
Incidencia de enfermedad: 0-12 %
Enfermedad linfoproliferativa post-TCH
Hepatitis
Encefalitis y mielitis
Neumonitis
ECIL-4 2011

37. Factores de riesgo para desarrollar
enfermedad linfoproliferativa asociada a VEB
Mayores
Mismatch/no relacionado
Depleción celular T (ej: uso de GAT)
Hacer
Disparidad serológica
TCH de cordon
vigilancia
semanal
Menores Cuantitativa
Infección primaria hasta +100
EICH crónico
Esplenectomía

38. Tratamiento
Terapia preventiva
Rituximab 375 mg/m2 en 1-2 dosis
Reduccion de inmunosupresion
Debe reducir 1 log a la semana
Tratamiento de ELP
Primera linea: Rituximab + reduccion de IS
Segunda linea: quimioterapia, inmunoterapia adoptiva
Tercera linea: DLI

39. Enfermedades asociadas a
adenovirus
Incidencia 3-47 %
Mortalidad 10-80 %
Fiebre, enfermedad diseminada
Enteritis
Nefritis
Cistitis
Hepatitis
Encefalitis
Retinitis
 Fallo multiorgánico
Iwona Bil-Lula. Arch Virol (2010) 155:2007–2015

40. Factores de riesgo
 TCH haploidéntico, cordón,
Hacer
 no relacionado vigilancia
 EICH III/IV semanal
cuantitativa
 Uso de alentuzumab, GAT hasta +100
Iniciar tratamiento preventivo
con cidofovir

41. Virus herpes 6 humano
Reactivacion: 56 %
Incidencia de enfermedad:1-2 %
Factores de riesgo: TCH cordon, mismatch
Dificil establecer reactivacion o presencia de virus
integrado
Diagnostico y seguimiento: CV cuantitativa
Brian Betts. Biol Blood Marrow Transplant 17:1546-1568, 2011

42. Virus herpes 6 humano
Incidencia de reactivacion elevada
Efectos directos
Fiebre
Rash
Trombocitopenia, anemia, supresion de medula osea
GI: Hepatitis, gastroenteritis, colitis
SNC: Encefalitis, disfuncion neurocognitiva, epilepsia temporal
Retinitis
Neumonitis
Efectos indirectos
Retraso de injerto
EICH
Microangiopatia trombotica
Sindrome de hipersensibilidad inducido por drogas
Mayor incidencia y severidad de IO

43. Seguimiento y tratamiento
 Idealmente estudiar al D y R
 Seguimiento con PCR cuantitativa en sangre y eventualmente en
biopsia de tejido
 Opciones terapeuticas: ganciclovir, foscarnet, combinacion de ambos,
cidofovir

44. Virus BK
 En TCH es causa principal de cistitis hemorrágica tardía. En menor
medida: Adenovirus, CMV
 En pacientes sintomáticos:
 Citologia (Decoy cells)
 PCR cuantitativo en sangre y orina
 No tiene impacto sobre la función del órgano trasplantado como
ocurre en riñón, pero si una elevada morbilidad
 Las alternativas de tratamiento son la hidratación, reducción de la
inmunosupresión, leflunomida, cidofovir e instilación local e
prostaglandinas

45. Virus respiratorios de la
comunidad
 Incidencia 20 a 68 %
 Las infecciones respiratorias altas pueden progresar a neumonía
en un 35% de los casos y es frecuente la asociación con otros
copatógenos
 Mortalidad: 15 a 30 %
 El test de amplificacion de acidos nucleicos (NAT) y la deteccion de
antígenos por IF o ELISA son los metodos de diagnostico
realizados por hisopado nasofaringeo en la presentación del TRS y
el BAL en TRI
 La FDA ha aprobado en el 2008 la primer PCR multiplex
Boeckh M.British Journal of Haematology 2008; 143:455-467
Renaud,MS. Curr Opin Infect Dis 2011 August ; 24(4): 333–343
Weigt SS, Semin Respir Crit Care Med 2011; 32:471–93
Kuypers J.Transpl Infect Dis 2009;11:298–303

