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1092
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Enfermedad glomerular
secundaria
Jai Radhakrishnan | Gerald B. Appel | Vivette D. D’Agati
32
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
La nefritis lúpica (NL) es una complicación frecuente y
potencialmente grave del lupus eritematoso sistémico (LES)1-6
.
La enfermedad renal influye directa e indirectamente en la
morbilidad y mortalidad por las complicaciones del tratamiento.
Algunos estudios recientes han definido con mayor claridad el
espectro de hallazgos clínicos, pronósticos y hallazgos histopato-
lógicos en el LES. Ciertos ensayos controlados y aleatorizados de
la terapia de inducción de la NL grave se han centrado en lograr
remisiones de la enfermedad renal, minimizando las reacciones
adversas al tratamiento. Los ensayos sobre el mantenimiento
han comparado la eficacia de los agentes terapéuticos en la
prevención de los brotes renales y la progresión de la enfermedad
renal durante varios años. Para los pacientes que no responden
a los regímenes de tratamiento actuales, se están estudiando
distintos agentes inmunomoduladores nuevos en la enfermedad
resistente o recidivante.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia y la prevalencia del LES dependen de la edad,
el género, la ubicación geográfica y la etnia de la población
estudiada, así como los criterios diagnósticos para definir el
LES1,3,6-8
. Las mujeres superan a los hombres en alrededor de 10 a
1. Sin embargo, los hombres con LES tienen la misma incidencia
de enfermedad renal que las mujeres. Los picos de aparición de
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO, 1092
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO, 1106
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO
CONECTIVO, 1108
VASCULITIS ASOCIADA A ANTICUERPOS
ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILOS, 1109
AFECTACIÓN GLOMERULAR EN OTRAS
VASCULITIS, 1119
PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH, 1122
ENFERMEDAD ANTIMEMBRANA
BASAL GLOMERULAR Y SÍNDROME
DE GOODPASTURE, 1125
SÍNDROME DE SJÖGREN, 1128
SARCOIDOSIS, 1129
AMILOIDOSIS, 1129
GLOMERULONEFRITIS FIBRILAR
Y GLOMERULONEFRITIS
INMUNOTACTOIDE, 1134
OTRAS ENFERMEDADES GLOMERULARES
Y DISPROTEINEMIA, 1138
MACROGLOBULINEMIA
DE WALDENSTRÖM, 1138
SÍNDROME DE ALPORT, 1141
NEFROPATÍA DE LA MEMBRANA BASAL
DELGADA, 1144
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DE LAS HEMATURIAS FAMILIARES, 1144
SÍNDROME DE UÑA-RÓTULA
(OSTEOONICODISPLASIA
HEREDITARIA), 1145
ENFERMEDAD DE FABRY
(ANGIOQUERATOMA CORPORIS DIFFUSUM
UNIVERSALE), 1146
NEFROPATÍA DE CÉLULAS FALCIFORMES, 1148
LIPODISTROFIA, 1149
DEFICIENCIA DE LECITINA-COLESTEROL
ACILTRANSFERASA, 1150
GLOMERULOPATÍA POR LIPOPROTEÍNAS, 1151
AFECTACIÓN GLOMERULAR
EN LAS INFECCIONES BACTERIANAS, 1151
EN LAS ENFERMEDADES
PARASITARIAS, 1153
EN LAS INFECCIONES VÍRICAS, 1153
MANIFESTACIONES GLOMERULARES
EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA, 1157
LESIONES GLOMERULARES ASOCIADAS
A NEOPLASIAS, 1160
ENFERMEDADES GLOMERULARES
ASOCIADAS A DROGAS
O FÁRMACOS, 1161
LESIONES GLOMERULARES ASOCIADAS
A OTRAS ENFERMEDADES, 1162
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CAPÍTULO 32 — Enfermedad glomerular secundaria 1093
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la enfermedad varían entre los 15 y los 45 años de edad, siendo
más del 85% de los pacientes menores de 55 años de edad. El
LES se asocia más frecuentemente a nefritis severa en niños y en
hombres y es más leve en adultos mayores. El LES y la NL son más
comunes y están asociados con una afectación renal más severa
en poblaciones afroamericanas, asiáticas e hispanas, aunque
los papeles exactos de los factores biológicos genéticos frente a los
factores socioeconómicos no se han definido claramente1,10-12
.
Casi la mitad de todos los pacientes con enfermedad renal en
etapa terminal con LES en Estados Unidos son afroamerica-
nos3,8-14
. La incidencia global de LES varía de 1,8 a 7,6 casos por
100.000 habitantes con una prevalencia de 40 a 200 casos
por 100.000 personas3,6,15
. La incidencia de la afectación renal varía
dependiendo de las poblaciones estudiadas, los criterios diagnós-
ticos de la enfermedad renal y si la participación se define por
biopsia renal o hallazgos clínicos. Aproximadamente entre el 25 y
el 50% de los pacientes no seleccionados con lupus presentarán
enfermedad renal clínica al inicio, mientras que un 60% de los
adultos con LES desarrollarán enfermedad renal durante su
curso clínico3,15-18
.
Una serie de factores genéticos, hormonales y ambientales
influyen claramente en el curso y la gravedad del LES3,6,7,15,16,18
.
Múltiples genes están implicados tanto en el LES como en la
NL19
. La predisposición genética es apoyada por una tasa de
concordancia más alta en los gemelos monocigóticos (25%) que
en los gemelos mellizos (<5%), el mayor riesgo de parientes
de pacientes con LES que desarrollan lupus u otra enfermedad
autoinmune, la asociación con ciertos genotipos HLA (antígeno
leucocitario humano) (p. ej., HLA-B8, HLA-DR2 y HLA-DR3),
deficiencias heredadas en los componentes del complemento
(p. ej., deficiencias homocigóticas de C1q, C2 y C4) y polimorfis-
mos del receptor Fc. Algunos alelos HLA en pacientes con LES
han protegido contra la NL (HLA DR4 y DR11), mientras que
otros aumentan el riesgo de desarrollar afectación renal (HLA
DR3 y DR13)3,19-21
. Los estudios de asociación de genoma com-
pleto (GWAS, genome-wide association studies) han identificado más
de 40 locus genéticos diferentes asociados con un mayor riesgo
de LES. Estos genes candidatos a una mayor susceptibilidad
regulan diversas funciones inmunitarias como la activación de
células T, señalización de células B, receptores de tipo Toll (TLR),
transducción de señales, función de neutrófilos y producción de
interferón (IFN)3,22
. Un metaanálisis de GWAS en pacientes con
LES que buscan alelos de riesgo para NL ha mapeado estos alelos
en genes individuales como el gen del receptor A del factor
de crecimiento derivado de plaquetas23
. Asimismo, los grupos
de alto riesgo para la NL como los afroamericanos tienen una
alta frecuencia de marcadores genéticos que puede explicar
el aumento del riesgo, incluidos ciertos alelos de Fcgamma
RIIA-R131 y alelos de riesgo APOL1, que pueden casi triplicar el
riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) en esta población24,25
.
Los modelos murinos genéticos espontáneos puros de LES y
NL incluyen la NZB B/W F1 híbrido, el BXSB y el ratón
MRL/lpr. El LES es inducible en algunas cepas murinas mediante
la inyección de autoanticuerpos contra el ADN o mediante la
inyección de péptidos del antígeno Smith. La evidencia del papel
de los factores hormonales incluye el fuerte predominio del LES
en las mujeres en edad fértil y el aumento de la incidencia de
brotes de lupus durante o poco después del embarazo1,2,6,9-14
. En
los ratones F1 NZB/NZW, las hembras tienen una enfermedad
más grave que los machos y la gravedad de la enfermedad se ve
mejorada por la ooforectomía o con la terapia con andrógenos.
Existen factores ambientales distintos de los estrógenos que
también modulan la expresión de la enfermedad; estos factores
incluyen la respuesta inmunitaria frente a antígenos virales o
bacterianos, la exposición a la luz solar y la radiación ultravioleta
y ciertos medicamentos3,6,7,26,27
.
Para el estudio, el diagnóstico de LES se establece por la
presencia de ciertos criterios clínicos y de laboratorio definidos
por el American College of Rheumatology (ACR)3,17
. El desarro-
llo de 4 de los 11 criterios durante la vida da una sensibilidad
y especificidad del 96% para el LES. Estos criterios incluyen
erupción malar, erupción discal, fotosensibilidad, ulceraciones
orales, artritis no deformante, serositis (incluyendo pleuritis
o pericarditis), trastornos del sistema nervioso central (como
convulsiones o psicosis), afectación renal, trastornos hemato-
lógicos (incluyendo anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia
o trombocitopenia), trastornos inmunológicos (incluyendo
anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anti-Sm, anticoagulante
lúpico o anticuerpo antifosfolípido) y anticuerpo antinuclear
(ANA) positivo. El criterio de la afectación renal se define por
una proteinuria persistente superior a 500 mg/dl/día (o 3+ en
la tira reactiva de orina) o la presencia de cilindros celulares
en la orina. Debido a que algunos pacientes, especialmente
aquellos con NL mesangial o membranosa, se presentan con
enfermedad renal clínica antes de haber cumplido 4 de los 11 cri
terios, el diagnóstico de LES sigue siendo un diagnóstico
clínico basado en los hallazgos histopatológicos que confirmen o
apoyen el presunto diagnóstico3
. Algunos centros, especialmente
en Europa, han adoptado los criterios para LES de las Clínicas
Internacionales Colaboradoras en Lupus Sistémico, que tienen
mayor sensibilidad pero menor especificidad que los criterios
ACR para el diagnóstico de esta afección28
.
PATOGENIA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Y DE LA NEFRITIS LÚPICA
En los pacientes con LES, las alteraciones de la regulación
inmunológica conducen a una pérdida de autotolerancia,
respuestas autoinmunes y la producción de una variedad de
autoanticuerpos e inmunocomplejos3,16,26,27,29-33
. El LES se
asocia con la regulación defectuosa de las células T con dis-
minución del número de células T citotóxicas y supresoras,
aumento de células T auxiliares (CD4+
), señalización de células T
disfuncionales y producción anormal de citocinas TH1, TH2
y TH173,6,29-34
. También existe una activación policlonal de
células B y tolerancia defectuosa de células B. El fracaso de
los mecanismos apoptóticos para eliminar los linfocitos B y
células T autorreactivos puede promover su expansión y puede
desencadenar respuestas inmunitarias mediante interacciones
con TLR con posterior producción de autoanticuerpos. El
resultado de esta pérdida de tolerancia es la producción de una
amplia gama de autoanticuerpos, incluyendo aquellos dirigidos
contra ácidos nucleicos, nucleosomas (ADN de doble cadena en
asociación con un núcleo de histonas positivamente cargadas),
antígenos de cromatina y proteínas ribonucleares nucleares y
citoplasmáticas3,6,27,33,35
. Los péptidos virales o bacterianos que
contienen secuencias similares a los antígenos nativos pue-
den conduciraun«mimetismoantigénico»yestimularlaproducción
de autoanticuerpos.
En el LES, los autoanticuerpos se combinan con antígenos
propios para producir inmunocomplejos circulantes que se
depositan en los glomérulos, activan el complemento e inducen
una respuesta inflamatoria. Los inmunocomplejos también
son detectables en la piel en la unión dermoepidérmica, en
el plexo coroideo, el pericardio y en los espacios pleurales.
La afectación renal en el LES se ha considerado un prototipo
humano de glomerulonefritis clásica experimental crónica
inducida por los inmunocomplejos36
. El depósito crónico de
inmunocomplejos circulantes tiene un papel importante en los
patrones proliferativos mesangiales y endocapilares de la NL.
