Este documento describe la hepatitis B crónica, incluyendo su genoma, genotipos, subtipos, distribución geográfica, mutaciones frecuentes, prevalencia mundial, modos de transmisión, historia natural, diagnóstico, pacientes con aminotransferasas normales, utilidad de marcadores serológicos y moleculares, determinación de serotipos y genotipos, biopsia hepática, índice de actividad, clasificación de Child-Pugh, agente ideal para el tratamiento y eficacia del interferón alfa

1. HEPATITIS B CRONICA

2. GENOMA DEL VIRUS B
Gen Proteína
PreS1 HBsAg – (G)
PreS2 HBsAg – (M)
S HBsAg – (P)
P Polimerasa
Core HBcAg
Pre-C HBeAg
X X

3. GENOTIPOS Y SUBTIPOS
 Genotipo se refiere a la variación nucleotídica en la secuencia
completa del genoma del virus de la hepatitis B (VHB).
 Los serotipos están relacionados a reactividad de anticuerpos
dirigidos contra secuencias diferentes del antígeno de
superficie (HBsAg).
Chu CJ., et al. Hepatology 2002; 36 (6): 1408 – 1415.

4. GENOTIPOS Y SUBTIPOS
Genotipo Subtipo Distribución Global
A adw2, ayw1 Europa del Este – EE.UU. – África Central - India
B adw2, ayw1 Japón – Taiwán – Indonesia - China
C adw2, adr, ayr Asia del Este – Taiwán – Corea – China – Japón
D ayw Polinesia – Región Mediterránea - India
E ayw África del Este
F adw, ayw América Central y América del Sur - Polinesia
G adw EE.UU. - Europa
H ayr América Central
Kidd-Ljunggren K., et al. J. Gen Virol. 2002; 83: 1267 – 1280.
Locarnini S., et al. Seminars in Liver Disease. 2003; 5 – 20.

5. DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DE LOS
GENOTIPOS
A B
A
G C
D
D
G D
E
B
A
F
C A
D
Stuyver L., et al. J. Gen Viral. 2000; 81: 67 – 74.

6. MUTACIONES FRECUENTES
Antígeno de superficie
Antígeno core
DNA polimerasa
Gen X
Región del promotor core:
• Mutación A por T en el nucleótido 1762
• Mutación G por A en el nucleótido 1764
Región pre-core:
• Mutación G por A en el nucleótido 1896 (Codón 28)
• Mutación G por A en el nucleótido 1899 (Codón 29)
Gunther S., et al. Adv Virus Res. 1995; 52: 25 – 137.

7. PREVALENCIA MUNDIAL
Prevalencia HBsAg (%)
> 8: Alta
2-7: Intermedia
Margolis HS., et al. Semin Liver Dis. 1991; 11: 84 – 92.
< 2: Baja Kew MC. Gut. 1996;38 (suppl 2):S31-S36.

8. MODOS DE TRANSMISIÓN
 Sexual
 Sanguínea
 Percutánea
 Perinatal
 Otras formas
Mc Quillan GM., et al. Am J Public Health. 1999; 89: 14 – 18.
Goldstein ST., et al. J. Infect Dis. 2002; 185: 713 – 719.

9. TRANSMISIÓN SANGUÍNEA
 Programas de donación
de sangre
 Bancos de sangre: escrutinio
para transfusión de sangre y
derivados
 Determinación de ácidos
nucleicos en los programas de
detección de sangre para
transfusión
 Costo-beneficio?
Doddy RY. NEJM 1992; 327: 419 – 421.

10. TRANSMISIÓN PERCUTÁNEA
 Compartir agujas
– Drogadicción
 Tatuajes
 Acupuntura
 Perforaciones corporales “cosméticas”
 Utensilios para el cuidado de las uñas
 Rastrillos y navajas
 Cepillos de dientes
 Juguetes
 Utensilios punzo-cortantes
Limentani AE., et al. Lancet 1979; 86 – 88.
Lettau L., et al. NEJM 1987; 317:1256 – 1261.

