1. EFICACIA Y SEGURIDAD DEL
TENOFOVIR EN EL VHB
Dulce Guerra Estévez

2. Epidemiología y carga de la enfermedad en la
salud pública
La OMS estima en 2.000 millones el número de personas infectadas por el
VHB en el mundo.
España tradicionalmente se ha clasificado entre los países de endemicidad
intermedia (prevalencia de HBsAg entre el 2 y el 7% de la población general).
Vacuna (1990)
Donaciones controladas
Cribado de gestantes
Actividades preventivas:
-Consumo de drogas
-Relaciones sexuales
-Tatuajes y piercing
Inmigración
Distribución geográfica de la prevalencia de la hepatitis B en 2005:
Alta: prevalencia superior a 8%
Intermedio: entre 2 y 7%
Baja: inferior a 2%

3. Virus de la hepatitis B

4. Virus de la Hepatitis B
( Hepadnavirus)
Genoma viral: formado por 2 hebras circulares de ADN, una completa y
otra incompleta. Dentro del genoma se distinguen 4 fragmentos:
– Gen S: codifica las proteínas de la envoltura ( AgHBs)
– Gen C: codifica la proteína de la nucleocápside (AgHBc) y la proteína e
(AgHBe)
– Gen P: codifica la dna polimerasa del virus, implicada en los mecanismos de
TI del VHB.
– Gen X: sintetiza la proteína AgHBx, que tiene la función de activar la
transcripción
Período de incubación largo ( 3 meses aprox.)
Se ha aislado en cualquier líquido orgánico (mucho más resistente que
el VIH)
8 genotipos virales ( A- H): el más frecuente en España es el genotipo D

5. Diagnóstico serológico
SUPERFICIE:
– HBsAg: 1º en aparecer. Indica infección actual. Es el Ag presente en la
vacuna.
– Ac anti HBs: Indica “curación”. También positivos en personas
vacunadas.
CORE:
– HBcAg: presente en el núcleo de los hepatocitos, no en suero (no
detectable!!!)
– Ac anti HBc: 1º en aparecer. Indica que el paciente ha tenido contacto
con el virus (IgM+ / IgG+)
E:
– HBeAg: asociado a la DNA polimerasa vírica. Indica replicación activa y
alta infectividad.
– Ac anti HBe: Indican infección no activa ( baja contagiosidad)

8. • La progresión a cirrosis es más frecuente en
pacientes HBeAg – (8- 10%) que en HBeAg +
(2- 5%)
• La replicación viral es el principal factor
predictor de progresión a cirrosis.
• Los pacientes con niveles de ADN-VHB <
2000 UI/ml tienen escaso riesgo de desarrollar
cirrosis.
• En pacientes con cirrosis compensada la
supervivencia a los 5 años es 80-86% frente a
14-35% en pacientes con cirrosis
descompensada.
• En todos los pacientes con infección crónica
por el VHB existe riesgo de desarrollo de CHC,
pero la existencia de cirrosis aumenta dicho
riesgo con una incidencia anual de 2-5%. Un
nivel de ADN-VHB superior a 2000 UI/ml
incrementa el riesgo de CHC.

9. Objetivos del tratamiento
El objetivo ideal es la pérdida persistente de HBsAg con o sin aparición de
anti-HBs. Ello comporta la remisión de la actividad de la enfermedad y mejora el
pronóstico a largo plazo.
En pacientes HBeAg positivo la seroconversión persistente a anti-HBe es un
objetivo satisfactorio.
En pacientes HBeAg positivo en los que no se consigue la seroconversión y en
los HBeAg negativo el objetivo es mantener niveles indetectables de ADN-VHB.