El tamaño del inmunocomplejo, la carga, la avidez, los factores
hemodinámicos locales y la capacidad de limpieza del mesangio

1094 SECCIÓN V — Patologías de la estructura y función renales
influyen en la localización de estos complejos circulantes dentro
del glomérulo6,16,30,36
. En la NL proliferativa difusa, los complejos
depositados consisten en antígenos nucleares (p. ej., ADN) y
autoanticuerpos inmunoglobulina G (IgG) de alta afinidad
para unirse al complemento3,16,36
. En algunos pacientes con LES,
el evento de iniciación puede ser la unión local de antígenos
nucleares catiónicos tales como histonas a la región subepitelial
del capilar glomerular, seguido de la formación de inmunocom-
plejos in situ. Una vez que se forman los depósitos inmunitarios
glomerulares, se activa la cascada del complemento, lo que
conduce al daño mediado por el complemento, activación
de factores procoagulantes, activación del receptor Fc de los
leucocitos con ulterior infiltración leucocitaria, liberación
de enzimas proteolíticas y producción de diversas citocinas
reguladoras de la proliferación celular glomerular y síntesis de
matriz. El análisis del transcriptoma de glomérulos de biopsias
de NL muestra una expresión variable de genes de células B, genes
mielomonocíticos, genes inducibles por IFN y genes de fibrosis
en modelos humanos y murinos37
. La caracterización del perfil
inmunológico de la biopsia renal en el brote de NL diferencia
a los que responden temprano al tratamiento de los no res-
pondedores38
. Los autoanticuerpos contra los componentes
del complemento (C1q y C3b), que se encuentran en algunos
pacientes, pueden aumentar la exposición a los autoantígenos y
facilitar el depósito de inmunocomplejos, mientras que los
autoanticuerpos contra la proteína C reactiva (CRP) también
pueden conducir a una mayor activación y empeoramiento
inmunológico de la NL39,40
. Los neutrófilos sometidos a
muerte celular pueden liberar mallas de cromatina (llamadas
trampas extracelulares de neutrófilos [TEN]), compuestas de
histonas, cromatina y proteínas neutrofílicas. Estas TEN, que son
detectables en biopsias con NL, no se degradan adecuadamente
en pacientes con lupus y son una fuente de presentación de
autoantígenos e inducción de IFN-α por células dendríticas
plasmocitoides41
. También hay evidencia de producción de
autoanticuerpos intrarrenales en pacientes con NL42
. El daño
glomerular puede ser potenciado por distintos mecanismos del
depósito de inmunocomplejos, como la hipertensión y anomalías
de la coagulación. Algunos pacientes de lupus con anticuerpos
anticitoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) asociados han pre-
sentado lesiones glomerulares necrotizantes segmentarias focales
sin depósitos significativos de inmunocomplejos, semejantes
a una glomerulonefritis «pauciinmune»43,44
. La presencia de
anticuerpos antifosfolípidos, con sus correspondientes altera-
ciones endoteliales y plaquetarias (incluyendo la reducción de
la producción de prostaciclina y otros factores anticoagulantes
endoteliales, la activación del plasminógeno, la inhibición de la
proteína C o S y la agregación plaquetaria mejorada) también
pueden potenciar las lesiones glomerulares y vasculares. Algunos
pacientes con LES desarrollan una podocitopatía sin evidencia
de depósito de inmunocomplejos44,45
.
HISTOPATOLOGÍA DE LA NEFRITIS LÚPICA
La histopatología de la NL es pleomórfica3-5,16,36
. Esta diversidad
es evidente cuando se comparan los hallazgos de la biopsia de
diferentes pacientes o incluso glomérulos adyacentes de una
única biopsia. Además, las lesiones tienen la capacidad de trans-
formarse de un patrón a otro espontáneamente o después del
tratamiento16,36
. El sistema de clasificación de la Organización
Mundial de la Salud (OMS)46,47
, clasifica la NL combinando
la microscopia óptica (MO) glomerular, la inmunofluores-
cencia (IF) y la microscopia electrónica (ME). La clasificación
de la International Society of Nephrology/Renal Pathology
Society de 2003 (ISN/RPS) de la NL (tabla 32.1) se ha demos-
trado que es más reproducible y proporciona definiciones
más estandarizadas para las correlaciones patológicas clínicas
precisas48,49
. Recientemente se ha publicado una revisión menor
de esta clasificación50
. Esto proporciona un nuevo límite para la
hipercelularidad mesangial (>3 células mesangiales por área
mesangial), definiciones más precisas de las semilunas celulares
y fibrocelulares, y reemplaza el término «proliferación endocapi-
lar» por «hipercelularidad endocapilar» para reconocer la gran
contribución de los leucocitos infiltrados. También elimina las
subdivisiones IV-S y IV-G de clase IV de la NL, y aplica índices
modificados de actividad y cronicidad de los National Institutes
of Health (NIH) a todas las clases de NL.
La clase I de la ISN/RPS muestra glomérulos de apariencia
normal por microscopia óptica, pero con depósitos inmunes
mesangiales por IF y ME. Incluso los pacientes sin enfermedad
renal clínica a menudo tienen depósitos inmunitarios mesangia-
les cuando son estudiados cuidadosamente por las técnicas más
sensibles de IF y ME51
.
La clase II de la ISN/RPS tiene puramente hipercelularidad
mesangial, con depósitos inmunes mesangiales con IF y con ME
(figs. 32.1-32.3)51
. La hipercelularidad mesangial se define como
más de tres células en regiones mesangiales distantes de la región
del polo vascular en secciones de 3 µm de espesor. Pueden existir
depósitos subendoteliales o subepiteliales minúsculos visibles por
IF o ME, pero no por MO.
La clase III de la ISN/RPS, la NL focal, se define como una
glomerulonefritis endocapilar y/o extracapilar segmentaria
focal y/o global que afecta a menos del 50% de los glomérulos
totales de la muestra. Tanto las lesiones activas como crónicas
se tienen en cuenta al determinar el porcentaje de glomérulos
totales involucrados. Hay típicamente proliferación endocapilar
segmentaria focal, incluyendo células mesangiales y células endo-
teliales, con leucocitos infiltrados mononucleares y polimorfonu-
cleares (figs. 32.4-32.6)51
. Las biopsias de la clase III pueden tener
cualquier combinación de características activas y crónicas. Las
lesiones activas pueden mostrar semilunas celulares, necrosis
Tabla 32.1
Clasificación de la nefritis lúpica
de la International Society of Nephrology/
Renal Pathology Society (2003)
Clase I Nefritis lúpica (NL) mesangial mínima
Clase II NL proliferativa mesangial
Clase III NL focala
(50% de los glomérulos)
III (A) Lesiones activas
III (A/C) Lesiones activas y crónicas
III (C) Lesiones crónicas
Clase IV NL difusab
(≥50% de los glomérulos)
NL difusa segmentaria (IV-S) o global (IV-G)
IV (A) Lesiones activas
IV (A/C) Lesiones activas y crónicas
IV (C) Lesiones crónicas
Clase Vc
NL membranosa
Clase VI NL esclerosante avanzada
(≥90% glomérulos globalmente esclerosados sin actividad
residual)
a
Indica la proporción de glomérulos con lesiones activas
y escleróticas.
b
Indica la proporción de glomérulos con necrosis fibrinoide
y con semilunas celulares.
c
La clase V puede darse en combinación con la clase III o IV,
en cuyo caso ambas serán diagnosticadas.
Indicar y clasificar (leve, moderada o grave) la atrofia tubular,
la inflamación y la fibrosis intersticial, la gravedad
de la arteriosclerosis o de otras lesiones vasculares.

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fibrinoide, picnosis nuclear o cariorrexis y rotura de la mem-
brana basal glomerular (MBG). Los cuerpos de hematoxilina,
un material nuclear basofílico hinchado resultante de la unión
a ANA ambientales, se encuentran ocasionalmente dentro de las
lesiones necrotizantes. Los depósitos inmunológicos subendote-
liales pueden ser visibles por MO como engrosamiento en «asas
de alambre» de las paredes capilares glomerulares o grandes
masas intraluminales conocidas como «trombos hialinos». Las
lesiones glomerulares crónicas consisten en esclerosis glomerular
segmentaria y/o global debido a una glomerulonefritis cica-
trizada con o sin semilunas fibrosas51
. En las biopsias de clase III,
los glomérulos adyacentes a aquellos con cambios histológicos
severos pueden mostrar solo anomalías mesangiales por MO. En
la clase III, los depósitos inmunitarios difusos mesangiales y los
subendoteliales focales y segmentarios se identifican típicamente
mediante IF y ME. Los depósitos subendoteliales segmentarios
están usualmente presentes en la distribución de las lesiones
segmentarias endocapilares proliferativas.
La clase IV de la ISN/RPS, la NL difusa, presenta lesiones
glomerulares y/o extracapilares cualitativamente similares a las
de la clase III, pero involucra a más del 50% de los glomérulos
totales de la muestra (figs. 32.7-32.9)46,51-53
. De nuevo, tanto las
lesiones activas (proliferativas) como las crónicas (esclerosantes)
se incluyen al determinar el porcentaje de glomérulos afectados.
La clase IV se subdivide en proliferación segmentaria difusa,
clase IV-S, en la que más del 50% de los glomérulos afectados
Fig. 32.1 Nefritis lúpica de clase II. Hay leve hipercelularidad mesangial
global (tinción de ácido peryódico de Schiff, ×400).
Fig. 32.4 Nefritis lúpica de clase III. Existe una proliferación segmenta-
ria endocapilar focal (tinción de plata de metenamina de Jones, ×100).
Fig. 32.5 Nefritis lúpica de clase III. La proliferación glomerular endo-
capilar es discretamente segmentaria con características necrotizantes
y una semiluna celular temprana (tinción de plata de metenamina de
Jones, ×400).
Fig. 32.2 Nefritis lúpica de clase II. Fotomicrografía de inmuno-
fluorescencia que muestra depósitos de C3 restringidos al mesangio
glomerular (×400).
Fig. 32.3 Nefritis lúpica de clase II. Micrografía electrónica que muestra
abundantes depósitos mesangiales electrodensos (×12.000).

presentan lesiones segmentarias y proliferación global difusa, y
clase IV-G, en la que más del 50% de los glomérulos afectados
presentan lesiones globales. Todas las características activas
descritas anteriormente para la clase III (incluyendo necrosis
fibrinoide, infiltración de leucocitos, depósitos en asa de
alambre, trombos hialinos, cuerpos de hematoxilina y semilunas)
se pueden encontrar en la clase IV de la NL. En general, existe
un depósito inmunitario subendotelial en la pared capilar
periférica más extensa, y la proliferación extracapilar en forma
de semilunas no es infrecuente. Las lesiones de clase IV pueden
tener características similares a las de la glomerulonefritis mem-
branoproliferativa primaria (GNMP, también conocida como
glomerulonefritis mesangiocapilar) con interposición mesangial
a lo largo de las paredes capilares periféricas y dobles contornos
de la MBG. Algunas biopsias de clase III y IV tendrán lesiones
focales necrotizantes y semilunas similares a las observadas en las
vasculitis de pequeño vaso. Algunos de estos pacientes presentan
ANCA circulantes43-54
.
La clase V de la ISN/RPS se define por depósitos inmunitarios
subepiteliales regulares que producen un patrón membranoso
(figs. 32.10-32.12)51,55-57
. La coexistencia de los depósitos
inmunitarios mesangiales y la hipercelularidad mesangial en la
mayoría de los casos ayuda a distinguir la NL membranosa de
la glomerulopatía membranosa primaria39
. La NL membranosa
temprana de clase V puede no ofrecer alteraciones identificables
MO, siendo los depósitos subepiteliales detectables por IF y ME58
.