46. Virus de la influenza
 Se sugiere que en la influenza H1N1, la incidencia de neumonía es
mayor comparada con la influenza estacional
 El tratamiento del paciente OH y TCH debe realizarse en dosis y
duración doble a la del huésped inmunocompetente
 Vacunar con vacuna trivalente inactivada a los candidatos a TCH,
receptores de TCH, familiares o contactos estrechos y trabajadores
de la salud antes de la estación de influenza
 Se recomienda una dosis anual de vacuna trivalente inactivada a
partir de los 6 meses post-TCH o a los 4 meses en caso de brote

47. Virus sincitial respiratorio
 La ITR en pacientes OH y TCH siguen a la
actividad viral en la comunidad, reflejando la
transmission en la comunidad, hogar o institucion
 Incidencia: 1 a 12 %
 Progresion a ITRI: 38 % (0–68%)
 Mortalidad: 32 % (0–70%)
 La infección en los 100 dias post TCH
alogenicas se ha asociado con alteraciones
espirometricas al año

48. Virus sincitial respiratorio
Riesgo de progresión a ITRI (20-68 %):
Linfopenia < 200 uL (Nichols et al. 2001; Ljungman et al. 2001)
Edad avanzada
Donante no relacionado, mismatch (McCarthy et al. 1999; Nichols et al. 2001)
TCH Alogenicas <1 mes (Whimbey et al. 1996)
Neutropenia <500/L (Whimbey et al. 1997)
Ausencia de tratamiento con ribavirina aersolizada + IVIG
Riesgo de mortalidad (17-70 %):
Ausencia de injerto luego de TCH y TCH < 1 mes
Linfopenia <200/uL (Khanna et al. 2008, Schiffer et al. 2009)
Edad >65 años
Inmunodeficiencia severa

49. Tratamiento
1.Como?
 Rivabirina: aerozolizada (BII) o sistémica (CIII)
+
 Inmunomodulador: IGIV?,Ac.monoclonales?,corticoides?,todos?
2.A quienes?
TCH y LA con ITRI
TCH y LA con factores de riesgo para progresión a ITRI
o muerte
Hynicka LM.Ann Pharmacother 2012; 46:558–66
ECIL-4
Ison MG. Curr Opin Oncol 2009;21:171–6

50. Virus humano painfluenza 1,2,3,4
Incidencia: 2 a 7 %
El cuadro respiratorio alto puede provocar obstruccion residual de la
via aerea (40 %) y progresar a compromiso de vias aereas inferiores
(13-37 %) con una mortalidad del 10-30 %
La infeccion temprana se relaciona con mayor mortalidad (21%) frente
a la ocurrida tardiamente (5%)
Factores de riesgo para progresion a ITRI: corticoides a altas dosis,
neutropenia, linfopenia, infeccion temprana, coinfecciones, APACHE II
elevado
Podria utilizarse ribavirina + IGIV en presencia de factores de riesgo o
diagnostico de ITRI en TCH (BIII)

51. Casos de IRVHPI según incidencia estacional
Ustun C.Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18:1580–8.

52. Metapneumovirus humano
 Incidencia del 5 a 9 %
 Habitualmente se encuentra asociado a otro copatogeno
 La presentación clinica es similar a VSR
 Tiene baja tasa de progresión a ITRI, pero para su
diagnostico es preferible el BAL
Machado et al. 2008 BBMT 14: 1348
Williams et al., 2005 JID 192:1061
Martino et al., 2005 BBMT 11:781-96
Campbell et al. 2010 JID 201:14114
Debur et al. 2010 TID 12. 173

53. Otros virus respiratorios
 Rinovirus, enterovirus, coronavirus, poliomavirus, bocavirus
tienen progresión a ITRI alrededor del 15 %
 No se estudian sistematicamente ante cuadros de ITR

54. Prevención de IVTRAC:ECIL-4. CID 2012
 Higiene personal de pacientes y contactos (AII)
 Evitar contacto de pacientes OH y TCH con personas cursando ITR
(AII)
 Evitar el contacto de niños con los pacientes y su circulación en el
área de internación (BII)
 Los visitantes y trabajadores de la salud con ITR no deben contactar
pacientes ni circular en áreas de internación (AII)
 Aplicar medidas de control de infecciones en los pacientes OH y TCH
que cursan ITR (AII)
 Los pacientes ambulatorios con ITR deben ser atendidos aplicando las
medidas de CI para evitar la transmisión a otros pacientes (AII)
 Podria administrarse IVIG en pacientes leucemicos y TCH con IgG <
400 mg/ml (CIII)

55. Muchas gracias!