10. Indicaciones de tratamiento
1. Valores de ALT.
2. Niveles de ADN-VHB.
3. Lesión hepática valorada por biopsia hepática y/o elastometría.
- En pacientes con valores ALT normales y niveles de ADN-VHB > 2000 U/ml, la
intensidad de la lesión determinará la indicación de tratamiento.
- En pacientes con lesión hepática leve, el seguimiento es obligatorio y se puede
considerar el tratamiento.
- En pacientes con cirrosis:
- Compensada: se puede considerar el tratamiento si el ADN es detectable pero
inferior a 2000 U/ ml.
- Descompensada: es necesario un tratamiento antirretroviral que asegure una rápida
supresión de la replicación viral y deben ser tratados independientemente de los
valores de ADN-VHB y de ALT.
El tratamiento está indicado si los valores de ALT están elevados,
los valores de ADN- VHB son superiores a 2000 U/ ml y existe al menos
actividad necroinflamatoria y /o fibrosis moderadas.

11. Tratamiento del VHB
Tratamiento largo:
– Resistencias
– Seguridad a largo plazo
Alta barrera genética
Seguros
Prevenir las complicaciones
hepáticas
Pérdida de HBsAg
Seroconversión
Curación
MUTACIONES
Debemos mantener la supresión viral con la terapia oral

12. Fármacos disponibles
Interferón alfa
Peginterferón alfa-2ª
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecavir
Telbivudina
Tenofovir disoproxil fumarato
No recomendados en pacientes con
descompensación o inmunosuprimidos
Rápidas resistencias debido a las
mutaciones en la TI del VHB

13. Interferones
Agentes inmunoestimulantes/Citoquinas.
Los interferones reaccionan con receptores en la membrana celular pero el efecto ocurre en el
núcleo. Inducen, la expresión de determinados genes (con la correspondiente síntesis de
proteínas) y la represión de otros.
Se han identificado más de 30 proteínas inducidas por interferones.
Los efectos son:
– Producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación.
– Inhibición de la expresión genética.
– Depleción de metabolitos esenciales.
– Modulación del sistema inmunitario mediado por células.
– Acción citotóxica.

14. INTERFERONES
La forma pegilada de IFN alfa-2a (PEG-IFN alfa-2a) ha sustituido a la convencional
por la mayor comodidad de administración (una vez por semana) y mayor eficacia. El
PEG-IFN alfa-2a es superior a la lamivudina en pacientes HBeAg positivo y HBeAg
negativo.
VENTAJAS: duración finita de su administración, ausencia de resistencias y mayor
posibilidad de pérdida de HBsAg.
INCONVENIENTES: utilización por vía SC y frecuentes efectos secundarios, que
obligan a reducir la dosis en aproximadamente el 25% de los pacientes y a
interrumpir el tratamiento de forma precoz en el 5%.
CONTRAINDICACIONES: pacientes con enfermedades neurológicas o psiquiátricas
graves, enfermedades autoinmunes o citopenias, pacientes con cirrosis hepática
descompensada
PRECAUCIÓN: en pacientes con cirrosis compensada por el riesgo de aparición de
brotes de necroinflamación hepática durante el tratamiento.

15. Duración del tratamiento
En pacientes HBeAg positivo tratados con PEG-IFN, estudios recientes
señalan que la cuantificación del HBsAg a las 12 semanas de tratamiento
puede ser útil para identificar precozmente a aquellos que no van a
obtener respuesta evitando completar el tratamiento. Sin embargo, son
necesarios más estudios para definir mejor esta regla de interrupción
precoz.
En pacientes HBeAg negativo tratados con PEG-IFN, a las 12 semanas
se puede suspender el tratamiento si el nivel de HBsAg no desciende y el
descenso del nivel de ADN-VHB es inferior a 2 log10 U/ml, ya que la
probabilidad de respuesta es muy baja.

16. Análogos de nucleós(t)ido
Tienen la capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de
ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena, al incorporarlos la
transcriptasa inversa como un eslabón en la cadena de ADN en formación, y ser
incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del
ADN viral a la dotación genética de la célula infectada y por tanto, la capacidad
para sintetizar nuevas cadenas de ADN viral a través de la maquinaria celular.