En las lesiones membranosas bien desarrolladas, hay típicamente
un engrosamiento de las paredes capilares glomerulares y
formación de spikes entre los depósitos subepiteliales. Debido a
que los depósitos subepiteliales escasos también pueden encon-
trarse en otras clases (III o IV) de la NL, el diagnóstico de NL
membranosa lúpica pura solo debe reservarse para aquellos
casos en los que predomina el patrón membranoso. Cuando las
alteraciones membranosas implican a más del 50% del total de
los capilaresglomerularesyseacompañandelesionesproliferativas
endocapilares focales o difusas y depósitos de inmunocomplejos
subendoteliales, se clasifican como clase V + III o clase V + IV,
respectivamente.
La clase VI de la ISN/RPS, una NL esclerosante avanzada o NL
de estadio final, se reserva para biopsias con más del 90% de los
glomérulos esclerosados y sin actividad residual51
. En tales casos,
puede ser difícil incluso establecer el diagnóstico de NL sin la
Fig. 32.6 Nefritis lúpica de clase III. Micrografía electrónica que
muestra depósitos en el mesangio, así como la afectación de la pared
capilar periférica en las ubicaciones subendoteliales (flecha doble) y
subepiteliales (flechas simples) (×4.900).
Fig. 32.7 Nefritis lúpica de clase IV. Existe una proliferación endocapilar
global con infiltrado de neutrófilos y depósitos en asas de alambre
segmentarios (tinción de hematoxilina y eosina, ×320).
Fig. 32.8 Nefritis lúpica de clase IV. Microfotografía de inmunofluores-
cencia que muestra depósitos globales de inmunoglobulina G en las
regiones mesangiales y delinea el aspecto subendotelial de las paredes
capilares glomerulares periféricas (×600).
Fig. 32.9 Nefritis lúpica de clase IV. Micrografía electrónica que mues-
tra un gran depósito subendotelial electrodenso, así como algunos
pequeños depósitos subepiteliales (flecha) (×1.200).

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identificación de depósitos inmunitarios glomerulares residuales
por IF y ME o un historial de biopsia previa de NL activa.
INMUNOFLUORESCENCIA
En la NL, los depósitos inmunes pueden encontrarse en los glo-
mérulos, los túbulos, el intersticio y los vasos sanguíneos4,5,16,36,58
.
La IgG es casi universal, con codepósitos de IgM, IgA, C3 y C1q
frecuentemente16,36,51
. La presencia de las tres inmunoglobulinas
(IgG, IgA e IgM) junto con los dos componentes del complemen-
to (C1q y C3) se conoce como tinción «full house» y es altamente
sugerente de NL. La tinción de fibrina-fibrinógeno es común
en las semilunas y en las lesiones segmentarias necrotizantes.
Los «ANA en el tejido»58
(es decir, la tinción nuclear de células
epiteliales renales en secciones teñidas con antisueros fluores-
ceinados con IgG humana) es un hallazgo frecuente en cualquier
clase de NL. Es el resultado de la unión de los propios ANA del
paciente a los núcleos expuestos tras la sección por el microtomo
en el criostato.
MICROSCOPIA ELECTRÓNICA
La distribución de los depósitos glomerulares, tubulointers-
ticiales y vasculares observados por microscopia electrónica se
correlaciona estrechamente con la observada por microscopia
de IF4-6,16,17,36
. Los depósitos son típicamente electrodensos y
granulares. Algunos muestran una organización focal con una
subestructura en «huella dactilar» compuesta de formaciones
paralelas curvilíneas que miden de 10 a 15 nm de diámetro16,36
.
Las inclusiones tubulorreticulares (ITR), que son estructuras
tubulares ramificadas intracelulares de 24 nm de diámetro
situadas dentro de cisternas dilatadas del retículo endoplas-
mático de las células glomerulares y endoteliales vasculares, se
observan frecuentemente en las biopsias de LES5,16,36
. Estas ITR
son inducibles por la exposición a IFN-α (denominadas huellas
de IFN) y también están presentes en las biopsias de pacientes
infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
y en aquellos con otras infecciones víricas59
.
ACTIVIDAD Y CRONICIDAD
Las guías actuales abogan por que a las biopsias renales se les
debe otorgar una puntuación de actividad y cronicidad, de
acuerdo con la modificación del sistema NIH50
. El propósito es
identificar y cuantificar lesiones activas (potencialmente reversi-
bles) y lesiones crónicas (irreversibles). En el nuevo sistema
del NIH, el índice de actividad se calcula calificando la biopsia
en una escala de 0 a 3+ para cada una de las seis caracterís-
ticas histológicas; estas características son la hipercelularidad
endocapilar, la infiltración glomerular por neutrófilos y/o cario-
rrexis, los depósitos en asa de alambre, la necrosis fibrinoide,
las semilunas celulares o fibrocelulares y la inflamación inters-
ticial. A las lesiones graves de semilunas y la necrosis fibrinoide
se les asigna el doble de valor. La suma de los componentes
individuales da como resultado una puntuación del índice
de actividad histológica total de 0 a 24. Igualmente, un índice de
cronicidad de 0 a 12 se deriva de la suma de la glomerulo
esclerosis focal o segmentaria, semilunas fibrosas, atrofia tubular
y fibrosis intersticial, cada una clasificada en una escala de 0 a 3 + .
Los estudios del NIH correlacionaron tanto un alto índice de
actividad (12) y especialmente un alto índice de cronicidad (4)
con una pobre tasa de supervivencia renal a los 10 años. Sin em
bargo, en otros grandes estudios, ni el índice de actividad ni
la cronicidad se correlacionaron adecuadamente con el pronós-
tico a largo plazo. Otros estudios del NIH concluyeron que una
combinación de un índice de actividad elevado (7) y un índice
de cronicidad (3) predice un mal resultado a largo plazo60
.
El valor de cálculo de los índices de actividad y cronicidad
Fig. 32.10 Nefritis lúpica de clase V. Existe un engrosamiento uniforme
difuso de las membranas basales glomerulares acompañado de
hipercelularidad mesangial segmentaria leve (tinción de hematoxilina
y eosina, ×320).
Fig. 32.11 Nefritis lúpica de clase V. La tinción de plata resalta los
puntos de la membrana basal glomerular (MBG) que se proyectan
hacia fuera desde la MBG hacia el espacio urinario (tinción de plata
de metenamina de Jones, ×800).
Fig. 32.12 Nefritis lúpica de clase V. Micrografía electrónica que
muestra numerosos depósitos subepiteliales electrodensos, así como
depósitos mesangiales (×5.000).

se encuentra en la comparación de biopsias secuenciales en
pacientes individuales. Esto proporciona una información útil
sobre la eficacia del tratamiento y el grado relativo de lesiones
reversibles frente a las irreversibles4,5,16,36,61,62
.
ENFERMEDAD TUBULOINTERSTICIAL,
LESIONES VASCULARES Y PODOCITOPATÍA LÚPICA
Algunos pacientes con LES presentan cambios importantes
en el compartimento tubulointersticial en asociación con una
actividad glomerular significativa, mientras que con mucha
menos frecuencia, la nefritis intersticial puede ser la principal
afectación renal en pacientes con LES63-67
. Las lesiones tubulo
intersticiales activas incluyen edema e infiltrados inflamatorios
de linfocitos T (células CD4+
y CD8+
), linfocitos B, monocitos y
células plasmáticas66
. Los inmunodepósitos tubulointersticiales
de inmunoglobulina y/o complemento pueden estar presentes a
lo largo de las membranas basales de los túbulos y de los capilares
intersticiales. Los cambios intersticiales agudos severos y los
depósitos inmunitarios tubulointersticiales se encuentran más
frecuentemente en pacientes con LN proliferativa de clase III
y IV. El grado de inflamación intersticial no se correlaciona
bien con la presencia o cantidad de depósitos inmunológicos
tubulointersticiales63,64
. La fibrosis intersticial, la atrofia tubular o
ambasseencuentrancomúnmenteenlasfasesmáscrónicas de la LN.
Un estudio documentó una fuerte correlación inversa entre el
grado de daño tubular y la supervivencia renal64
. Además,
la tasa de supervivencia renal fue mayor en los pacientes que
tenían menores niveles de la molécula de adhesión intercelular 1
(ICAM-1) en el tejido renal65
.
Las lesiones vasculares no están incluidas ni en la clasificación
de la ISN/RPS ni en los índices de actividad y de cronicidad
del NIH, a pesar de su frecuente aparición y significación
clínica44,68-70
. La lesión vascular más frecuente es el simple
depósito inmunitario vascular, más frecuente en los pacientes
con biopsias de clase III y IV activas. Los vasos pueden ser
normales en la MO, pero por IF y ME presentan depósitos
inmunitarios granulares en la media e íntima de arteriolas y
arterias pequeñas. La vasculopatía necrotizante no inflamatoria,
más frecuente en las arteriolas de la LN de clase IV activa, es
una lesión fibroidea necrotizante sin infiltración de leucocitos
que estrecha u obstruye gravemente la luz arteriolar. La vas-
culitis inflamatoria verdadera que se asemeja a la poliangeítis
es extremadamente rara en pacientes con LES. Puede ser
limitada al árbol vascular renal o parte de una vasculitis sis-
témica más generalizada44,69,70
. La microangiopatía trombótica
que afecta a vasos y glomérulos puede estar asociada a anti-
cuerpos anticardiolipina/antifosfolípido o a un síndrome tipo
púrpura trombocitopénica trombótica o síndrome hemolítico
urémico44,69,70
.
Se han documentado otras enfermedades renales en la biopsia
de pacientes con LES, incluyendo podocitopatías con caracterís
ticas de enfermedad por cambios mínimos (ECM), glomerulo
esclerosis focal y segmentaria (GEFS) o glomerulopatía colapsan
te45,71-73
. En algunos, la relación entre el LES y la podocitopatía
sugiere que no se trata de una aparición coincidente, sino una
situación relacionada con los efectos de las citocinas inducidas
por el LES sobre los podocitos. El patrón colapsante de esclerosis
focal en pacientes con LES ha sido asociado con alelos de riesgo
APOL1 de pacientes de ascendencia africana74
.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Aunque el LES afecta predominantemente a las mujeres jóvenes,
las manifestaciones clínicas son similares en ambos sexos y en
adultos y niños. Los sistemas y aparatos orgánicos comúnmente
afectados incluyen los riñones, las articulaciones, las superficies
serosas (incluyendo pleura y pericardio), el sistema nervioso
central y la piel. Además, la afectación cardiaca, hepática,
pulmonar, hematopoyética y gastrointestinal no es infrecuente.
La afectación renal a menudo se desarrolla simultáneamente
o poco después del inicio del LES y puede seguir un curso
prolongado con periodos de remisiones y exacerbaciones. La
afectación renal clínica generalmente se correlaciona bien con el
grado de afectación glomerular. Sin embargo, algunos pacientes
pueden presentar lesiones vasculares o tubulointersticiales des-
proporcionadamente severas que dominan el curso clínico44,63,70
.
Los pacientes con biopsias de clase I a menudo tienen poca
evidencia de enfermedad renal clínica. Asimismo, la mayoría
de los pacientes con lesiones mesangiales (clase II de ISN/
RPS) presentan hallazgos clínicos leves o mínimos3-5,16,34,46
.
Pueden tener una serología de lupus activa (un título elevado
de anticuerpos anti-ADN y un complemento sérico bajo),
pero con sedimento urinario inactivo, siendo habitualmente
la hipertensión infrecuente, la proteinuria inferior a 1 g/día
y la concentración sérica de creatinina y la tasa de filtración
glomerular (TFG) normal. La proteinuria en rango nefrótico
es extremadamente rara a menos que haya una podocitopatía
superpuesta71,72
.