11. TRANSMISIÓN PERINATAL
 Transmisión intra-uterina: rara
 Al momento del parto y post-natal: habitual
– Transfusión materno-fetal en el parto
– Contacto con sangre: canal del parto
– Contacto íntimo madre-recién nacido
– La cesárea no elimina el riesgo de infección
 No hay evidencia de transmisión asociada a lactancia
Los programas de escrutinio en el embarazo y el uso de vacuna
y gamaglobulina hiperinmune contra hepatitis B han abatido la
transmisión vertical de la hepatitis B
Beasley RO., et al. Lancet 1983, 1: 1099 – 1102.

12. OTRAS FORMAS DE TRANSMISIÓN
 Medio médico
– Agujas
– Bisturíes
– Hemodiálisis
– Cirugía (médico a paciente y viceversa)
– Trasplante de órganos (HBsAg + y anti-HBc + )
– Material contaminado
– Dentista al paciente y viceversa
Oren I., et al. Ann Intern Med. 1989;110(9): 691-698.
Hutin YJF., et al. Int J Epidemiol. 1999 ;28 :782-786.

13. HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS B
Carcinoma
5 – 10%
hepatocelular
30%
Adquisición aguda crónica Cirrosis Muerte
Resolución Descompensación
23% en los primeros 5 años de la cirrosis
Torresi J.,Locarnini S. Gastroenterology 2000;118:S83-S103.
Perrillo R et al. J Hepatol 2003;39:S50-S58.

14. DIAGNOSTICO DE HEPATITIS B
ALT, AST, FA, BT/BD Ag: HBsAg, HBeAg
Bioquímica
Albúmina, PT Serología
Ac: IgM/IgG anti-HBc
Anti-HBs, Anti-HBe
TP/INR
HBV-DNA Biopsia Hepática
Virología
Genotipos Histología
Grado y Estadio

15. PACIENTES CON AMINOTRANSFERASAS
NORMALES
 La hepatitis B crónica puede cursar con aminotransferasas
normales
 La definición de “aminotransferasas normales” es un tema en
debate
 Aminotransferasas normales y enfermedad progresiva o avanzada
es una posibilidad coexistente
 No confundir aminotransferasas normales con enfermedad benigna
 El abordaje terapéutico de estos pacientes es motivo de discusión

16. PACIENTES CON AMINOTRANSFERASAS
NORMALES
100
90
80
70 ALT Normal HBeAg+
Porcentaje (%)
(183 pacientes)
60
ALT Normal HBeAg-
50 (144 pacientes)
40
ALT Elevada HBeAg+
30 (79 pacientes)
20 ALT Elevada HBeAg-
(46 pacientes)
10
0
Inflamación 2 o más Fibrosis 2 o más
Estudio de pacientes Yang LM., et al. Chinese J of Dig Dis. 2002;3:150-133.

17. HEPATITIS B AGUDA
HBeAg Anti - HBe
Tiempo de exposición
HBsAg
IgG Anti - HBc
Anti - HBs
IgM Anti - HBc
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52
Semanas después de la exposición al virus

18. HEPATITIS B CRÓNICA
HBV DNA (hígado): no integrado / integrado
HBV DNA suero:
HBeAg Anti - HBe
IgG Anti - HBc
HBsAg
IgM Anti - HBc
0 4 8 12 16 20 1 3 5 10
Semanas Años
Tiempo después de exposición

19. REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD
HBsAg
HBeAg HBeAg
Anti - HBe
HBV DNA HBV DNA
ALT

20. UTILIDAD DIAGNÓSTICA DE MARCADORES
SEROLÓGICOS, MOLECULARES Y
BIOQUÍMICOS
Prueba Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis B crónica Vacunación
aguda aguda crónica crónica (Mutación precore) Anti hepatitis
(Curación) (Replicativa) (No replicativa) B
HBsAg + - + + + -
HBeAg + - + - -
Anti-HBs - + - - - +
Anti-HBe - + - + + -
IgM anti-HBc + - + - - -
IgG anti-HBc - + + + + -
HBV DNA +++ - +++ + + / +++ -
ALT / AST +++ Normales +++ Normales + / ++ Normales

21. DETERMINACIÓN DE SEROTIPOS Y
GENOTIPOS
 La determinación de serotipos y genotipos no es,
por el momento, metodología de diagnóstico clínico
cotidiano.
 Existen patrones de respuesta terapéutica diferente
ante genotipos específicos.
 Su principal ventaja actual es epidemiológica.
 Futuro?