17. LAMIVUDINA
Análogo de nucleósido que se administra por vía oral a la dosis de 100 mg/día.
INCONVENIENTE: elevada frecuencia de aparición de variantes resistentes,
que aumenta con la prolongación del tratamiento desde el 15-20% al año hasta
el 80% a los 5 años.
Se ha comparado con telbivudina y con entecavir, demostrando una menor
eficacia y mayor tasa de resistencias, por lo que no debe considerarse como
fármaco de primera línea en el tratamiento de la hepatitis crónica HBeAg
positivo y HBeAg negativo.

18. ADEFOVIR
Análogo de nucleótido que se administra por vía oral a la dosis de 10 mg/día.
LIMITACIÓN: riesgo de toxicidad renal que es dependiente de la dosis.
Potencia inferior y tasa de resistencias mayor que las de entecavir y tenofovir,
y un riesgo más elevado de nefrotoxicidad, por lo que no puede considerarse
como fármaco de primera línea en el tratamiento de la hepatitis crónica HBeAg
positivo y HBeAg negativo.

19. TELBIVUDINA
Análogo de nucleósido que se administra por vía oral a la dosis de 600 mg/día.
Se ha descrito la aparición de miopatía en muy raras ocasiones.
Se ha comparado con LAM y con ADV y ha demostrado una eficacia mayor pero
con un riesgo apreciable de resistencias, sobre todo en pacientes con carga viral
basal elevada y ADN-VHB detectable a las 24 semanas de tratamiento.
Aunque la TVD no se ha comparado con entecavir ni tenofovir, su baja barrera
genética no conseja su uso como fármaco de primera línea en el tratamiento de la
hepatitis crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo.

20. ENTECAVIR
Ciclopentano que se administra por vía oral a la dosis de 0,5 mg/día ( 1 mg/día en
pacientes con resistencia a lamivudina)
La prolongación del tratamiento con ETV aumenta la respuesta virológica (ADN-
VHB indetectable en el 74% de los pacientes HBeAg positivo a los 2 años y en el
95% de los pacientes HBeAg negativo a los 3 años) y la seroconversión anti-HBe,
con un riesgo de desarrollo de resistencias muy bajo: la probabilidad acumulada
después de 6 años de tratamiento en pacientes no tratados previamente fue de
1,2%. Por el contrario, la aparición de resistencias es frecuente en pacientes
tratados previamente con LAM.
El tratamiento a largo plazo con ETV es capaz de revertir la fibrosis incluso en
pacientes con cirrosis.

21. TENOFOVIR DISOPROPIL FUMARATO
Es la sal fumarato del profármaco tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un
análogo de nucleósido monofosfato. Posteriormente, tenofovir se transforma en el
metabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por
enzimas celulares expresadas de forma constitutiva.
El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB,
al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se
incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena.

22. Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
AEMyPS y EMEA: Abril 2008
Infección por VIH-1: Tenofovir está indicado en combinación con otros
fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos mayores de 18 años
infectados por el VIH-1.
Infección por hepatitis B: Tratamiento de la Hepatitis B crónica en adultos
con enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral
activa, con niveles plasmáticos de ALT elevados de forma continuada y
evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.

23. POSOLOGÍA
Adultos: La dosis recomendada para el tratamiento de la hepatitis B
crónica es de 245 mg (un comprimido), administrado una vez al día por
vía oral, acompañado de alimentos. No se conoce la duración óptima del
tratamiento. Puede considerarse la interrupción del tratamiento en los
siguientes casos:
En pacientes HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse
al menos durante 6-12 meses después de que se confirme la seroconversión
de HBe o hasta la seroconversión de HBs o si se produce una pérdida de
eficacia. Los niveles de ALT y de DNA del VHB en suero deben medirse
regularmente tras la interrupción del tratamiento para detectar cualquier
recaída virológica posterior.
En pacientes HBeAg negativo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse
al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de
pérdida de eficacia. Cuando el tratamiento se prolongue durante más de 2
años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que continuar
con la terapia seleccionada es adecuada para el paciente.