La clase III, NL proliferativa focal, se asocia a menudo
a serologías activas de lupus, aunque el grado de actividad se
rológica no se correlaciona necesariamente con la gravedad
histológica46,52
. La hipertensión y el sedimento urinario activo
son frecuentes. La proteinuria es a menudo mayor de 1 g/día y
de un cuarto a un tercio de los pacientes con NL focal tienen sín-
drome nefrótico al inicio. Muchos pacientes tienen una concen-
tración elevada de creatinina sérica al inicio. Los pacientes con
proliferación glomerular menos extensa, menos características
necrotizantes y sin semilunas tienen más probabilidades de ser
normotensos y preservar la función renal.
Los pacientes con clase IV, NL proliferativa difusa, típicamente
presentan características clínicas más activas. A menudo tienen
títulos altos de anticuerpos anti-ADN, niveles bajos de com-
plemento sérico y un sedimento urinario muy activo, con
eritrocitos y cilindros celulares en el análisis de orina3-5,16,46,51,53,75
.
Virtualmente todos tienen proteinuria y hasta el 50% de los
pacientes presentarán un síndrome nefrótico. La hipertensión
y la disfunción renal son típicas. Incluso cuando el nivel de
creatinina sérica está en el «rango normal», la TFG suele estar
disminuida.
Los pacientes con LN membranosa, de clase V, típicamente
presentan proteinuria, edema y otras manifestaciones del sín-
drome nefrótico3-5,16,46,51,55-57
. Sin embargo, hasta el 40% tendrán
proteinuria de menos de 3 g/día, y del 16 al 20% de menos
de 1 g/día. Solo alrededor del 60% de los pacientes con LN
membranosa presentan una concentración de complemento
sérica baja y un título elevado de anticuerpos anti-ADN en la
presentación46
. No obstante, la hipertensión y la disfunción
renal pueden aparecer sin lesiones proliferativas superpuestas.
Los pacientes con NL membranosa pueden presentar síndrome
nefrótico antes de desarrollar otras manifestaciones clínicas y de
laboratorio de LES46,55-57
. Además, están predispuestos a com-
plicaciones trombóticas como trombosis venosa renal y embolia
pulmonar44,69
. Los pacientes con biopsias mixtas membranosas y
proliferativas ofrecen características clínicas que reflejan ambos
componentes de la enfermedad.
La NL esclerosante avanzada, clase VI, suele ser el resultado
de una NL «quemada» de larga duración51
. Algunos daños
histológicos renales pueden representar la progresión no
inmunológica de la esclerosis mediada por la hiperfiltración de
las nefronas remanentes. Aunque las lesiones son esclerosantes e
inactivas, los pacientes de clase VI pueden tener microhematuria

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y proteinuria. Virtualmente todos tienen hipertensión y una
disminución de la TFG. Los niveles de anticuerpos anti-ADN y
los niveles de complemento sérico a menudo se normalizan en
esta fase tardía de la enfermedad.
La «NL silente»3,35,76
se ha descrito en pacientes sin evidencia
clínica de afectación renal a pesar de pruebas de biopsia de NL
proliferativa activa. Algunos definen la NL silenciosa como lesio-
nes de biopsia activa sin sedimento urinario activo, proteinuria
o una TFG deprimida, mientras que otros requieren también
serologías de lupus negativas. Aunque la NL silenciosa ha sido
bien descrita en algunos estudios, otros han sido incapaces de
encontrar ejemplos aislados3,34
. Parece ser infrecuente y es muy
probable que incluso pacientes con verdadera «enfermedad
silenciosa» manifiesten afectación clínica renal siguiendo su
evolución.
PRUEBAS SEROLÓGICAS
La presencia de anticuerpos dirigidos contra antígenos
nucleares (ANA) y especialmente contra los anticuerpos de
ADN (anti-ADN) se incluye en los criterios del ACR para LES
y se usan frecuentemente para monitorizar el curso de la
enfermedad3,6,27
. Los ANA son una prueba de cribado altamente
sensible para el LES, ya que se encuentran en más del 90%
de los pacientes no tratados, pero no son específicos para el
LES y aparecen en muchas otras afecciones reumatológicas
y no reumatológicas3,6,27,36
. Ni el patrón particular de fluores-
cencia ANA (homogéneo, moteado, nucleolar o periférico) ni
el título se correlaciona bien con la presencia o la gravedad de
la afectación renal en el LES.
Los autoanticuerpos dirigidos contra el ADN bicatenario
(anti-ADNbc) son un marcador más específico pero menos
sensible de LES y se encuentran en casi tres cuartas partes de
los pacientes con LES activo no tratados3,6,27
. Los anticuerpos
IgG anti-ADNbc de alta avidez que fijan complemento se han
correlacionado mejor con la presencia de enfermedad renal3,6,27
,
y se han hallado anticuerpos anti-ADNbc en los depósitos
inmunitarios glomerulares de múridos y humanos con NL3,27,77,78
.
Los títulos elevados de anticuerpos anti-ADNbc se correlacionan
bien con la actividad clínica3,6,27
. Los anticuerpos anti-ADN
monocatenario, frecuentemente encontrados en el LES y en
otras enfermedades vasculares del colágeno, no se correlacionan
con la actividad clínica del lupus.
Los autoanticuerpos dirigidos contra antígenos ribonucleares
están frecuentemente presentes en pacientes con lupus e inclu-
yen los anti-Sm y anti-nRNP contra el antígeno nuclear extraí-
ble3,6,27,33
. Los anticuerpos anti-Sm, aunque son muy específicos
para el LES, se encuentran solo en aproximadamente el 25%
de los pacientes con lupus y tienen un valor pronóstico poco
claro. Los anticuerpos anti-nRNP, que se encuentran en más de
un tercio de los pacientes con LES, también están presentes en
muchas otras enfermedades reumatológicas, particularmente
en la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC)27,33,79
. Los
anticuerpos anti-Ro/SSA están dirigidos contra el complejo
proteico de ARN citoplasmático y están presentes en el 25-30%
de los pacientes con LES. Los autoanticuerpos anti-La/SSB,
dirigidos contra un antígeno RNP nuclear, están presentes en
el 5-15% de los pacientes con lupus. Ninguno de los dos últimos
anticuerpos es específico para el LES y ambos se encuentran
en otras enfermedades vasculares del colágeno, especialmente
el síndrome de Sjögren. Los anticuerpos anti-Ro maternos
son importantes en la patogenia del lupus neonatal y en el
desarrollo de anomalías de la conducción cardiaca en el recién
nacido80
. Los anticuerpos anti-Ro también están asociados con
un único tipo de lupus psoriasiforme dérmico con pacientes
con LES que son homocigóticos en déficit de C2 y con una
enfermedad vasculítica asociada con afectación del sistema
nervioso central y úlceras cutáneas81
. Además, los pacientes
con lupus pueden desarrollar anticuerpos dirigidos contra las
histonas, las células endoteliales, los fosfolípidos, el receptor
N-metil-d-aspartato (asociado con el sistema nervioso central
en el LES) y ANCA82-84
.
Los niveles de complemento hemolítico total (CH50) y de
los componentes del complemento suelen disminuir durante
el LES activo y especialmente en la NL activa3-6,16
. Los niveles
de C4 y C3 a menudo disminuyen antes de un brote clínico de
LES. La monitorización seriada de los niveles de complemento,
con una disminución de los niveles como predicción de un
brote, se considera más útil clínicamente que un valor aislado
de C3 o C4 bajo5
. Asimismo, la normalización de los niveles de
complemento séricos disminuidos suele asociarse con un
mejor pronóstico renal85
. Los niveles de complemento total y
C3 pueden disminuir en ausencia de enfermedad sistémica o
renal activa en pacientes con afectación dermatológica extensa
por LES. Varios estados deficitarios de complemento hereditario
(incluyendo C1r, C1s, C2, C4, C5 y C8) se han asociado con LES,
cuyos pacientes pueden tener niveles totalmente disminuidos a
pesar de no tener enfermedad activa86
.
Otras pruebas inmunológicas que se encuentran habitual-
mente en pacientes con lupus incluyen los niveles elevados
de inmunocomplejos circulantes, una prueba de banda
lúpica positiva y la presencia de crioglobulinas. Ninguno se
correlaciona bien con la actividad del LES o de la NL87-89
. Tanto
en el LES como en el lupus discoide aislado, se encuentran
depósitos de inmunocomplejos que contienen anticuerpos IgG
y complemento a lo largo de la unión dermoepidérmica de
las lesiones cutáneas involucradas. La presencia de depósitos
granulares en la piel clínicamente no afectada (la prueba de la
banda lúpica) se encuentra generalmente solo en pacientes con
enfermedad sistémica. Sin embargo, se discute la especificidad
y la sensibilidad de esta prueba y se requiere microscopia de
IF para estudiar la biopsia dérmica. Los pacientes con LES
presentan de forma frecuente un resultado falso positivo en
el laboratorio de investigación de enfermedades venéreas
(VDRL) debido a la presencia de anticuerpos antifosfolípidos3
.
El sorprendente hallazgo de que los pacientes con LES a
menudo tienen niveles bajos de CRP se utilizó inicialmente
para argumentar en contra de la importancia de usar estos
niveles como un biomarcador de inflamación en otras
enfermedades. Ahora se aprecia que esto refleja títulos altos de
anticuerpos contra CRP en algunos pacientes con LES,
aunque las correlaciones clínicas de estos anticuerpos únicos
no están claras.
MONITORIZACIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD
Es importante poder predecir las recaídas sistémicas y renales
y prevenir su aparición mediante el uso sensato de agentes
inmunosupresores. Se han utilizado mediciones seriadas de
muchas pruebas serológicas (incluyendo componentes del
complemento, autoanticuerpos, velocidad de sedimentación
de eritrocitos [VSG], CRP, inmunocomplejos circulantes y,
recientemente, niveles de citocinas e interleucinas [IL]) para
predecir los brotes de lupus. A pesar de que existe controversia
en cuanto al valor de los niveles séricos de C3 y C4 y de los
títulos de anticuerpos anti-ADN en la predicción de brotes
clínicos de LES o NL, estos aún no han sido reemplazados por
nuevos biomarcadores4,6,89
. Los niveles séricos de anti-ADNbc
típicamente se elevan y los niveles de complemento sérico caen
a medida que aumenta la actividad clínica del LES, a menudo
precediendo al deterioro clínico renal. En los pacientes con
afectación renal activa, el análisis de orina con frecuencia revela

eritrocitos dismórficos, cilindros eritrocitarios y otros elementos
formados. Un aumento de la proteinuria de niveles inferiores
a 1 g/día a más de esta cantidad, y más aún, de niveles bajos a
niveles nefróticos, es una clara indicación de un aumento de la
actividad o de un cambio en la clase histológica renal. Cuando
existe preocupación sobre el grado de actividad del LES y de la
NL, a menudo una biopsia renal aclarará si se debe cambiar la
terapia4,46
.