22. BIOPSIA HEPÁTICA: PROCEDIMIENTO
 Procedimiento seguro
 Médicos especializados en la técnica
 Corta estancia hospitalaria (3 a 6 horas)
 Complicaciones más frecuentes
– Dolor
– Sangrado
– Punción accidental de víscera
adyacente
Vidrio esmerilado
(HBsAg en el citoplasma)
Shiffman ML. AASLD: Postgraduate course 2003.
Keefe EB. AASLD: Postgraduate course 2003.
Friedman LS. AASLD: Postgraduate course 2003.

23. ÍNDICE DE ACTIVIDAD (CLASIFICACIÓN
DE KNODELL)
Necrosis periportal Puntaje Degeneración intralobular Puntaje Inflamación portal Puntaje Fibrosis Puntaje
± y necrosis focal
No 0 No 0 No 0 No 0
Necrosis 1 Mínima (cuerpos acidófílos, 1 Mínima (inflamación <1/3 1 Expansión 1
fragmentaria ligera degeneración y /o focos de del espacio portal) fibrosa del
necrosis hepatocelular espacio portal
dispersa en 1/3 del lóbulillo)
Necrosis 3 Moderada (1/3 - 2/3 del 3 Moderada (inflamación 3 Fibrosis porto- 3
fragmentaria lobulillo) 1/3-2/3 del espacio portal) portal o porto-
moderada (<50% de centrolobulillar
la circunferencia del
espacio portal)
Necrosis 4 Marcada (>2/3 del lobulillo) 4 Marcada (denso infiltrado 4 Cirrosis 4
fragmentaria inflamatorio >2/3 del
marcada (<50% de espacio portal)
la circunferencia del
espacio portal)
Necrosis 5
fragmentaria
moderada más
puentes de necrosis
Necrosis 6
fragmentaria
marcada más
puentes de necrosis
Necrosis multilobular 10
HAI total (Knodell score) = __/22
Knodell RG., et al. Hepatology 1981;1:431-435.

24. CLASIFICACIÓN DE CHILD - PUGH
Bilirrubina Albúmina TP Encefalopatía Ascitis
Puntaje
(mg/dL) (g/dL) (segundos) hepática (grados)
1 <2 > 3.5 1–4 No No
2 2–3 2.8 – 3.5 4–6 1–2 Moderada
3 >3 < 2.8 >6 3–4 Abundante
Clases
A 5 – 6 (mejor estado funcional / bioquímico)
B 7 – 9 (enfermedad intermedia)
C >9 (enfermedad avanzada)

25. AGENTE IDEAL
Efectivo
 Respuesta potente y sostenida
– Eliminación de cccDNA
 Mejoría serológica, histológica y bioquímica
 Utilización en diferentes grupos de pacientes
– Cualquier estadio replicativo
– HBeAg + y HBeAg – (mutación precore)
– Con y sin tratamiento previo
– Útil contra mutantes resistentes
 Alto umbral para el desarrollo de resistencia
Seguro
 Frecuencia de efectos colaterales muy baja
Fácil uso
Barato

26. 50 Interferon alfa: HBeAg (+)
40 37%
Respuesta sostenida %
33%
IFN alfa
30
Control
20 17%
12%
8%
10
2%
0
HBV DNA HBeAg HBsAg
Meta-análisis de 15 estudios de pacientes HBeAg (+) 837 adultos fueron tratados
con 5 – 10 millones de unidades diarias ó 3 veces a la semana por 4 a 6 meses
Wong DKH., et al. Ann Intern Med 1993;119:312-323

27. 50 Interferon alfa: HBeAg (-)
40
Respuesta sostenida
29% IFN alfa
30 28%
24% Control
20
10%
10 6.4%
2.5%
0% 0%
0
HBV DNA ALT Ambos HBsAg
4 Ensayos controlados, pacientes HBeAg (-). Tratamiento: 6 - 12 meses.
Hadziyannis S., et al. J Hepatol 1990;11 (supp 1):S133-136.
Pastore G., et al.J Hepatol 1992;14:221-225.
Fattovich G.,et al. Hepatology 1992;15:584-585.
Lampertico P., et al.Hepatology 1997;26:1621-1625.