24. INSUFICIENCIA RENAL
Tenofovir se elimina por excreción renal por lo que la exposición al mismo
aumenta en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia
renal, sólo debe utilizarse si se considera que los beneficios potenciales del
tratamiento superan a los riesgos. Se deberá ajustar el intervalo de dosis en
pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min de la siguiente forma:
Aclaramiento de creatinina Dosis
IR leve (50-80 mL/min) 245 mg una vez al día
IR moderada (30-49 mL/min) 245 mg una vez cada 48h
IR grave sin hemodiálisis* (<30 mL/min) 245 mg una vez cada 72-96h
IR grave en hemodiálisis*(<30 mL/min) 245 mg cada 7 días tras hemodiálisis
En pacientes con IR grave, no se recomienda el uso.

25. Ajuste de dosis según el aclaramiento
de creatinina

26. Embarazo
Ni el IFN ni los antivirales orales poseen el registro para su uso durante el embarazo → evaluar
cuidadosamente la indicación de tratamiento.
TVD y TDF → categoría B → existen datos preclínicos de seguridad e información limitada en
humanos
ETV, LAM y ADV → categoría C → sin información concluyente de seguridad en modelos
animales y seres humanos.
Si la paciente desea quedarse embarazada en un corto espacio de tiempo, en la mayoría
de los casos se debe esperar hasta después del parto para iniciar el tratamiento antiviral con
análogos de nucleós(t)ido.
Ante un embarazo en una paciente en tratamiento antiviral con análogos, la actitud más
prudente parece la de interrumpirlo al menos durante el primer trimestre y efectuar un
seguimiento estrecho en las semanas posteriores.
En todos los recién nacidos está indicada la inmunoprofilaxis activa y pasiva con vacuna y
gammaglobulina específica, respectivamente. Datos recientes, sin embargo, apoyan el uso
concomitante de análogos de categoría B (TVD y TDF) a partir de la semana 26-28 de
gestación para prevenir la transmisión, especialmente en pacientes con valores elevados de
carga viral (106-107 U/ml).
Debemos abordar 2 problemas:
- Enfermedad de la gestante
- Prevención de la transmisión al RN
( riesgo del 90%)
La decisión de tratamiento debe contemplar :
gravedad de la enfermedad y riesgo de transmisión perinatal

28. Resistencias

29. Rebote virológico
Resistencia a LAM → TDF
Resistencia a TVD → TVD + TDF
Resistencia a ADV → TDF + análogo de nucleósido
sin resistencia cruzada.
Resistencia a ETV → ETV + TDF
Resistencia a múltiples tratamientos → ETV + TDF

30. FÁRMACOS DE 1ª LÍNEA Y PAUTAS
DE TRATAMIENTO
PEG-IFN alfa-2a: la dosis recomendada es de 180 g/semana y la duración de
48 semanas.
ETV: la dosis recomendada es de 0,5 mg/día que debe ajustarse en pacientes
con insuficiencia renal. En los pacientes HBeAg positivo el tratamiento se debe
mantener durante un año después de confirmar la seroconversión, de forma
indefinida en caso de que esta no se produzca o hasta la pérdida del HBsAg.
En los pacientes HBeAg negativo, el tratamiento se debe mantener de forma
indefinida o hasta la pérdida de HBsAg.
TDF: la dosis recomendada es de 300 mg/día, que debe ajustarse en
pacientes con insuficiencia renal. Las recomendaciones sobre la duración del
tratamiento son las mismas que para el ETV.

31. RECOMENDACIONES
PEG-IFN: pacientes HBeAg positivo, jóvenes, infectados por el genotipo A, con
valores elevados de ALT y valores de ADN-VHB moderadamente elevados.
Estos son también los pacientes que consiguen mejores respuestas con
análogos de nucleós(t)ido.
En el resto de pacientes HBeAg positivo y en los pacientes HBeAg negativo,
entecavir o tenofovir se deben considerar los fármacos de elección.