LUPUS INDUCIDO POR FÁRMACOS
Una variedad de medicamentos puede inducir un síndrome
similar al lupus, o exacerbar una predisposición subyacente
al LES. Los fármacos metabolizados por acetilación, como la
procainamida y la hidralazina, han sido causas comunes90,91
. Esto
ocurre más frecuentemente en pacientes que son acetiladores
lentos debido a una disminución genética de la N-aciltrans-
ferasa hepática. El diltiazem, la minociclina, la penicilamina, la
isoniazida, la metildopa, la clorpromazina y el practolol son otras
causas potenciales de lupus inducido por fármacos90-93
. Otros
fármacos que se han asociado menos frecuentemente con este
síndrome incluyen fenitoína, quinidina, propiltiouracilo, sulfo-
namidas, litio, betabloqueantes, nitrofurantoína, ácido paraa-
minosalicílico (PAS), captopril, gliburida, hidroclorotiazida,
IFN-α, carbamazepina, sulfasalazina, rifampicina y bloqueadores
del factor de necrosis tumoral (TNF-α)90,94,95
. Las manifestacio-
nes clínicas del lupus inducido por fármacos incluyen fiebre,
erupciones cutáneas, mialgias, artralgias, artritis y serositis. El
sistema nervioso central y la afectación renal son relativamente
poco frecuentes90,96,97
. Mientras que los anticuerpos anti-ADN
elevados y los niveles de complemento sérico disminuidos son
menos frecuentes en el lupus inducido por fármacos, en más
del 95% de los pacientes hay autoanticuerpos antihistona90
,
generalmente formados contra un complejo del núcleo del
dímero de histona H2A-H2B, el ADN y otros componentes
histónicos90,98
. Los anticuerpos también están presentes en la
gran mayoría de pacientes con LES idiopáticos, no relacionados
con fármacos, pero se dirigen principalmente contra diferentes
histonas (enlazador de H1 y núcleo H2B)90
. La presencia de
anticuerpos antihistónicos en ausencia de anticuerpos anti-
ADN y otros marcadores serológicos para el LES es también
indicativo de enfermedad inducida por fármacos. El diagnóstico
de lupus inducido por fármacos depende de la documenta-
ción del agente agresor y de lograr una remisión tras la retirada
del fármaco. El tratamiento primario consiste en suspender el
fármaco.
EMBARAZO Y LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Debido a que el LES se presenta tan frecuentemente en mujeres
en edad fértil, la cuestión del embarazo surge a menudo en el
cuidado de esta población. Temas independientes, pero relacio-
nados, son la salud de la madre (en términos tanto de brotes de
actividad lúpica como de progresión de la enfermedad renal) y el
futuro del feto. No está claro si los brotes de actividad del lupus
se producen más comúnmente durante el embarazo o poco
después del parto. Algunos estudios controlados no encontraron
aumento de los brotes de lupus en pacientes embarazadas frente
a controles de lupus no embarazadas99-102
. Algunas pacientes con
lupus quiescente en el momento del embarazo presentan menos
probabilidades de experimentar una exacerbación del LES. Sin
embargo, en dos pequeños estudios retrospectivos, los brotes de
actividad lúpica, incluyendo la afectación renal, tuvieron lugar
en más del 50% de los embarazos99,102
. Esto fue significativamente
mayor que la tasa de brote tras el parto y en pacientes con lupus
no gestantes.
El embarazo en pacientes con NL preexistente también se
ha asociado al empeoramiento de la función renal103,104
. Esto
es menos probable que ocurra en pacientes que han estado
en remisión durante al menos 6 meses. Es probable que las
pacientes con hipertensión desarrollen niveles más altos de
presión arterial y también es probable que aquellas con
proteinuria tengan niveles aumentados durante el embarazo.
Las pacientes con niveles elevados de creatinina sérica tienen
más probabilidades de sufrir un empeoramiento de la función
renal y de estar en mayor riesgo de pérdida fetal. Aunque se
han utilizado corticoides a dosis altas, ciclosporina, tacrolimús
y azatioprina en pacientes con lupus embarazadas, su seguridad
no está clara. La ciclofosfamida está contraindicada debido a su
teratogenicidad y no se recomiendan nuevos fármacos como el
micofenolato y el rituximab, lo que dificulta el tratamiento de
la NL grave.
La tasa de pérdida fetal en todos las pacientes con LES en
la mayoría de las series es del 20 al 40% y puede aproximarse
al 50% en algunas series99,101,103,104
. Mientras que la mortalidad fe
tal aumenta en las pacientes con LES con enfermedad
renal, puede estar disminuyendo en esta era de tratamiento
moderno103-106
. Las pacientes con anticuerpos anticardiolipina
o antifosfolípido, hipertensión o proteinuria intensa corren
mayor riesgo de pérdida fetal. Una revisión de 10 estudios de
más de 550 mujeres con LES encontró que la muerte fetal fue
del 38 al 59% de todas las pacientes embarazadas con LES con
anticuerpos antifosfolípido en comparación con el 16-20% de
aquellas sin estos anticuerpos107
.
DIÁLISIS Y TRASPLANTE
El porcentaje de pacientes con LN grave que progresan a
diálisis o trasplante varía entre el 5 y el 50% dependiendo de
la población estudiada, la duración del seguimiento y la res-
puesta al tratamiento3,5,6,46,108-111
. Muchos con insuficiencia renal
progresiva lenta tienen una resolución de sus manifestaciones
de enfermedad extrarrenal y de la actividad serológica112,113
.
Con un tiempo más prolongado en diálisis, la incidencia de
pacientes clínicamente activos se reduce más, disminuyendo en
un estudio del 55% al inicio de la diálisis a menos del 10% en el
quinto año y al 0% en el décimo año de diálisis113
. Los pacientes
con enfermedad renal crónica terminal (ERCT) debido a NL
tienen un aumento de la mortalidad durante los primeros meses
de diálisis debido a las complicaciones infecciosas de la terapia
inmunosupresora112,113
. La supervivencia a largo plazo de los
pacientes con LES en hemodiálisis crónica o diálisis peritoneal
ambulatoria continua es similar a la de los pacientes sin lupus, y
la causa más común de muerte es la cardiovascular112-114
.
La mayoría de los programas de trasplante renal sugieren
que los pacientes con LES activo se someten a un periodo de
diálisis de entre 3 y 12 meses para permitir que la actividad de
la enfermedad clínica y serológica se transforme en quiescente
antes del trasplante113
. Las tasas de supervivencia del aloinjerto
en pacientes con NL son comparables al resto de la población
trasplantada3,5,114-118
. La tasa de recurrencia del LES en el injerto
renal ha sido baja, menos del 4% en la mayoría de las series114-118
,
aunque en varios estudios recientes se ha observado una mayor
tasa de recurrencia116
. La prevalencia de recurrencia de la NL fue
de solo el 2,4% en un estudio de 20 años de casi 7.000 receptores
de trasplante con lupus, siendo más común en pacientes de raza
negra, mujeres y jóvenes117
. Sin embargo, cuando se usaron
biopsias de protocolo, se pudieron detectar recurrencias en
el 54% de una pequeña cohorte de receptores de trasplante
renal con lupus, aunque esta fue mayormente una NL mesangial
leve subclínica118
. La tasa baja de recidiva con relevancia clínica
puede deberse, en parte, a la acción inmunosupresora de la

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insuficiencia renal anterior al trasplante y, por otra parte, a los
regímenes inmunosupresores utilizados tras el trasplante. Los
pacientes con lupus con anticuerpos antifosfolípido pueden
beneficiarse de la terapia anticoagulante durante el periodo
posterior al trasplante119,120
.
CURSO Y PRONÓSTICO DE LA NEFRITIS LÚPICA
El curso de los pacientes con NL es extremadamente variado,
con menos del 5% a más del 60% de los pacientes que desarro-
llan insuficiencia renal progresiva3,5,16,46,52,61,108-111,121
. Este curso
está definido por el patrón inicial y la gravedad de la afectación
renal modificada por el tratamiento, las exacerbaciones de la
enfermedad y las complicaciones del tratamiento. El pronóstico
ha mejorado claramente en las últimas décadas con un uso más
amplio y más sensato de los nuevos medicamentos inmuno
supresores. La mayoría de los estudios han encontrado un valor
pronóstico adicional de la biopsia renal sobre los datos clínicos
en pacientes con NL52,122-124
.
Los pacientes con lesiones limitadas al mesangio renal
generalmente tienen un excelente curso y pronóstico3-5,16,36
.
Es poco probable que los pacientes con lesiones que no se
transformen en otros patrones desarrollen insuficiencia renal
progresiva, debiéndose la mortalidad a las manifestaciones extra-
rrenales y a las complicaciones del tratamiento. Los pacientes
con enfermedad proliferativa focal tienen un curso clíni
co muy variado. Aquellos con proliferación leve que implican
un pequeño porcentaje de glomérulos responden bien a la te
rapia y menos del 5% progresan a la insuficiencia renal a los
5 años3-5,16,46,124,125
. Los pacientes con más proliferación, caracte
rísticas necrotizantesy/oformacióndesemilunastienenun pronós
tico más similar a los pacientes con NL de clase IV difusa. Los ca
sos de clase III pueden transformarse en clase IV con el tiempo.
Algunos pacientes con lesiones segmentarias proliferativas
y necrotizantes muy activas, similares a las vasculitis de vasos
pequeños asociados a ANCA, tienen peor pronóstico renal que
otros pacientes con lesiones proliferativas focales43,54,126
.
Los pacientes con enfermedad proliferativa difusa tenían
un pronóstico menos favorable en la mayoría de las series
más antiguas3-5,16,36,46,52,53
. Sin embargo, el pronóstico para este
grupo ha mejorado notablemente, con tasas de supervivencia
renal ahora superiores al 90% en algunas series de pacientes
tratados con agentes inmunosupresores modernos5,53,125,127
. En
los ensayos del NIH, el riesgo de duplicar la concentración sérica
de creatinina, un marcador subrogado de enfermedad renal
progresiva, a los 5 años en pacientes con lupus proliferativo
difuso tratado con regímenes que contenían ciclofosfamida
oscilaba entre el 35% y menos del 5%109,110,127
. En un estudio
italiano de NL proliferativa difusa, la supervivencia del paciente
fue del 77% a los 10 años y más del 90% si se excluían las muer-
tes extrarrenales53
. En un estudio estadounidense de 89 pacientes
con NL proliferativa difusa, la supervivencia fue del 89% al año
y del 71% a los 5 años128
. No está claro si la mejoría de las tasas
de supervivencia en estas series recientes se debe en gran parte a
una mejor inmunosupresión o a una mejor atención de soporte
y un uso clínico juicioso de estos medicamentos.
En el pasado, algunos estudios encontraron que la edad, el
género y la raza eran variables pronósticas tan importantes como
las características clínicas en la supervivencia renal y del paciente
en el LES3,4,9-11,60,123,128-131
. No obstante, un hallazgo típico es que
los afroamericanos tienen una mayor frecuencia de NL y un
peor pronóstico renal y general. Este peor pronóstico parece
relacionarse con factores biológicos/genéticos y socioeconómi-
cos3,4,10,11,60,128,130-132
. En un estudio del NIH de 65 pacientes con
NL grave, los rasgos clínicos a la entrada del estudio asociados
con insuficiencia renal progresiva incluyeron la edad, la raza
negra, un hematocrito inferior al 26% y una concentración de
creatinina sérica mayor de 2,4 mg/dl60
. Los pacientes con índice
de actividad combinado (7) más índice de cronicidad (3)
en la biopsia renal, así como aquellos con la combinación de
semilunas celulares y fibrosis intersticial también obtuvieron un
peor pronóstico. En otro estudio realizado en Estados Unidos
en 89 pacientes con NL proliferativa difusa, ninguna de las
siguientes características afectó a la supervivencia renal: edad,
sexo, duración del LES, hipertensión no controlada o cualquier
variable histológica individual128
. Un nivel de creatinina sérica
superior a 3,0 mg/dl al diagnóstico, los índices combinados de
actividad y cronicidad en la biopsia, y la raza negra predijeron
un mal resultado. La tasa de supervivencia renal a los 5 años fue
del 95% para los pacientes caucásicos, pero solo del 58% para los
pacientes negros. En un estudio de más de 125 pacientes con NL
de clase III o IV de la OMS, de Nueva York, los factores raciales
y socioeconómicos se asociaron con los peores resultados en
afroamericanos e hispanos10
. Una evaluación de 203 pacientes
del área de Miami confirmó los peores pronósticos renales en
afroamericanos e hispanos relacionándolos con factores
biológicos y económicos11
.