28. INTERFERON PEGILADO EN HEPATITIS B
28% 180 mcg semanales
4.5 millones de unidades / 3
Respuesta %
veces a la semana
12%
pIFN IFN – 2a
Respuesta: ALT normal, DNA HBV <500,000 c/mL, pérdida HBeAg 24
semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento
Cooksley G. J. Hepatol. 2003;39:143-145.

29. FORTALEZAS Y DEBILIDADES DEL
INTERFERON
Fortalezas Debilidades
 Duración limitada del  Administración parenteral
tratamiento  Sólo alrededor del 30% de
 Pérdida del HBeAg los pacientes infectados
> 30% de los pacientes son candidatos al
 Seroconversión del HBsAg tratamiento
más alta que en el grupo  Su uso está contraindicado
placebo ante descompensación
 Ausencia de resistencia hepática o falla hepática
antiviral avanzada

30. Lamivudina: HBeAg (+)
Asia
30
p < 0.04 vs placebo
EE.UU
Tasa de respuesta %
Varios Países
20 16 - 18%
10
4–6%
0
Placebo Lamivudina
Lai Sl., et al. NEJM 1998;339:61-68.
Dienstag JL., et al. NEJM 1999;341:1256-1263.
Shalm SW., et al. Gut 2000;46:562-568.
Schiff ER., et al. J Hepatol 2003;38:818-826.

31. Lamivudina: HBeAg (-)
HBeAg (-) 108 pacientes
Placebo 6%
24 semanas
LAM 63% Abierto a 12 semanas
24 semanas post-12
11% respuesta
meses de Tx
Respuesta = ALT normal y negativización HBV DNA
Tassopolulos NC., et al. Hepatology 1999;29(3):889-896.

32. USO PROLONGADO DE LAMIVUDINA Y
RESISTENCIA ANTIVIRAL
YMDD 67%
70 Anti HBe
HBV DNA 55%
60
Tasa de respuesta
acumulativa (%)
50 47%
40% 40%
40
29%
30 22%
17%
20
10
0
1 2 3 4
Años de tratamiento
Chang TT., et al. Antivir Ther. 2000;5 (Suppl.1):44.
Lai CL., et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:687-696.

33. SIGNIFICADO CLÍNICO DE LA
RESISTENCIA A LAMIVUDINA
 Elevación de HBV DNA
 Elevación de aminotransferasas
 Reversión de la mejoría histológica
 Progresión de la enfermedad crónica
 Descompensación hepática

34. FORTALEZAS Y DEBILIDADES DE
LAMIVUDINA
Fortalezas Debilidades
 Oral, una vez al día  Alta tasa de mutantes
resistentes (YMDD)
 Seguridad y tolerabilidad
 Duración indefinida del
 Seroconversión HBeAg tratamiento
comparable con IFN alfa
 Recaída frecuente al
 Indicado en pacientes con suspender la terapia
descompensación hepática
 La combinación LAM – IFN
no es más eficaz que LAM sola

35. ADEFOVIR: HBeAg (+)
0
-0.5 PLB
-1 -0.55 log10 copias / ml
-1.5
log10 copias / ml
-2
HBV DNA
-2.5 p<0.001
-3
-3.5 ADV
-4 -3.52 log10 copias / ml
-4.5
-5
0 8 16 24 32 40 48
Semanas
ADV 10mg diarios por 48 semanas
Marcellin P. et al. NEJM 2003;348(9):808-816.