34. Tenofovir Disoproxil Fumarate versus
Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B
2 estudios en fase 3 han sido diseñados para comparar la seguridad y
eficacia del tenofovir a la dosis de 300 mg frente a adefovir a la dosis
de 10 mg, administrados una vez al día en HBeAg- y en HBeAg+.

35. Diseño del estudio
Central
Randomizado (2:1 Tenofovir: adefovir)
Los tratamientos asignados se clasificaron de acuerdo a la región geográfica
Período de seguimiento: 48 semanas (Mayo 2005-Junio 2006)
Pacientes revisados cada 4 semanas ( análisis de sangre, función renal, niveles
de HBV ADN y posibles efectos adversos)
Marcadores serológicos de hepatitis (HBeAg y HBsAg) medidos cada 12
semanas
Determinación del genotipo de la polimerasa HBV
- Al inicio
- En pacientes con > 400 copias/ml en la semana 48 o en el momento de la interrupción
del tratamiento
- En pacientes con aumentos de la carga v iral
2 biopsias hepáticas:
1ª: 6 semanas antes del screening
2ª: entre las semanas 44 y 48

36. Población en estudio
Edad: 18- 69 años
HBeAg+ ó – con hepatitis B crónica con enfermedad hepática
compensada y biopsias > 3 en la clasificación necroinflamatoria de
Knodell
Todos los pacientes estuvieron al menos 6 meses con HBeAg- antes
del screening

37. Eficacia
La eficacia en la semana 48 se mide como niveles de HBV DNA < 400
copias/ ml y mejora histológica ( menos de 2 o más puntos en la
escala necroinflamatoria de Knodell y sin aumento de la fibrosis)
También se midieron los niveles de HBV DNA y ALT a lo largo del
tratamiento y la proporción de pacientes con HBV DNA < 400
copias/ml, ALT normales, mejoría histológica, pérdida de HBeAg y
HBsAg y seroconversión, y mutaciones resistentes an la polimerasa
HBV

38. Seguridad
Evaluaron: efectos adversos, anormalidades en el laboratorio y la
necesidad de discontinuación en el estudio debido a efectos adversos
y muertes.
Los picos de ALT fueron considerados como efectos adversos graves
Más de 2 veces el valor basal y máas de 10 veces el
límite superior del rango normal, con o sin síntomas
asociados, o elevaciones fuera del rango normal del
laboratorio que sujestionen empeoramientos de la
función hepática:
-Bilirrubina > 2 mg/dl
-- Tiempo de protrombina > 2 seg.
- Albúmina sérica > 1 g
por encima de los niveles basales

39. Resistencias
Genotipo viral determinado al inicio y a la semana 48 en pacientes con
alta carga viral persistente o aumentos de la carga viral

40. Resultados
Estudio 102:
- 846 pacientes HBeAg-
- 382
- 375 en tratamiento
- 250 tenofovir
- 125 adefovir
- Suspensión antes de la 48
semanas:
- 6 ( 2%) tenofovir
- 5 por efectos adversos
- 1 pérdida de seguimiento
- 4 ( 3%) adefovir
Estudio 103:
- 603 pacientes HBeAg+
- 272
- 266 en tratamiento
- 176 tenofovir
- 90 adefovir
- Suspensión antes de la 48
semanas:
- 10 ( 6%) tenofovir
- Todos por pérdida de
seguimiento
- 5 ( 6%) adefovir

41. Resultados
Tenofovir es superior a Adefovir en cuanto a eficacia:
– Supresión viral:
80% HBeAg+
95% HBeAg-
– Al menos ¾ de los pacientes experimentaron mejoría histológica
( la misma para + que para -)
– Pérdida HBsAg mayor en tenofovir que en adefovir
En cuanto a la seguridad:
– Todos los efectos renales han sido observados en pacientes con
HIV, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa
– No se ha observado ningún efecto renal en pacientes sin
insuficiencia renal previa en las 48 semanas de seguimiento del
tratamiento.