Las remisiones renales más rápidas y más completas se
asocian a un mejor pronóstico a largo plazo133,134
. Los brotes
renales durante el curso del LES también pueden predecir un
resultado renal malo121,135,136
. Las recaídas de NL severa durante
los 5 a 10 años de seguimiento se producen hasta en un 50%
de los pacientes, habitualmente respondiendo algo peor y
más lentamente al ciclo de tratamiento repetido4,121,137-140
. Un
análisis retrospectivo de 70 pacientes italianos en los que más
de la mitad tenían enfermedad proliferativa difusa, encontró
una excelente supervivencia del paciente (100% a los 10 años
y 86% a los 20 años), así como una función renal preservada
con una probabilidad de no duplicar la concentración sérica
de creatinina del 85% a los 10 años y del 72% a los 20 años.
La mayoría de los pacientes en este estudio eran caucásicos, lo
que posiblemente influenció el excelente pronóstico a largo
plazo. Los pacientes con brotes renales de cualquier tipo tenían
7 veces más riesgo de insuficiencia renal y aquellos con aumentos
rápidos de la creatinina tenían 27 veces la posibilidad de duplicar
su concentración de creatinina sérica. Otro estudio italiano de
91 pacientes con NL proliferativa difusa mostró que más de un
50% tenía un brote renal, lo que se correlacionó con una edad
menor en la biopsia (30 años), mayor índice de actividad y
cariorrexis en la biopsia135
. El número de brotes, brotes nefríticos
y brotes con proteinuria aumentada se correlacionaron con la
duplicación de la creatinina sérica. El papel de las recaídas en
la predicción de la enfermedad progresiva ha sido documentado
por otros también, aunque la recaída no predice invariablemente
un mal pronóstico141
.
Aunque un título elevado de anticuerpos anti-ADN y niveles
bajos de complemento sérico pueden correlacionarse con
la afectación renal activa, estos no se correlacionan con el
pronóstico renal a largo plazo3,46,108,121,128
. En varios estudios,
la anemia ha sido un factor pronóstico malo a pesar de la
causa subyacente60,121
. La hipertensión severa también ha sido
relacionada con el pronóstico renal en algunos estudios, pero no
en otros46
. La disfunción renal, como se observa por el aumento
de la creatinina sérica o la disminución de la TFG, por una
proteinuria abundante o el síndrome nefrótico, indica un
mal pronóstico renal en la mayoría de las series3-6,16,52
. Sin embargo,
no todos los estudios han encontrado en la elevación de la
creatinina al inicio un factor predictor de mal pronóstico a largo
plazo, prediciendo solamente en algunos la supervivencia renal
a corto plazo128
. Otras características renales, como la duración
de la nefritis y la tasa de disminución de la TFG, también pueden
predecir el pronóstico108,125
.

Finalmente, las características histológicas como la clase, el
grado de actividad y cronicidad, y la gravedad del daño tubulo
intersticial también han predicho el pronóstico. En varios estudios,
el patrón de afectación renal, especialmente cuando se utilizó
la clasificación de la ISN/RPS o la clasificación de la OMS más
antigua, ha sido una guía útil para el pronóstico3,16,46,49,75
. En
los ensayos del NIH, los pacientes con NL proliferativa grave
con un mayor índice de actividad o de cronicidad, ofrecían
más probabilidades de tener insuficiencia renal progresiva125
.
Estudios con diferentes poblaciones de referencia no pudieron
confirmar estas conclusiones4,16,36,46,142
. Sin embargo, la con-
tribución de la cicatrización renal crónica como factor indicador
de mal pronóstico a largo plazo ha sido confirmada por muchos
estudios65,108,135,141,143
. Algunos estudios han encontrado que la
biopsia renal inicial tiene poco valor predictivo; en cambio,
ciertas características de una biopsia repetida a los 6 meses
demostraron ser un fuerte predictor de duplicación de la
creatinina sérica o progresión a insuficiencia renal64,144
. Estas
incluyen la presencia de inflamación continua con semilunas
celulares, macrófagos en los lúmenes tubulares, depósitos
inmunitarios persistentes (especialmente de C3) en la microsco
pia de IF y depósitos subendoteliales y mesangiales persistentes
o una puntuación positiva en el índice de actividad del NIH.
Otros estudios sugieren que la reversión de la fibrosis intersticial
y la cicatrización segmentaria glomerular junto con la remisión
de la inflamación inicial y el depósito inmune es un hallazgo
pronóstico favorable relevante en la biopsia al semestre141
. Por
tanto, los cambios crónicos en la biopsia inicial no siempre son
acumulativos o inmutables. La reversión puede ser crucial para
prevenir la insuficiencia renal definitiva cuando se desarrollan
nuevas lesiones agudas.
La historia natural de la NL membranosa es menos clara.
En los estudios iniciales, su curso parecía mucho mejor que
el de la enfermedad proliferativa activa147
. Los estudios pos-
teriores con un seguimiento más prolongado sugirieron un
peor resultado para la NL membranosa con síndrome nefrótico
persistente46
. Los análisis retrospectivos muestran que las tasas
de supervivencia renal a 5 años dependen en gran medida de si
los pacientes presentan lesiones membranosas puras (clase V)
o lesiones proliferativas superpuestas en una distribución focal
(clase III + V) o difusa (IV + V)56,57
. Un estudio estadounidense
encontró que la tasa de supervivencia a los 10 años fue del 72%
para los pacientes con lesiones membranosas puras, pero solo del
20 al 48% para las personas con lesiones proliferativas superpues-
tas56
. La raza negra, la creatinina sérica elevada, los mayores
niveles de proteinuria, la presencia de hipertensión y la trans-
formación a otro patrón de la OMS, auguraron un peor pronós-
tico1,3
. La peor supervivencia de los pacientes afroamericanos
con NL membranosa puede explicar los excelentes resultados en
estudios retrospectivos italianos, que siguen en gran medida
cohortes de pacientes caucásicos. Un estudio italiano halló que
la tasa de supervivencia a los 10 años de los pacientes con NL
membranosa era del 93%56
. Incluso en esta población italiana,
la supervivencia de la NL membranosa pura fue mucho mejor
que en los pacientes con lesiones proliferativas superpuestas.
Por tanto, al menos en parte, la variabilidad del pronóstico en
los estudios variados, más antiguos puede explicarse por las
diferencias en el origen racial, la histología y el tratamiento.
TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA
El tratamiento de la NL severa continúa siendo controvertido.
Aunque los estudios controlados recientes han definido mejor
el curso y el tratamiento para este grupo, el régimen más eficaz y
menos tóxico para cualquier paciente es a menudo menos claro.
Si bien la ciclofosfamida ha sido una terapia eficaz para muchos
pacientes con NL grave, se han desarrollado nuevos regímenes
con la esperanza de lograr una eficacia igual o mayor con menos
toxicidad. El concepto de un tratamiento inicial más vigoroso
durante una fase de tratamiento de «inducción» seguida de una
terapia de dosis más prolongada durante una «fase de manteni-
miento» está ampliamente aceptado actualmente3,16,148,149
.
Los pacientes con biopsias de clase I y II de la ISN/RPS
tienen un pronóstico renal excelente y no necesitan tratamiento
dirigido al riñón. La transformación a otra clase histológica suele
ser anunciada por el aumento de la proteinuria y la actividad del
sedimento urinario. En este punto, la repetición de la biopsia
renal puede servir de guía para el tratamiento3
. Los pacientes
de clase III con solamente pocas lesiones proliferativas leves
y sin características necrotizantes o formación de semilunas
tienen un buen pronóstico y con frecuencia responden a un
curso corto de alta dosis de corticoides o un breve curso de otros
agentes inmunosupresores. Los pacientes con mayor número de
glomérulos afectados y aquellos con características necrotizantes
y semilunas usualmente requieren una terapia más vigorosa
similar al tratamiento para pacientes con NL proliferativa difusa.
Los pacientes con enfermedad proliferativa difusa, clase IV,
requieren un tratamiento agresivo para evitar un daño renal
irreversible y la progresión a ERCT3,6,16,125,127,133
. El régimen
inmunosupresor ideal debe ser individualizado y basado en
la terapia previa del paciente, riesgo y preocupación por los
efectos secundarios potenciales, cumplimiento y tolerabilidad.
Los regímenes iniciales pueden incluir combinaciones de los
siguientes: corticoides orales o intravenosos, ciclofosfamida
oral o intravenosa, micofenolato mofetilo (MMF), ciclosporina,
tacrolimús y/o rituximab. Se están estudiando actualmente otros
tratamientos para enfermedades resistentes o recurrentes y para
terapia de mantenimiento.
La prednisona, a pesar de la falta de ensayos controlados, se
incluye en la mayoría de los regímenes de tratamiento para la NL.
En los estudios retrospectivos, las dosis iniciales más altas de
corticoides parecían más eficaces que las dosis más bajas (30 mg
de prednisona al día)1-6
. El uso inicial de dosis altas de corticoides
por sí solos todavía es utilizado por algunos clínicos para una
enfermedad proliferativa focal limitada. Sin embargo, para la
NL proliferativa severa, ya sea clase III o clase IV, se requieren
corticoides junto con otros agentes inmunosupresores5
. Los
regímenes habituales usan 1 mg/kg/día de prednisona, dis-
minuyendo después de 4 a 6 semanas de tratamiento para que
los pacientes tengan 30 mg/día o menos al final de los 3 meses
de tratamiento. Otros clínicos comienzan con los bolos diarios
de metilprednisolona intravenosa durante 1 a 3 días, seguidos
por corticoides orales.
A pesar de los resultados favorables iniciales con la metilpred-
nisolona en bolos seguida de corticoides orales en el tratamiento
de NL severa, ha habido pocos ensayos aleatorizados usando este
régimen frente a otro tratamiento inmunosupresor3,109,110
. Dos
ensayos del NIH han encontrado que los corticoides en bolos
son menos eficaces que la ciclofosfamida intravenosa para evitar
la insuficiencia renal progresiva109,110
. En un ensayo, el 48% de
los pacientes tratados con esteroides en bolos duplicaron su
creatinina sérica a los 5 años en comparación con solo el 25%
del grupo tratado con ciclofosfamida110
.
Los ensayos aleatorizados y controlados en el NIH y en otros
lugares han ayudado a establecer el papel de la ciclofosfamida
en el tratamiento de la NL severa61,109,110,127,148-150
. En un ensayo
fundamental, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a
recibir regímenes de altas dosis de corticoides durante 6 meses o
ciclofosfamida oral, azatioprina oral, azatioprina oral combinada
más ciclofosfamida o ciclofosfamida intravenosa cada tercer
mes, todos con dosis bajas de corticoides127
. La evaluación a los
120 meses mostró una supervivencia renal superior en el grupo

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de la ciclofosfamida intravenosa frente al grupo de esteroides.
A un seguimiento más prolongado de 200 meses, la supervivencia
renal del grupo de azatioprina no fue estadísticamente mejor que
la del grupo de corticoides127
. Un ensayo colaborativo holandés
posterior encontró tasas de remisión comparables entre la
azatioprina oral y la ciclofosfamida, pero más recaídas y peores
resultados a largo plazo con azatioprina151
. Por tanto, durante
varios años, la ciclofosfamida usada con esteroides fue el agen-
te inmunosupresor más ampliamente utilizado para la inducción
inmunosupresora de la NL. Dado que los efectos secundarios
en el ensayo del NIH fueron menos graves cuando se utilizó
ciclofosfamida por vía intravenosa, los protocolos posteriores del
NIH utilizaron el fármaco de esta manera administrado una vez
al mes. Otros ensayos del NIH y en otras instituciones también
han utilizado pulsos mensuales de ciclofosfamida intravenosa
durante 6 meses consecutivos, en comparación con el régimen
original cada tres meses137,148-150
.