36. ADEFOVIR: HBeAg (+)
BV DNA SÉRICO <1,000 COPIAS
90 Y NORMALIZACIÓN DE ALT
% de pacientes con normalización
81% Normalización
ALT
80 71%
70
de ALT y carga viral
58% HBV DNA <1,000
60 copias / ml
50 56%
40 45%
30
28%
20
10
0 0 24 48 72 96 120 144
Semanas del estudio
Normalización ALT 283 179 110 83 61 35 22 n° pacientes
HBV DNA <1,000 307 254 210 156 132 83 43
Marcellin P. et al. AASLD 2004, poster 1818

37. ADEFOVIR: HBeAg (+)
PÉRDIDA DEL HBeAg Y
90 SEROCONVERSIÓN
80
% de pacientes con pérdida del
HBeAg y seroconversión
70
60
51% Pérdida HBeAg
50
42% Seroconversión
40 43% HBeAg
30 29%
21%
20
10 12%
0 0 24 48 72 96 120 144
Semanas del estudio
HBeAg pérdida 288 252 215 158 128 75 45
n° pacientes
HBV DNA <1,000 288 267 240 191 157 90 53
Marcellin P. et al. AASLD 2004, poster 1818

38. ADEFOVIR: HBeAg (+)
ACTIVIDAD NECROINFLAMATORIA
71%
Mejoría
41%
ADV
PLB
Pacientes
(%)
Empeoramiento
13%
34%
Marcellin P., et al. NEJM 2003;348(9):808-816.

39. ADEFOVIR: HBeAg (-)
0
-0.5
PLB
-1
-1.5
-2
-2.5 -3.91 log10 copias / ml
-3
-3.5
-4 ADV
-4.5
-5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 42 44 48
P < 0.001
ADV 10mg diarios por 48 semanas
Hadziyannis SJ., et al. NEJM 2003; 348;9:800-807.

40. ADEFOVIR: TRATAMIENTO EN RESISTENTES
A LAMIVUDINA
100 P < 0.001
90 85
80 LAM + Adefovir
39/46
70
Porcentaje (%)
LAM + PLA
60
50 P < 0.05
40 30
30 20
14/46
20 11
9/46 0 6
10 5/46
0/48 3/47
0
HBV DNA HBV DNA <200 ALT
Respuesta Copias / ml Normalización
Perillo R., et al. Gastroenterology 2004;126:81-90.

41. ADEFOVIR: TRATAMIENTO EN RESISTENTES
A LAMIVUDINA
1
Cambios en HBV DNA
0 LAM
(log10 copias / ml)
0 log10 c / ml
-1
*p<0.001 comparado con LAM
-2
-3 ADV + LAM
- 3.6 log10 c / ml
-4 ADV
- 4.0 log10 c / ml
-5
0 8 16 24 32 40 48
Tiempo (semanas)
Peters M., et al.Gastroenterology 2004; 126:91-101.

42. COMPARATIVO DE RESISTENCIA
ANTIVIRAL: LAMIVUDINA VS ADEFOVIR
80
Adefovir 70%
Incremento de la resistencia
70 dipivoxil
(N236T / A181V)
60 Lamivudina 53%
(M204V/I)
50 42%
40
30 24%
20 15%
10 3.9%
0% 2.0%
0
1° año 2° año 3° año 4° año
Años de tratamiento
Qi et al. EASL. 2004. Abstract 57.
Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:687.
Hadziyannis S. et al. EASL 2005, poster 492.
Marcellin P. et al. EASL 2005; poster 73.

43. FORTALEZAS Y DEBILIDADES DEL
ADEFOVIR
Fortalezas Debilidades
 Administración oral  Duración del tratamiento
 Efectos secundarios similares por definirse
a placebo (ajuste de dosis en  Alta frecuencia de
insuficiencia renal) recidiva al suspender
 Útil en HBeAg (+), HBeAg (-) el tratamiento
 Útil en pacientes con
enfermedad avanzada
 Tasa de mutaciones
resistentes baja

44. NUEVOS TRATAMIENTOS EN HEPATITIS B
Disponibles Fase III Fase II Fase I
comercialmente*
Interferon alfa Emtricitabina Clevudina MCC 478
Lamivudina Entecavir Elvucitabina MIV 210
Adefovir PegIFN alfa 2a Valtorcitabina Hepavir B
Emtricitabina para HIV PegIFN alfa 2b Amdoxovir HBV vaccine
Tenofovir para HIV Telbivudina Racivir
BAM 205
HepX – B
HE2000
Timosina alfa
Theradigm
EHT 899