42. Estudio GS-US-174-0102: en pacientes HBeAg negativo
Población: Pacientes adultos con hepatitis B crónica, compensada probada con
biopsia, HBeAg negativo.
Se incluyeron pacientes:
– Con tratamiento anterior con nucleósidos o interferón o pacientes naive.
– DNA-VHB> 105 c/mL.
– ALT >LSN pero <10Xlsn
– Índice necroinflamatorio de Knodell >3 e índice de fibrosis de Knodell < 4.
Se excluyeron pacientes co-infectados con VHC, VHD o VIH.
Los pacientes fueron estratificados según tratamiento previo con
lamivudina/emtricitabina y la región geográfica.
Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego (48 semanas), multicéntrico de grupos
paralelos.
Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes fueron
randomizados 2:1 a recibir tratamiento con tenofovir 300 mg (n=250) o Adefovir 10
mg (n=125)
Tipo de análisis: Randomized-and-treated (todos los pacientes randomizados y
que recibieron al menos una dosis)

44. Estudio GS-US-174-103: en pacientes HBeAg positivo
Población: Pacientes adultos con hepatitis B crónica, compensada probada con
biopsia, HBeAg positivo.
Se incluyeron pacientes:
– Naive, previamente tratados con interferón y <1% de pacientes con tratamiento previo con
nucleósidos.
– DNA-VHB> 106 c/mL
– ALT>2xULN pero <10Xuln
– Índice necroinflamatorio de Knodell > 3 e índice de fibrosis de Knodell < 4.
Se excluyeron pacientes co-infectados con VHC, VHD o VIH. Los pacientes se
estratificaron en función del valor de ALT (<4LSN o >4LSN) y la región geográfica.
Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego (48 semanas), multicéntrico de grupos
paralelos.
Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes fueron
randomizados 2:1 a recibir tratamiento con tenofovir 300 mg (n=176) o Adefovir 10
mg (n=90)
Tipo de análisis: Randomized-and-treated (incluye a todos los pacientes
randomizados y tratados)

46. Relevancia clínica de los resultados
La demostración del beneficio de tenofovir se basa en las respuestas histológica,
virológica y bioquímica principalmente en adultos naive.
Sólo una pequeña proporción de pacientes habían estado en tratamiento previo
con nucleósidos: 43 pacientes en el estudio 0102 y 8 en el estudio 0103 (49 de
ellos con lamivudina). Sólo 5 pacientes en ambos estudios tenían resistencia a
lamivudina. Estos subgrupos de pacientes son demasiado pequeños como para
establecer conclusiones.
En ambos ensayos, tenofovir fue significativamente superior a adefovir para la
variable principal de eficacia de respuesta completa. El tratamiento con tenofovir
también se asoció con una proporción significativamente mayor de pacientes con
VHB < 400 copias/mL cuando se comparó con el tratamiento con adefovir.
Con ambos tratamientos obtuvieron resultados similares con respecto a la
respuesta histológica en la semana 48, sin observarse diferencias significativas.
En la mayoría de los pacientes no se observó cambio en la escala de Knodell,
aunque podría ser debido a que los datos publicados son a las 48 semanas.
En el estudio 103 una proporción significativamente mayor de pacientes en el
grupo del tenofovir presentó un nivel normal de ALT y consiguió pérdida de
HbsAg en la semana 48.

48. Nuestra situación
Pacientes actualmente en tratamiento: 27
– Adefovir: 10 (37%)
– Tenofovir: 6 (22%)
– Lamivudina: 4 (15%)
– Entecavir: 7 (26%)
Adefovir: 372,03 €
Tenofovir: 266,95 €
-105,08 € por paciente/ mes
- 1260,96 € por paciente/ año