Estos estudios y otros han confirmado los beneficios y la tasa
de respuesta de los regímenes intravenosos de ciclofosfamida
junto con corticoides en la NL severa61,128,137
. En la mayoría
de los pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa, los
efectos secundarios como la cistitis hemorrágica, la alopecia
y las neoplasias han sido infrecuentes3,6
. Las excepciones son
las irregularidades menstruales y la menopausia prematura,
que son más frecuentes en las mujeres mayores de 25 años de
edad que han recibido ciclofosfamida intravenosa durante más
de 6 meses152
. La dosis de ciclofosfamida intravenosa debe ser
reducida ante insuficiencia renal significativa y ajustada dada una
cierta eliminación por la hemodiálisis. El agente citoprotector
mesna ha sido utilizado con éxito por algunos clínicos para
reducir las complicaciones vesicales de la ciclofosfamida.
Un ensayo aleatorizado y controlado de tres brazos del NIH
de 1 año de dosis mensuales de metilprednisolona intravenosa,
frente a ciclofosfamida intravenosa mensual durante 6 meses
y luego cada tercer mes, frente a la combinación de ambas
terapias encontró que la tasa de remisión era mayor con el
régimen de tratamiento combinado (85%) en comparación
con la ciclofosfamida sola (62%) y la metilprednisolona sola
(29%)109
. La mortalidad fue baja y similar en todos los grupos.
El seguimiento prolongado indicó que la toxicidad de los
fármacos no era diferente entre el grupo de ciclofosfamida y
el grupo combinado de ciclofosfamida-metilprednisolona150
.
Es probable que a través de remisiones sostenidas mayores y
menos recaídas, menos pacientes requirieran tratamientos
repetidos en el grupo tratado con ciclofosfamida-esteroides
combinados. Además, la eficacia a largo plazo, especialmente
en términos de objetivos renales, fue mayor para el grupo de
la terapia combinada. Así, el tratamiento combinado con bolos
intravenosos de metilprednisolona seguido de corticoides orales
junto con bolos intravenosos de ciclofosfamida se convirtió en un
tratamiento estándar para la NL grave. Sin embargo, cabe señalar
que algunos grupos han alcanzado la misma eficacia y pocos
efectos secundarios utilizando ciclos cortos de ciclofosfamida
oral seguidos por otros medicamentos inmunosupresores1,2,153
.
Los agentes inmunosupresores orales de mantenimiento dis-
tintos de la ciclofosfamida eran más eficaces y más seguros que
la ciclofosfamida, y condujeron a la búsqueda de regímenes
igualmente eficaces pero más seguros como terapia de inducción.
Un enfoque para obtener eficacia con menos toxicidad utiliza
dosis de inducción más bajas del agente citotóxico. El Euro
Lupus Nephritis Trial, un ensayo prospectivo multicéntrico de
90 pacientes con NL grave, comparó las dosis bajas de ciclofos-
famida frente a las dosis altas «convencionales» intravenosas154
.
Los pacientes fueron asignados al azar a bolos intravenosos de
6 meses de 0,5 a 1 g/m2
de ciclofosfamida seguido de dos pulsos
trimestrales o solo 500 mg por vía intravenosa cada 2 semanas,
para un total de seis dosis, ambos seguidos por azatioprina oral
como terapia de mantenimiento. A los 40 meses de seguimiento,
no hubo diferencias estadísticamente significativas en los fracasos
del tratamiento, las remisiones renales o los brotes renales, pero
aparecieron el doble de infecciones en el grupo de las dosis altas.
Aunque este ensayo pudo haber incluido a algunos pacientes con
enfermedad renal leve (creatinina media, 1 a 1,3 mg/dl, protei-
nuria media, 2,5 a 3,5 g/día para ambos grupos) y una población
predominantemente caucásica, apoyó el uso de una duración
más corta y con menores dosis totales de ciclofosfamida para el
tratamiento de inducción. Un seguimiento más prolongado de
esta población confirma estos datos y sugiere que la respuesta
temprana a la terapia es predictiva de un buen resultado a largo
plazo y que los resultados a largo plazo son excelentes133
. Un
ensayo reciente de este régimen, como manejo estándar, en
ambos brazos de un estudio de investigación de abatacept en
pacientes con NL severa, confirma que este régimen es eficaz
tanto en poblaciones negras como en caucásicas155
.
El MMF ha demostrado ser un inmunosupresor eficaz en
pacientes trasplantados y una variedad de otras enfermedades
renales inmunológicas156
. Es un inhibidor reversible de la
inosina monofosfato deshidrogenasa necesario para la síntesis
de purinas de novo y bloquea la proliferación de células B y T,
inhibe la formación de anticuerpos y disminuye la expresión de
moléculas de adhesión, entre otros efectos. El MMF es eficaz
en el tratamiento de la NL156
. El MMF murino demostró tener
buena eficacia y unas complicaciones reducidas en comparación
con los regímenes de tratamiento estándar en una serie de
ensayos no controlados en la NL156
. En un ensayo chino de
6 meses de pacientes asignados al azar a recibir MMF o bolos
de ciclofosfamida intravenosa como terapia de inducción en la
NL severa157
, la proteinuria y la microhematuria disminuyeron
más en los pacientes tratados con MMF que en el grupo de
ciclofosfamida, con equivalentes datos de insuficiencia renal
antes y después del tratamiento, índice de actividad en biopsia an
tes y después del tratamiento y de mejoría serológica. El MMF
fue mejor tolerado, con menos efectos secundarios gastrointes-
tinales y menos infecciones. En otro ensayo aleatorio controlado
de pacientes que recibieron un régimen de prednisona más
MMF oral o un régimen de prednisona más ciclofosfamida por
vía oral durante 6 meses, seguido de azatioprina oral durante
otros 6 meses; ambos regímenes demostraron ser similares en
eficacia158
. Del grupo del MMF, el 81% alcanzaron una remisión
completa y un 14% parcial frente al 76% completo y un 14% de
remisión parcial para el grupo de ciclofosfamida-prednisona. Los
fracasos del tratamiento, las recaídas después del tratamiento,
las suspensiones del tratamiento, la mortalidad y el tiempo hasta
la remisión fueron similares. Un seguimiento más prolongado
a 4 años, con la adición de más pacientes, mostró que el MMF
tiene una eficacia comparable a la ciclofosfamida sin diferencia
significativa en las remisiones completas o parciales, duplicación
de la creatinina basal o en el número de recaídas. De forma
significativa, un menor número de pacientes tratados con MMF
desarrollaron infecciones severas, leucopenia o amenorrea y
todas las muertes y fracasos renales se produjeron en el grupo
de la ciclofosfamida159
.
Un estudio multicéntrico estadounidense comparó el
tratamiento de inducción en 140 pacientes en gran parte con NL
severa clase III y clase IV, que incluyó más del 50% de pacientes
de raza negra, la mayoría con proteinuria abundante y sedimento
urinario activo160
. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente
a recibir bolos mensuales de ciclofosfamida intravenosa de 0,5 a
1 g/m2
o MMF oral de 2 a 3 g/día, ambos con disminución
de la dosis de corticoides durante 6 meses. Aunque diseñado
como un estudio de equivalencia, el MMF demostró ser superior
en el logro tanto de remisiones completas como de remisiones

completas y parciales. El perfil de efectos secundarios también
fue mejor con MMF. A los 3 años de seguimiento, hubo una
tendencia a menor insuficiencia renal y mortalidad con MMF.
Por tanto, en una población de pacientes con alto riesgo de mal
pronóstico renal, el MMF demostró ser superior a la ciclofos-
famida intravenosa. Un ensayo multicéntrico internacional,
aleatorio y controlado posterior comparó regímenes similares
de MMF y ciclofosfamida intravenosa como terapia de inducción
en 370 pacientes con NL de clases III, IV o V9
. Este estudio
encontró tasas prácticamente idénticas de remisión completa y
parcial (más del 50%), mejoría de la función renal y proteinuria,
y tasas de mortalidad entre los dos regímenes. La diarrea y los
efectos secundarios gastrointestinales fueron más frecuentes en
el grupo del MMF, mientras que las náuseas, vómitos y la alopecia
fueron más comunes en el grupo de la ciclofosfamida. En un
grupo pequeño de aproximadamente 30 pacientes con una TFG
muy reducida (30 ml/min), el MMF demostró ser al menos
tan eficaz, si no más, que la ciclofosfamida intravenosa161
. En
un análisis de diferentes orígenes geográficos y étnicos, el MMF
demostró ser uniformemente más eficaz en todos los grupos162
.
En otro estudio de 52 pacientes con NL con semilunas (50% de
semilunas en la biopsia) asignados al azar a terapia de inducción
con MMF o ciclofosfamida intravenosa, el grupo de MMF tuvo
una tasa de remisión más alta y una menor tasa de recaída163
.
Así, en conjunto, estos dos grandes ensayos controlados y
aleatorizados y una variedad de otros análisis apoyan el uso del
MMF como un tratamiento de primera línea de la NL grave.
Tanto las guías clínicas de la ACR como las del grupo de la
KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) apoyan
un régimen basado en la ciclofosfamida o un micofenolato como
terapia de primera línea para la NL severa. Para los pacientes que
no logran la remisión con cualquiera de los regímenes iniciales
a los 6 meses de terapia, se recomienda sustituir por el uso del
otro régimen164
.
Varios estudios se han centrado en la terapia de mantenimien-
to óptima para la NL con el objetivo de evitar recaídas y brotes,
al tiempo que minimizan la toxicidad inmunosupresora a largo
plazo. Un ensayo controlado y aleatorizado examinó a pacientes
con NL que habían completado con éxito la inducción de la
remisión con 4 a 7 bolos mensuales de ciclofosfamida intravenosa
y luego fueron asignados al azar a continuar con ciclofosfamida
intravenosa cada 3 meses, azatioprina oral o MMF oral3,16,165
.
El grupo de 54 pacientes asignados al azar estuvo compuesto en su
mayor parte por afroamericanos (50%) e hispanos e incluyeron
a muchos pacientes con síndrome nefrótico (64%), reducción de
la TFG y NL proliferativa severa. Menos pacientes en los grupos
de azatioprina y MMF alcanzaron las variables finales primarias
de muerte e insuficiencia renal crónica en comparación con el
grupo que continuó recibiendo ciclofosfamida. La probabilidad
acumulada de permanecer libre de recaídas fue mayor con MMF
(78%) y azatioprina (58%) en comparación con ciclofosfamida
(43%), y hubo un aumento de la mortalidad en los pacientes que
recibieron ciclofosfamida. Las complicaciones del tratamiento
también se redujeron en los grupos del MMF y de la azatio-
prina, incluidos los días de hospitalización, la amenorrea y las
infecciones. Por tanto, la terapia de mantenimiento con MMF
oral o azatioprina fue superior a la ciclofosfamida intravenosa y
tuvo menos toxicidad.
Los resultados de dos grandes ensayos aleatorizados delimitan
aún más el papel de estos agentes orales en el mantenimiento
de pacientes con NL proliferativa166,167
. En el ensayo europeo
MAINTAIN, 105 pacientes fueron asignados al azar a azatioprina
o MMF durante al menos 3 años de mantenimiento (media,
53 meses)166
. No hubo diferencias entre estos medicamentos
en el tiempo hasta presentar brotes renales ni en la remisión
renal. En el ensayo mundial de mantenimiento del Aspreva
Lupus Management Study (ALMS), 227 pacientes que lograron
la remisión después de la terapia de inducción con ciclofos-
famida intravenosa o MMF fueron asignados aleatoriamente
de nuevo, en doble ciego, a recibir MMF o mantenimiento de
azatioprina durante 3 años167
. El MMF fue superior a la azatio-
prina con respecto al objetivo final primario de tiempo hasta
el fracaso del tratamiento (muerte, ERCT, duplicación de la
creatinina sérica, brote de NL o requerimiento de terapia de
rescate)167
. Las diferencias entre los dos estudios probablemente
explican los diferentes resultados. El ensayo de MAINTAIN se
prealeatorizó a partir del día 1, incluyó un número menor de
pacientes que eran en su mayoría de raza caucásica, y utilizó
como objetivo final el de brote renal, ya que pocos pacientes en
esta población progresan a insuficiencia renal. Aun así, hubo
un 26% de brotes en el grupo de azatioprina en comparación
con solo el 19% en el grupo del MMF, aunque esta diferencia no
fue estadísticamente significativa. El ensayo de mantenimiento
de ALMS incluyó solo a aquellos pacientes que alcanzaron la
remisión después de la inducción; era internacional, incluyendo
poblaciones multirraciales y diversas; y utilizó variables finales
más duras para la respuesta (duplicación de creatinina, ERCT,
etc.). En la actualidad, tanto las guías de la ACR como de la
KDIGO recomiendan el uso de un agente, azatioprina o MMF,
como terapia de mantenimiento.
Los inhibidores de la calcineurina (ICN), ciclosporina y
tacrolimús, han demostrado aumentar la inducción de la tasa de
remisión en una serie de ensayos no controlados y controlados1,2
.
El tacrolimús ha tenido éxito en el aumento de las remisiones
como parte de un régimen de múltiples fármacos para pacientes
con NL graves con lesiones combinadas de clases IV y V168
. La
ciclofosfamida intravenosa condujo a una remisión completa en
el 5% y remisiones parciales en el 40% a los 6 meses frente a un
«régimen multidireccional» de tacrolimús, MMF y corticoides,
que condujo a una tasa del 50% de remisiones completas y un
40% de remisiones parciales en ese periodo. En un gran ensayo
multicéntrico de China que contó con más de 350 pacientes, la
terapia de múltiples objetivos con un ICN añadido a micofeno-
lato y corticoides resultó superior a la terapia de inducción con
ciclofosfamida y corticoides169
. Un ensayo de extensión de los
200 pacientes de esta población de estudio que respondieron
inicialmente a esta terapia comparó el tratamiento de manteni-
miento «multidiana» con el mantenimiento con azatioprina para
el grupo de ciclofosfamida. Ambos grupos obtuvieron similares
bajas tasas de recaída renal (5 y 7%, respectivamente). Además,
la creatinina sérica y la TFG permanecieron estables en ambos
grupos. Cabe destacar que el grupo de azatioprina tuvo más
eventos adversos (44% frente al 16%) y más retiradas debido a
estos eventos adversos170
.
El rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido
a las células B CD20, las reduce mediante múltiples mecanis-
mos, incluyendo la lisis celular dependiente del complemento;
dependiente de FcRγ, dependiente de anticuerpos, citotoxicidad
mediada por células; y la inducción de apoptosis. El rituximab,
que ha sido aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de la artritis
reumatoide, la granulomatosis con poliangeítis (anteriormente
designada granulomatosis de Wegener) y la poliangeítis micros-
cópica, ha sido utilizado con éxito variable en muchas otras
enfermedades inmunológicas y autoinmunes, incluyendo una
variedad de enfermedades glomerulares primarias171
. Ha sido
utilizado en más de 300 pacientes con NL, sobre todo en infor-
mes de casos y ensayos no controlados abiertos1,2
. No obstante,
dos grandes ensayos controlados y aleatorizados obtuvieron
resultados decepcionantes. En un ensayo de 257 pacientes con
LES sin enfermedad renal grave, los pacientes fueron asignados
al azar a recibir rituximab o placebo172
. Aunque los análisis de

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subgrupos sugirieron un efecto beneficioso en los subgrupos
afroamericanos e hispanos, en general no hubo diferencias
significativas entre los grupos de terapia con placebo y rituximab.
En el estudio LUNAR (Lupus Nephritis Assessment with Rituxi-
mab), 140 pacientes con NL de clase III y IV fueron asignados
al azar a recibir rituximab o placebo, además de un régimen de
inducción de MMF (objetivo de 3 g/día) y corticoides cónicos173
.
Aunque en el grupo de rituximab presentaron una mayor caída
en los títulos de anticuerpos anti-ADN y aumento de los niveles
de complemento sérico, no hubo diferencias estadísticamen-
te significativas en la respuesta renal primaria entre los grupos
de tratamiento al año174
. Actualmente, por tanto, el rituximab no
es un agente de primera línea para la terapia de inducción de la
mayoría de los pacientes con NL grave. Sigue siendo utilizado en
pacientes resistentes a otros tratamientos y en aquellos que no
toleran el tratamiento convencional175,176
. Un estudio reciente
sobre el uso de rituximab y MMF en 50 pacientes con NL sin
el uso de corticoides orales, ha dado excelentes resultados de
remisión completa y parcial177
. Por otra parte, es necesario un
gran ensayo multicéntrico controlado y aleatorizado del uso de
rituximab en la inducción como agente ahorrador de esteroides
para definir el papel de este agente en la NL.
Otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra células B
han sido o están siendo estudiados. El ocrelizumab, un
anticuerpo monoclonal anti-CD20 completamente humanizado
que la FDA aprobó para la esclerosis múltiple severa, tenía las
ventajas de evitar las reacciones de primera dosis de infusión y
el desarrollo de anticuerpos antiquiméricos humanos que eran
problemas potenciales con el tratamiento con rituximab178
.
Un ensayo controlado y aleatorizado utilizando este agente en
pacientes con NL se terminó antes de lo debido por la aparición
de eventos adversos. El obinutuzumab, otra terapia monoclonal
anti-CD20 completamente humanizada aprobada por la FDA, se
está evaluando actualmente en la NL. El atacicept, una proteína
de fusión recombinante completamente humanizada soluble
que inhibe el factor estimulante de células B (BLISS) y un
ligando inductor de proliferación (APRIL), también fracasó en
los ensayos iniciales con pacientes con NL179
. El epratuzumab,
un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD22, un
marcador de células B maduras, pero no de células plasmáticas,
se está estudiando actualmente. El IFN-α es una citocina
antiviral inducida en pacientes con LES que puede provocar
inflamación, autoinmunidad y daño renal. En un ensayo de más
de 300 pacientes con LES, se ha demostrado que el anifrolumab,
un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IFN-α tipo I,
aumenta la eficacia de la terapia estándar180
.
La activación de los linfocitos T requiere dos señales171,181
. La
primera sucede cuando el antígeno se presenta al receptor de
células T en el contexto de moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad de clase II en las células presentadoras de
antígeno y el segundo por la interacción de moléculas
coestimuladoras sobre linfocitos T y las células presentadoras de
antígeno. La interrupción de las señales coestimuladoras
interrumpe la respuesta (auto)inmune. Dos ensayos clínicos
que utilizan diferentes anticuerpos monoclonales anti-CD40L
humanizados en pacientes con NL para bloquear la coes-
timulación de las células B y T, no han tenido éxito182,183
. Otra
vía coestimuladora está mediada por la interacción de CD28
con CD80/86. La Ig CTLA4, abatacept, una molécula de fusión
que combina el dominio extracelular del CTLA4 humano con
la región constante (Fc) de la cadena pesada de IgG1 humana,
interrumpe la interacción CD28CD80/86. Está aprobado por la
FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide. Dos grandes
ensayos controlados y aleatorizados en pacientes con NL grave
tratados con ciclofosfamida intravenosa y esteroides han dado
resultados negativos3,184,185
. Recientemente, el belimumab, un
anticuerpo monoclonal humanizado contra BLys (estimulador
de linfocitos B), ha sido aprobado por la FDA para el tratamien-
to del lupus basado en dos ensayos186,187
. Aunque algunos pacientes
de este ensayo tenían una enfermedad renal importante, un
grupo de pacientes con proteinuria mayor de 1 g diario mostra-
ron una mejor respuesta a belimumab188
. Existen varios estudios
que incluyen belimumab en uno de los brazos de tratamiento.
Otras terapias estudiadas en ensayos controlados de NL han
incluido plasmaféresis y administración intravenosa de γ-globu-
lina. La plasmaféresis se estudió en un ensayo multicéntrico
controlado de 86 pacientes con NL severa189
. Este estudio no
encontró beneficios en términos de remisión clínica, progresión
a insuficiencia renal o supervivencia del paciente más allá de
una reducción más rápida de los títulos de anticuerpos anti-
ADN. Asimismo, la plasmaféresis sincronizada con la terapia de
ciclofosfamida intravenosa no ha demostrado su eficacia190
. En
la actualidad, la plasmaféresis debe reservarse solo para ciertos
pacientes con LN (p. ej., aquellos con hemorragia pulmonar
grave, aquellos con síndrome de tipo PTT y los que tienen
anticuerpos antifosfolípido y un episodio de coagulación que
no puede ser anticoagulado por presencia de hemorragia).
La inmunoglobulina intravenosa se ha utilizado con éxito en
un número de pacientes con LES para tratar la trombocitopenia
y la NL, lo que condujo a una mejoría clínica e histológica en
algunos pacientes191,192
. Un ensayo controlado incluyó solo a
14 pacientes, pero mostró la estabilización de la creatinina plas-
mática, aclaramiento de la creatinina y de la proteinuria cuando
se utilizó la inmunoglobulina intravenosa como terapia de
mantenimiento después de la inducción exitosa de la remisión
con ciclofosfamida intravenosa193
.
Otros nuevos tratamientos, pero aún no aprobados, que se
han estudiado en pacientes con NL incluyen el inhibidor de
proteasoma bortezomib, la hormona adrenocorticotrópica, la
irradiación linfoide total, la ablación de la médula ósea con
rescate de células madre, la terapia con laquinimod, voclosporina
(un nuevo inhibidor de la calcineurina) y el uso de moléculas de
tolerancia5,111,193-196
. Todos siguen siendo experimentales, ya que
ninguno ha completado grandes ensayos clínicos controlados
exitosos. Se ha utilizado con éxito un tratamiento inmuno
ablatorio con altas dosis de ciclofosfamida con y sin trasplante de
células madre en un número limitado de pacientes con LES, con
un corto periodo de seguimiento y riesgos relativamente altos.
Para los pacientes con NL membranosa de clase V, ha habido
datos contradictorios con respecto al curso, pronóstico y respuesta
al tratamiento3,5
. La LN membranosa de clase V debe tratarse con
medidas antihipertensivas, antiproteinúricas e hipolipemiantes.
Se debe individualizar el uso de anticoagulantes para prevenir
eventos tromboembólicos en pacientes con síndrome nefrótico
grave. Los expertos no están de acuerdo sobre qué pacientes
con NL membranosa de clase V deben ser tratados con terapia
inmunosupresora. El grado de lesiones proliferativas superpues-
tas influye de forma capital en el pronóstico de los pacientes de
clase V y no está claro si los ensayos más antiguos incluyeron
solamente pacientes con NL membranosa pura. Así, los primeros
ensayos informaron de tasas de respuesta bajas e incoheren-
tes con corticoides orales55
. Los excelentes resultados a largo plazo
con regímenes inmunosupresores intensivos de algunos estudios
italianos y otros plantean interrogantes sobre si los resultados
están relacionados con la intervención terapéutica o con la
población estudiada o sus mejores tratamientos de soporte57
.
Un ensayo retrospectivo italiano encontró una mejor remisión
con un régimen de clorambucilo y metilprednisolona que con
corticoides solos197
. En un pequeño ensayo no aleatorizado de
ciclosporina en la NL membranosa, hubo una excelente tasa de
remisión del síndrome nefrótico con proteinuria media disminu-
yendo de 6 a 1-2 g/día a los 6 meses62
. En el seguimiento a largo

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